Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент



Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент

 


Владельцы патента RU 2403059:

МАННКАЙНД КОРПОРЕЙШН (US)

Способ получения сухого порошка дикетопиперазина включает получение раствора дикетопиперазина, стадию формирования частиц, содержащих дикетопиперазин, и удаление растворителя сушкой распылением. Способ может включать дополнительную стадию нагрузки частиц дикетопиперазина активным агентом, который является пептидом или белком, предпочтительно инсулином. Дикетопиперазин предпочтительно является фумарилдикетопиперазином. Частицы дикетопиперазина, полученные способом по изобретению, обладают улучшенными аэродинамическими характеристиками, активный агент, в частности инсулин, более стабилен и доставляется более эффективно по сравнению с составом дикетопиперазина-инсулина, высушенным сублимацией. Сухие порошки используются в качестве составов фармацевтических препаратов для доставки пульмональным образом. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 табл.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает в соответствии с разделом 37 Свода федеральных нормативных актов, §119(e), приоритет по предварительной заявке на патент US №60/776605, зарегистрированной 22 февраля 2006 г., содержание которой полностью включено в данное описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области сухих порошковых фармацевтических композиций. Данное изобретение раскрывает способы получения частицы с улучшенными аэродинамическими характеристиками или частиц, в которых активный агент является более стабильным и доставляется эффективным образом. Более конкретно, данное изобретение относится к способам сушки, в частности сушки распылением частиц дикетопиперазина-инсулина (DKP-инсулина). Сухие порошки по данному изобретению используются в качестве составов фармацевтических композиций для доставки пульмональным образом.

Описание предшествующего уровня техники

В данной области используется ряд методик для приготовления частиц в виде сухой порошковой композиции. Эти методики включают, например, лиофилизацию, обезвоживание испарением, фазовое разделение и сушку распылением (см. заявку на патент PCT WO 91/16038). При получении сухих порошковых фармацевтических композиций некоторыми способами используют компоненты в виде растворов и образуют частицы порошка удалением растворителя. В других способах частицы образуются на отдельной ранней стадии, например, посредством осаждения, с получением частиц в виде суспензии, которая затем должна быть высушена. Такие способы, как лиофилизация и обезвоживание испарением, часто используют для сушки или удаления растворителя из частиц в суспензии, тогда как сушку распылением, как правило, используют для образования частиц из раствора. См., например, патенты US №№5976574; 5985248; 6001336; 6051256; 6077543; 6365190; 6372258; 6423344; 6479049; 6509006; 6569406; 6572893; 6582728; 6838076 и 6896906.

Лиофилизация, или сушка сублимацией, включает процесс, в ходе которого растворитель, обычно вода, удаляется из продукта после того, как он был заморожен и помещен в вакуумное пространство, что обеспечивает переход льда непосредственным образом из твердого состояния в пар, без прохождения через жидкую фазу. Данный процесс состоит из трех отдельных, уникальных и взаимозависимых процессов: замораживания, первичной сушки (сублимации) и вторичной сушки (десорбции). Во время сушки распылением раствор (как правило, водный) вводится через сопло (например, сопло с двумя текучими средами), посредством вращающегося диска или эквивалентного устройства в поток горячего газа. Прохождение через сопло приводит к тонкому распылению раствора в виде тонких капель. Тепловая энергия, поставляемая газовым потоком, вызывает испарение воды или других растворителей, в результате чего получаются тонкие частицы.

Доставка лекарственных средств при использовании частиц замещенного дикетопиперазина описана в патентах US №№5352461; 5503852; 6331318; 6395774 и 6663898. Пульмональная доставка микрочастиц дикетопиперазина в виде сухих порошков описана в патентах US №№5503852; 6428771; 6444226 и 6652885. Различные способы формирования и наполнения частиц дикетопиперазина для доставки лекарственных средств раскрыты в патенте US №6444226, заявках на патент US №№11/532063 и 11/532065, которые обе зарегистрированы 14 сентября 2006 г, и предварительной заявке на патент US с порядковым номером 60/717524, зарегистрированной 14 сентября 2005 г. Каждый из этих документов включен в данное описание посредством ссылки в отношении их содержания, относящегося к дикетопиперазинам, микрочастицам дикетопиперазина и их использованию для доставки лекарственных средств. Сухие порошки, изготовленные в соответствии с этими идеями, хорошо функционируют при пульмональной доставке, однако при этом еще возможны улучшения различных фармацевтических свойств. Данное изобретение служит для удовлетворения потребности в данной области в получении улучшенных частиц, обладающих превосходными аэродинамическими характеристиками, и предоставлении более эффективной доставки и повышенной стабильности активного агента.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение направлено на способы получения улучшенных частиц и/или улучшенного сухого порошка. Частицы и порошки в соответствии с данным изобретением содержат производное дикетопиперазина, объединенное с активным агентом. В отдельных вариантах осуществления данного изобретения частицы являются составами дикетопиперазина-инсулина в виде частиц, обладающих улучшенными стабильностью, аэродинамическими характеристиками и фармакодинамическими свойствами, когда высушены способом сушки распылением по сравнению со случаем использования сушки сублимацией. В других вариантах осуществления описывается высушенный распылением состав дикетопиперазина-инсулина в виде частиц или сухой порошок.

В частном варианте осуществления данного изобретения частицы, содержащие дикетопиперазин, приготавливают и предоставляют в виде суспензии, обычно водной суспензии, к которой добавляют раствор активного агента. Активные агенты по данному изобретению могут включать одно или несколько из следующих веществ: инсулин, кальцитонин, паратиреоидный гормон 1-34 или другой биоактивный фрагмент паратиреоидного гормона, октреотид, лейпролид, пептид RSV-вируса, фелбамат, антагонисты и/или агонисты каннабиноидов, мускариновые антагонисты и/или агонисты, гепарин, низкомолекулярный гепарин, кромолин, сильденафил, варденафил, тадалафил, гормон роста, зидовудин (AZT), диданозин (DDI), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF), ламотригин, фактор высвобождения хорионического гонадотропина, высвобождающий лютеинизирующий гормон, β-галактозидазу, GLP-1, эксендины 1-4, грелин и их фрагменты, однако не ограничиваются ими. В другом варианте осуществления активным агентом является пептид или белок, такой как инсулин или его аналог.

В частном варианте осуществления активным агентом является инсулин или его аналог.

Данное изобретение раскрывает способы получения частицы с улучшенными аэродинамическими характеристиками и частиц, в которых активный агент является более стабильным и доставляется эффективным образом. Более конкретно, данное изобретение относится к способам сушки, в частности сушки распылением, частиц дикетопиперазина-инсулина. Сухие порошки используются в качестве составов фармацевтических препаратов для доставки пульмональным образом. В других вариантах осуществления сухие порошки дикетопиперазина-инсулина могут быть использованы для назальной доставки.

Таким образом, в отдельных вариантах осуществления данное изобретение предоставляет способ получения сухого порошкового лекарственного средства с улучшенным фармацевтическим свойством, включающий следующие стадии: (a) предоставление раствора дикетопиперазина; (b) предоставление раствора активного агента; (c) формирование частиц; (d) объединение дикетопиперазина и активного агента и последующее (e) удаление растворителя сушкой распылением, чтобы получить сухой порошок, при этом полученный сухой порошок обладает улучшенным фармацевтическим свойством по сравнению с сухим порошком, полученным удалением растворителя лиофилизацией.

В другом варианте осуществления улучшенное фармацевтическое свойство выбрано из группы, состоящей из улучшенной стабильности активного агента, увеличенной плотности сухого порошка и улучшенных аэродинамических характеристик сухого порошка. В еще одном варианте осуществления улучшенные аэродинамические характеристики сухого порошка определяются как процентная доля частиц в интервале размеров, пригодном для вдыхания (вдыхаемая фракция), поставляемых из ингалятора. Вдыхаемая фракция, как предусматривается в данном изобретении, может быть больше примерно 40%, или больше примерно 50%, или больше примерно 60%, однако не ограничивается этими величинами.

В других вариантах осуществления данного изобретения предусматривается, что содержание инсулина в микрочастицах находится в интервале от примерно 3% до примерно 50% от массы состава в виде сухого порошка. В других примерах концентрация инсулина находится в интервале от примерно 7% до примерно 25% по массе. В предпочтительных вариантах осуществления содержание инсулина составляет примерно 19,0, 19,1, 19,2 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8 или 19,9% по массе. В еще одном предпочтительном варианте осуществления концентрация инсулина составляет примерно 11% по массе. В других предпочтительных вариантах осуществления содержание инсулина составляет примерно 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18% по массе. В разных вариантах осуществления отклонение содержания определяется как ±0,1, 0,2, 0,5, 1 или 2%, при условии, что разброс не превышает 10% от содержания инсулина.

В еще одном варианте осуществления в данном изобретении предоставляется дикетопиперазин формулы 2,5-дикето-3,6-ди(4-X-аминобутил)пиперазин, в которой X выбран из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила. В предпочтительном варианте осуществления дикетопиперазин является фумарилдикетопиперазином.

В еще одном частном варианте осуществления данного изобретения предоставляется сухой порошок, приготовленный в соответствии со способом приготовления сухого порошкового лекарственного средства с улучшенным фармацевтическим свойством, включающим следующие стадии: (a) предоставление раствора дикетопиперазина; (b) предоставление раствора активного агента; (c) формирование частиц; (d) объединение дикетопиперазина и активного агента и последующее (e) удаление растворителя сушкой распылением, чтобы получить сухой порошок, при этом полученный сухой порошок обладает улучшенным фармацевтическим свойством по сравнению с сухим порошком, полученным удалением растворителя лиофилизацией. В другом варианте осуществления сухой порошок содержит активный агент, такой как инсулин или его аналог, однако не ограничиваясь ими.

В еще одном частном варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ доставки инсулина внутрь пациента в случае необходимости, включающий введение в организм эффективного количества сухого порошка.

Данное изобретение также предоставляет сухой порошок, обладающий улучшенным фармацевтическим свойством, при этом улучшенное свойство представляет собой улучшенную доставку активного агента, посредством чего достигается большее удаление глюкозы.

В еще одном частном варианте осуществления данного изобретения предоставляется способ получения сухого порошкового лекарственного средства с улучшенным фармацевтическим свойством, включающий: (a) предоставление дикетопиперазина в растворе; (b) стадию формирования частиц, содержащих дикетопиперазин и (c) удаление растворителя сушкой распылением, чтобы получить сухой порошок, при этом данный сухой порошок обладает улучшенным фармацевтическим свойством по сравнению с сухим порошком, полученным удалением растворителя лиофилизацией. Также предоставляется дополнительная стадия, включающая наполнение частиц активным агентом перед стадией удаления растворителя.

Другой частный вариант осуществления данного изобретения предоставляет способ оптимизации аэродинамических характеристик сухого порошка дикетопиперазина, включающий следующие стадии: (a) осаждение дикетопиперазина из раствора при контролируемой температуре, чтобы сформировать частицы; (b) выбор способа сушки на основании указанной температуры и (c) сушку частиц. Также предоставляется дополнительная стадия, включающая наполнение частиц активным агентом.

В отдельных вариантах осуществления температура на входе во время сушки распылением составляет 105°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C или находится в интервале, ограниченном любой парой указанных величин. В других частных вариантах осуществления давление тонкого распыления составляет 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1 бар или находится в интервале, ограниченном любой парой указанных величин. В других частных вариантах осуществления скорость распыления составляет 4,4, 7,6, 12,2 г/мин или находится в интервале, ограниченном любой парой указанных величин. В еще одном частном варианте осуществления данного изобретения температура на выходе составляет 75°C.

В другом варианте осуществления дикетопиперазин является фумарилдикетопиперазином, при этом указанная контролируемая температура находится в интервале между примерно 15°C и примерно 18°C, и выбранный способ сушки является сушкой распылением. В других вариантах осуществления указанная контролируемая температура составляет примерно 17°C. В еще одних вариантах осуществления контролируемая температура меньше или равна примерно 13°C или же больше или равна примерно 19°C.

В других частных вариантах осуществления предусматривается, что частицы содержат примерно 11,0%, 11,1%, 11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%, 11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1%, 12,2%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 12,9%, 13,0%, 13,1%, 13,2%, 13,3%, 13,4%, 13,5%, 13,6%, 13,7%, 13,8%, 13,9%, 14,0%, 14,1%, 14,2%, 14,3%, 14,4%, 14,5%, 14,6%, 14,7%, 14,8%, 14,9%, 15,0%, 15,1%, 15,2%, 15,3%, 15,4%, 15,5%, 15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%, 16,0% или больше инсулина по массе. В частном варианте осуществления данного изобретения предоставляются частицы, содержащие примерно 11,4% инсулина по массе. В другом частном варианте осуществления предусматривается, что частицы содержат вплоть до 50% инсулина по массе.

Активный агент, такой как инсулин, однако не ограничиваясь им, находящийся в виде раствора или суспензии, смешивается с суспензией дикетопиперазина, при этом раствор или суспензия содержит подходящий растворитель как для активного агента, так и для дикетопиперазина.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение предоставляет способ получения сухого порошка, содержащего дикетопиперазин и активный агент, такой как инсулин, и обладающего улучшенными фармацевтическими свойствами, посредством осаждения частиц из раствора при контролируемой температуре в интервале между примерно 15°C и примерно 18°C. В других вариантах осуществления указанная контролируемая температура составляет примерно 17°C. В еще одних вариантах осуществления контролируемая температура меньше или равна примерно 13°C или же больше или равна примерно 19°C.

В других вариантах осуществления данного изобретения термин «масса наполнения картриджа», как он использован в данном описании, означает количество готовой лекарственной формы, содержащейся в картридже для ингалятора, обычно 5-10 мг или более. В других вариантах осуществления масса наполнения картриджа может варьироваться от примерно 2,5 до 15 мг, от 10 до 20 мг или от 5 до 30 мг.

В еще одних вариантах осуществления объемная плотность или плотность утряски порошка, высушенного сушкой распылением, увеличена по сравнению с аналогичным порошком, высушенным лиофилизацией. В одном из таких вариантов осуществления плотность больше примерно в 2 (1,7-2,3) раза. Другие частные варианты осуществления включают те из них, которые ограничиваются величинами, указанными в примерах, или интервалом, образуемым любой парой этих величин. В разных вариантах осуществления объемная плотность порошка, высушенного распылением, составляет 0,150-0,200 г/см3. Частные варианты осуществления включают те из них, которые ограничиваются величинами, указанными в примерах, или интервалом, образуемым любой парой этих величин. В разных вариантах осуществления плотность утряски порошка, высушенного распылением, составляет 0,250-0,300 г/см3. Частные варианты осуществления включают те из них, которые ограничиваются величинами, указанными в примерах, или интервалом, образуемым любой парой этих величин.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения термин «опорожнение картриджа», как он использован в данном описании, означает процентную долю (%) порошка, выпущенного из ингалятора при приведении его в действие (или выпуске). Эту величину обычно получают взвешиванием картриджа перед выпуском и после него. Частные варианты осуществления включают те из них, которые ограничиваются величинами, указанными в примерах, или интервалом, образуемым любой парой этих величин.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения термин «вдыхаемая фракция (RF)», как он использован в данном описании, означает процентную долю (%) частиц в интервале размеров, пригодном для вдыхания (0,5-5,8 мкм). Термин «доставленная вдыхаемая фракция (RF)» означает процентную долю (%) активного ингредиента, способного к достижению воздушным путем легких, в которых проявляется фармацевтическое действие. Частные варианты осуществления включают те из них, которые ограничиваются величинами, указанными в примерах, или интервалом, образуемым любой парой этих величин.

В другом варианте осуществления данного изобретения термин «вдыхаемая фракция в расчете на заполнение» («RF в расчете на заполнение», «% RF от заполнения» или «% RF/заполнение»), как он использован в данном описании, означает процентную долю (%) порошка в интервале размеров, пригодном для вдыхания, нормированную по отношению к количеству порошка в ингаляторе. Частные варианты осуществления включают те из них, которые ограничиваются величинами, указанными в примерах, или интервалом, образуемым любой парой этих величин.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Представленные ниже чертежи образуют часть данной заявки и включены для дополнительной демонстрации определенных особенностей данного изобретения. Данное изобретение может быть лучше понято посредством ссылки на один или несколько из этих чертежей в сочетании с подробным описанием представленных характерных вариантов осуществления.

Фиг.1. Демонстрация того, что увеличенное давление тонкого распыления оказывает положительное влияние на аэродинамические характеристики составов дикетопиперазина-инсулина. Температура на входе находилась в интервале от 110°C до 140°C, а температура на выходе поддерживалась постоянной при 75°C.

Фиг.2A-2E. Оценка ускоренным образом стабильности составов дикетопиперазина-инсулина. Оценка стабильности ускоренным образом проводилась при следующих условиях: 40°C и 75% RH (относительная влажность) в течение 10 дней. Снижение потери инсулина в составах, высушенных распылением, представлено на Фиг.2A. Фиг.2B представляет соответствующее снижение образования A-21, первичного продукта разложения инсулина при этих условиях. Фиг.2C-2E демонстрируют, что первичные частицы проявляют пониженную тенденцию к агрегированию по мере увеличения давления тонкого распыления от 0,4 бар (Фиг.2C) до 0,6 бар (Фиг.2D) и до 0,7 бар (Фиг.2E). Эти результаты получены при использовании измерений лазерной дифракции.

Фиг.3. Демонстрация влияния температуры на аэродинамические характеристики составов дикетопиперазина-инсулина. Температура на выходе поддерживалась при 75°C и давление тонкого распыления поддерживалось при 0,6 бар. Величина % RF от заполнения (процентная доля вдыхаемой фракции в расчете на заполнение картриджа) оставалась примерно постоянной на протяжении всего температурного интервала.

Фиг.4A-4F. Демонстрация того, что повышенная температура на входе (скорость сушки) не сказывается негативным образом на стабильности составов. Оценка стабильности ускоренным образом проводилась при следующих условиях: 40°C и 75% RH (относительная влажность) в течение 10 дней. Фиг.4A представляет потерю инсулина в %. Фиг.4B представляет образование A-21, основного продукта разложения. Фиг.4C-4F представляют тенденцию к увеличенному агрегированию первичных частиц (как показано посредством распределения частиц по размерам, полученного при использовании лазерной дифракции) при увеличении температуры на входе от 105°C (Фиг.4C) до 120°C (Фиг.4D и 4E) и до 140°C (Фиг.4F).

Фиг.5A-5E. Распределение инсулина и морфология частиц. Фиг.5A показывает, что инсулин равномерно распределен на протяжении состава, независимо от размера частиц. Фиг.5B-5E показывает, что морфология частиц, высушенных распылением (Фиг.5C и 5E), и частиц, высушенных лиофилизацией (Фиг.5B и 5D), одна и та же.

ФИГ.6A-6B. Улучшение аэродинамических характеристик частиц и стабильности инсулина. Фиг.6A показывает, что величина % RF от заполнения увеличивается с давлением тонкого распыления при 0,7, 0,9 и 1,1 бар соответственно. Фиг.6B показывает, что величина % RF от заполнения не изменяется при температуре на входе 110°C, 120°C и 130°C соответственно.

Фиг.7A-7K. Демонстрация того, что стабильность инсулина увеличивается при более высокой температуре на входе и повышении давления тонкого распыления. Фиг.7A представляет измерение ускоренным образом стабильности как процентной доли потерь инсулина для порошков, высушенных распылением при давлении 0,7 бар и температурах на входе 110°C, 120°C и 130°C соответственно. Фиг.7B представляет измерение ускоренным образом стабильности как процентной доли потерь инсулина для порошков, высушенных распылением при давлении 1,1 бар и температурах на входе 110°C, 120°C и 130°C соответственно. Фиг.7C-7K представляют минимальное агрегирование первичных частиц (как показано посредством распределения частиц по размерам, полученного при использовании лазерной дифракции) при изменении давления тонкого распыления в интервале 0,7-1,1 бар и температуре на входе 110°C, 120°C и 130°C соответственно.

Фиг.8. Сравнение фармакодинамических профилей (уменьшение содержания глюкозы в крови) после инсуффляции 11,4% FDKP/инсулина, высушенного сублимацией, и 11,4% FDKP/инсулина, высушенного распылением, у крыс. Каждое животное принимало 3 мг порошка, содержащего 11,4% инсулина по массе. Каждая группа содержала 4 животных.

Фиг.9. Аэродинамические характеристики порошков FDKP/инсулин, высушенных распылением или лиофилизацией. Испытывали две группы суспензий (обозначенные квадратами и кружками). Незаполненные символы представляют порошки, высушенные распылением; заполненные символы представляют порошки, высушенные лиофилизацией.

Фиг.10A-10B. Данные по стабильности показывают, что потеря инсулина (Фиг.10A) и образование A-21 (Фиг.10B) уменьшаются для порошка, высушенного распылением, по сравнению с порошком, высушенным лиофилизацией. Величину pH для обоих порошков перед сушкой регулировали до 4,5.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Полезность любых частиц фармацевтических препаратов зависит не только от их эффективности в лечении болезни или улучшении состояния, но также от превосходства их фармацевтических свойств по сравнению с другими известными лекарствами. Желательные фармацевтические свойства, к которым стремятся для частиц сухого порошка, включают улучшенные аэродинамические характеристики, фармакодинамические свойства и стабильность. Однако получение частиц с такими свойствами является сложной задачей, решение которой продолжается в данной области в настоящее время. Один из подходов к достижению этой цели в данной области относится к методике, используемой для изготовления частиц.

Соответственно, данное изобретение представляет новое и неожиданное открытие того, что фармацевтические свойства сухого порошка могут быть, как правило, улучшены использованием сушки распылением предпочтительно перед лиофилизацией для удаления растворителя из частиц.

Данное изобретение служит для преодоления недостатков в данной области посредством предоставления частиц дикетопиперазина (DKP), объединенного с активным агентом, которые подвергнуты воздействию термической нагрузки и/или высушены способом, обеспечивающим получение сухого порошка, обладающего улучшенными фармацевтическими свойствами. В отдельных вариантах осуществления данное изобретение предоставляет частицы, содержащие дикетопиперазин, объединенный с инсулином, которые высушены сушкой распылением. Данное изобретение также предоставляет порошок, высушенный распылением, который демонстрирует улучшенную стабильность, аэродинамические характеристики или увеличенную плотность при одновременном поддержании по меньшей мере таких же фармакодинамических свойств, что и ранее описанный порошок, высушенный сублимацией (см. патент US №6444226, озаглавленный «Purification and Stabilization of Peptide and Protein Pharmaceutical Agents», и заявки на патент US с порядковыми номерами 60/717524, зарегистрирована 14 сентября 2005 г., и 11/532063, зарегистрирована 14 сентября 2006 г., которые обе озаглавлены «Method of Drug Formulation Based on Increasing the Affinity of Active Agents for Crystalline Microparticle Surfaces»), каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всем, что касается композиций микрочастиц дикетопиперазина.

Частицы дикетопиперазина для доставки лекарственных средств могут быть сформированы и наполнены активным агентом различными способами. Растворы дикетопиперазина могут быть смешаны с растворами или суспензиями активного агента и затем подвергнуты осаждению, чтобы сформировать частицы, содержащие активный агент. В качестве варианта, DKP может быть осажден, чтобы сформировать частицы, и затем смешан с раствором активного агента. Соединение частиц с активным агентом может происходить самопроизвольным образом, стимулироваться удалением растворителя, специальная стадия может быть включена перед сушкой или же может быть использована любая комбинация этих механизмов для содействия такому соединению. Другие варианты в соответствии с этими принципами будут очевидны специалистам в данной области.

В одном из частных вариантов осажденные частицы дикетопиперазина промывают, добавляют раствор инсулина, смесь замораживают, добавляя по каплям в жидкий азот, и полученные замороженные капли (гранулы) лиофилизируют (сушат сублимацией), чтобы получить сухой порошок дикетопиперазина-инсулина. В других вариантах осуществления смесь может быть диспергирована в жидком азоте другими средствами, например распылением. В еще одних вариантах осажденные частицы дикетопиперазина по данному изобретению промывают, добавляют раствор инсулина, регулируют pH раствора, чтобы способствовать адсорбции инсулина на частицах, и удаляют растворитель сушкой распылением или сушка сублимацией, чтобы получить сухой порошок дикетопиперазина-инсулина. Ранее для удаления растворителя использовалась лиофилизация и ожидалось, что использование для этой цели сушки распылением приведет к тем же самым результатам. Как раскрыто в данном описании, неожиданно было обнаружено, что сухой порошок, высушенный распылением, обладает улучшенными фармацевтическими характеристиками. В частности, порошок, высушенный распылением, имел увеличенную вдыхаемую фракцию (% RF), инсулин, содержащийся в частицах, обладал более высокой устойчивостью к разложению, и частицы имели более высокую плотность, позволяющую загрузить увеличенные дозы в любой отдельный объем. При пульмональном приеме по меньшей мере сравнимые количества инсулина доставлялись в кровоток, как подтверждено по меньшей мере сравнимыми величинами снижения содержания глюкозы в крови. Характеристики порошков, высушенных распылением, превосходили характеристики порошков, высушенных сублимацией, независимо от того, включало ли или нет приготовление порошков, высушенных сублимацией, регулировку pH, чтобы способствовать соединению лекарственного препарата с частицами.

При дальнейшем усовершенствовании данной методики контролировали температуру раствора, из которого осаждали DKP. Неожиданно оказалось, что в случае осаждения частиц FDKP из растворов при температурах меньше примерно 13°C или больше примерно 19°C получали сухие порошки с большей величиной % RF при использовании лиофилизации для удаления растворителя. При осаждении частиц FDKP из растворов при температурах примерно 17°C получали сухие порошки с большей величиной % RF при использовании сушки распылением для удаления растворителя. Для остальных участков интервала испытаний аэродинамические характеристики были одинаковыми для обоих способов сушки. Таким образом, аэродинамические характеристики частиц DKP могут быть оптимизированы выбором процедуры удаления растворителя на основании температуры раствора, из которого осаждаются частицы. Полученные сухие порошки характеризовались аэродинамическими параметрами (% RF, опорожнение картриджа, % RF/заполнение, среднемассовый аэродинамический диаметр (MMAD), геометрическое стандартное отклонение (GSD) и физико-химические свойства (содержание инсулина [% наполнения], выход продукции, плотность), как описано в примерах, представленных в данном описании.

Неожиданно оказалось, что плотность частиц, высушенных распылением, была примерно в два раза больше, чем частиц, высушенных сублимацией. Это может оказаться полезным для предоставления увеличенных доз. Ингаляторы с сухим порошком, как правило, имеют ограничение в отношении объема порошка, и соответственно дозы активного агента, который может быть доставлен за единичную операцию. Порошок увеличенной плотности, однако, по меньшей мере с такой же вдыхаемой фракцией, позволяет вводить более высокую дозу в ходе единственной операции, не требуя выполнения нескольких операций для введения одной дозы, обеспечивает получение составов с более высоким процентным наполнением активным агентом или создание альтернативных конструкций ингалятора или картриджа ингалятора для размещения разных объемов порошка. Любой из этих вариантов влечет за собой увеличение объема опытно-конструкторских работ и/или производственных расходов и также приводит к проблемам в отношении комплексности продукта. Комплексность продукта и требования к выполнению нескольких операций для одной дозы создают трудности с признанием товара на рынке и соблюдением больным режима и схемы лечения. Таким образом, это неожиданное увеличение плотности порошка предоставляет множество преимуществ при использовании порошков, высушенных распылением, в качестве фармацевтических композиций.

1. Приготовление предварительно сформированных частиц сушкой распылением

Сушка распылением, как она используется в данном изобретении, является способом термической обработки, используемым для воздействия термической нагрузкой и/или сушки частиц в виде суспензии в жидкой среде (растворителе). Как описано в представленных в данном описании примерах, смешивают суспензию частиц дикетопиперазина и раствор инсулина. Некоторые или все молекулы инсулина связываются с частицами дикетопиперазина. В различных вариантах осуществления частицы дикетопиперазина-инсулина затем подвергают воздействию термической нагрузки и/или сушат посредством сушки распылением и получают сухой порошок. В альтернативном варианте осуществления активный агент добавляют к раствору дикетопиперазина перед осаждением частиц.

Во время сушки распылением водная смесь частиц дикетопиперазина или частиц дикетопиперазина-инсулина вводится через сопло (например, сопло с двумя текучими средами или сопло высокого давления) посредством вращающегося диска или эквивалентного устройства в поток нагретого газа. Перед прохождением через поток нагретого газа раствор или суспензия тонко распыляется с образованием мелких капель. Тепловая энергия, приложенная потоком газа, вызывает испарение воды и других растворителей, в которых суспендированы частицы, в результате чего получают композиции в виде сухого порошка.

При получении сухого порошка, содержащего дикетопиперазин, объединенный с инсулином, как, например, в вариантах осуществления данного изобретения, авторы изобретения нашли, что способ сушки распылением, как правило, предоставляет частицы с превосходными фармацевтическими свойствами, сравнимыми со свойствами подобных частиц, полученных сушкой сублимацией. При получении частиц авторы изобретения принимали во внимание ряд параметров. Эти параметры включают температуру, давление тонкого распыления, содержание твердотельного вещества в суспензиях, процентную долю потери инсулина, образование A-21, агрегирование частиц и аэродинамические и биологические характеристики.

Температура на входе представляет собой температуру потока газа, выпускаемого из его источника. Температура на выходе является мерой конечной температуры порошкового состава и индикатором использования энергии впускаемого воздуха для сушки и является функцией температуры на входе и тепловой нагрузки, требующейся, чтобы высушить продукт, наряду с другими факторами. Температура на выходе выбирается на основании лабильности обрабатываемых макромолекул.

Смесь дикетопиперазин/активный агент может представлять собой суспензию. Растворителем, как правило, является вода, быстро испаряющаяся из капель с образованием тонкого сухого порошка.

Сушка распылением выполняется при условиях, которые приводят к образованию порошка однородного состава с размером частиц, который обеспечивает их пригодность для вдыхания, с низким содержанием влаги и другими характеристиками, которые обеспечивают их аэрозолизацию. Предпочтительно размер частиц полученного порошка такой, что более примерно 98% частиц (по массе) имеют диаметр примерно 10 мкм или менее при примерно 90% частиц (по массе), имеющих диаметр менее 5 мкм. В качестве варианта, примерно 95% частиц (по массе) имеют диаметр менее примерно 10 мкм при примерно 80% частиц (по массе), имеющих диаметр менее 5 мкм. В некоторых вариантах осуществления сухой порошок имеет средний размер частиц от 1 до 5 мкм в диаметре. Предшествующие варианты осуществления относятся главным образом к использованию порошка при пульмональной доставке. Средний размер частиц может оказывать влияние в тех случаях, когда частицы осаждаются в дыхательных путях, и может также оказывать влияние на их способность к обращению в сыпучем виде. Например, назальное осаждение предпочтительно для частиц со средними диаметрами больше 20 мкм. В других вариантах осуществления порошок может быть использован для формирования таблеток, упакован в капсулы или повторно суспендирован для перорального приема или инъекции. Таким образом, в разных вариантах осуществления сухой порошок может содержать частицы, имеющие средний размер более примерно 10 мкм, 20 мкм, 30 мкм, 40 мкм, 50 мкм, 60 мкм, 70 мкм, 80 мкм, 90 мкм, 100 мкм. В другом варианте осуществления сухой порошок может содержать частицы со средним размером от примерно 100 мкм до примерно 500 мкм. В других вариантах осуществления сухой порошок может содержать частицы со средним размером менее примерно 1 мм.

Суспензии по данному изобретению, содержащие активный агент и дикетопиперазин, могут быть высушены распылением в обычном оборудовании для сушки распылением, таком как PHARMASD™ PSD-1 Spray Dryer или SD-Micro™ Spray Dryer, которое хорошо известно в данной области, доступно для приобретения у торгового поставщика (Niro Inc., Columbia, MD), в результате чего получают сухой порошок, содержащий такие частицы. Следует заметить, что может быть использовано другое обычное оборудование для сушки распылением.

При проведении экспериментальной сушки распылением могут быть использованы такие способы, как тонкое распыление при вращении, тонкое распыление при приложении давления и тонкое распыление при использовании двух текучих сред (например, прямоточным соплом с двумя текучими средами и/или фонтанным соплом с двумя текучими средами). Устройства, используемые в методиках сушки распылением, хорошо известны обычным специалистам в данной области.

Хотя отсутствуют особые ограничения в отношении сопла распылителя, используемого в процессе распыления, в качестве сопел, которые могут обеспечивать получение композиции, высушенной распылением, с диаметром частиц, пригодным для назального, фарингеального или пульмонального приема, в данной области техники рекомендуется использовать такие сопла, как те, что указаны в представленных ниже примерах. Например, в устройствах для сушки распылением могут быть использованы сопла типов «1A», «1», «2A», «2», «3» и т.п. (производства компании Yamato Chemical Co.) или сопла SprayDry® серий SB (производства компании Spraying Systems Co.). Кроме того, в качестве вращающихся дисков устройства для сушки распылением могут быть использованы диски типа «MC-50», «MC-65» или «MC-85» (производства компании Okawara Kakoki Co.).

В других вариантах осуществления температура на входе газа, используемого для сушки распыленного материала, такова, что она не вызывает термической деактивации активного агента. Интервал температур на входе может варьироваться между примерно 50°C и примерно 200°C, предпочтительно между примерно 110°C и 160°C. В случае хорошо стабилизированных агентов температура на входе может превышать 200°C. Температура на выходе газа, используемого для сушки распыленного материала, может варьироваться между примерно 35°C и примерно 100°C, предпочтительно между 55°C и 85°C. В других вариантах осуществления температура на выходе может предпочтительно составлять примерно 75°C. В другом варианте осуществления данного изобретения температуры на входе и выходе могут поддерживаться при 120°C и 75°C соответственно.

Как раскрыто выше и в других местах данного описания, термины, применимые к способам и композициям по данному изобретению, означают следующее.

Термин «порошок» означает композицию, которая состоит из тонких твердотельных частиц, способных к поддержанию в диспергированном состоянии в ингаляционном устройстве и вдыханию человеком. В предпочтительных вариантах осуществления частицы достигают легких или альвеол. Такой порошок называют «пригодным для вдыхания». Предпочтительно средний размер частиц составляет менее примерно 10 микрон (мкм) в диаметре при сравнительно равномерном распределении сфероидального профиля. Более предпочтительно диаметр составляет менее примерно 7,5 мкм и наиболее предпочтительно менее примерно 5,0 мкм. Обычно распределение размера частиц соответствует интервалу между примерно 0,1 мкм и примерно 8 мкм в диаметре, в частности между примерно 0,3 мкм и примерно 5 мкм.

Термин «сухой» означает, что порошковая композиция не суспендирована или растворена в газе-вытеснителе, носителе или другой жидкости. Это не означает полное отсутствие воды. Композиция может содержать влагу в таком количестве, чтобы частицы легко диспергировались в ингаляционном устройстве с образованием аэрозоля. Это содержание влаги составляет, как правило, менее примерно 10% по массе (мас.%) воды, обычно менее примерно 5% по массе и предпочтительно менее примерно 3% по массе.

Термин «эффективное количество» представляет собой количество, которое необходимо для обеспечения желательной реакции в организме, получившим препарат. Точное дозирование будет варьироваться в соответствии с рядом факторов, включающих, однако не ограничивающихся ими, возраст и размер человека, болезнь и произведенное лечение. «Эффективное количество» будет также определяться на основании ожидаемого фармакодинамического отклика или биологической доступности.

2. Дикетопиперазины

Дикетопиперазины могут быть сформованы в виде частиц, которые включают активный агент, или частиц, на которых может быть адсорбирован активный агент. Дикетопиперазины по данному изобретению включают, однако не ограничиваются ими, 3,6-ди(фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин, также известный как (E)-3,6-бис[4-(N-карбоксил-2-пропенил)амидобутил]-2,5-дикетопиперазин (на который могут также ссылаться как на фумарилдикетопиперазин или FDKP).

Другие дикетопиперазины, для которых предусматривается использование в данном изобретении, включают 3,6-ди(4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; 3,6-ди(сукцинил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин (сукцинилдикетопиперазин или SDKP); 3,6-ди(малеил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; 3,6-ди(цитраконил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; 3,6-ди(глутарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; 3,6-ди(малонил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин; 3,6-ди(оксалил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин и их производные.

В кратком изложении, дикетопиперазины могут быть образованы циклодимеризацией производных сложных эфиров аминокислот, как описано Katchalski et al. (J. Amer. Chem. Soc. 68:879-80; 1946), циклизацией производных сложных эфиров дипептидов или термической дегидратацией производных аминокислот в высококипящих растворителях, как описано Kopple et al. (J. Org. Chem. 33(2):862- 64; 1968), идеи которых включены в данное описание.

Способы синтеза и получения дикетопиперазинов хорошо известны обычному специалисту в данной области и раскрыты в патентах US №№5352461; 5503852; 6071497; 6331318 и 6428771 и заявке на патент US №11/208087, которые все включены в данное описание посредством ссылки во всем, что касается дикетопиперазинов. Патент US №6444226, включенный в данное описание посредством ссылки во всем, что касается микрочастиц дикетопиперазинов, описывает приготовление и предоставление микрочастиц дикетопиперазинов в водную суспензию, к которой добавляется раствор активного агента. Этот патент также описывает способ удаления жидкой среды лиофилизацией, чтобы получить микрочастицы, содержащие активный агент. См. также патент US №6440463 и заявки на патент US с порядковыми номерами 11/532063 и 11/532025, обе зарегистрированы 14 сентября 2006 г., и предварительную заявку на патент US с порядковым номером 60/717524, зарегистрированную 14 сентября 2005 г., каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всем, что касается микрочастиц дикетопиперазина.

Также предусматривается, что составы частиц дикетопиперазина-инсулина по данному изобретению могут быть введены различными способами приема. В качестве сухих порошков эти частицы могут быть доставлены ингаляцией к специфическим областям дыхательной системы, в зависимости от размера частиц. Кроме того, частицы могут быть получены достаточно малыми для внутривенного введения в виде суспензионной лекарственной формы. Пероральная доставка также возможна в случае частиц, введенных в суспензию, таблетки или капсулы.

3. Активные агенты

Варианты осуществления данного изобретения используют частицы, в которых активный агент объединен с дикетопиперазином. Термин «активный агент» относится в данном описании к лечебному средству или молекулам (таким как белок или пептид или же биологические молекулы), которые подлежат инкапсулированию, ассоциированию, присоединению, связыванию в комплекс или захвату в или на дикетопиперазин по данному изобретению. Вообще говоря, любая форма активного агента может быть объединена с дикетопиперазином по данному изобретению. Активные агенты, как предусматривается в данном изобретении, могут быть или могут не быть загружены.

Активные агенты, предусмотренные для использования в композициях и способах, описанных в данном документе, могут включать любой полимер или крупные органические молекулы, наиболее предпочтительно пептиды и белки. Примеры включают синтетические органические соединения, белки и пептиды, полисахариды и другие сахара, липиды и последовательности нуклеиновых кислот, обладающие терапевтической, профилактической или диагностической активностью. Активные агенты могут также включать небольшие молекулы и витамины. Активный агент по данному изобретению может также являться вазоактивным агентом, нейроактивным агентом, гормоном, агентом, регулирующим метаболизм, вес или уровни содержания глюкозы в крови, антикоагулянтом, иммуномодулирующим агентом, цитоксическим агентом, антибиотиком, противовирусным средством, антисмысловыми молекулами или антителом.

Примеры конкретных типичных активных агентов приведены выше. В отдельных вариантах осуществления данного изобретения активным агентом является инсулин или его аналог. В данной области известны аналоги с более быстрыми, более медленными, более короткими и более продолжительными профилями действия. Такие аналоги включают те из них, которые обладают измененными аминокислотными последовательностями, и те, которые ковалентно модифицированы другими компонентами, такими как полиэтиленгликоль или дополнительные аминокислоты, такие как в гибридном белке. В конечном счете, под этим термином понимаются любые молекулы с замещенной частью молекул немутантной формы инсулина физиологической активностью, соответствующей инсулину.

Белки, как это предполагается в данном изобретении, определяются как состоящие из 100 остатков аминокислот или более; кроме того, пептиды в соответствии с данным изобретением состоят из менее чем 100 остатков аминокислот.

4. Стабилизирующие агенты, предусматриваемые в данном изобретении

В других вариантах осуществления данным изобретением предусматривается использование стабилизирующих агентов, которые могут содержаться в суспензии или растворе, включающем дикетопиперазин и активный агент, и могут быть введены в частицы состава.

Стабилизирующие агенты могут быть включены для конформационной стабильности во время процесса сушки. Кроме того, эти стабилизирующие агенты могут также улучшать аэродинамические характеристики или биологическую доступность сухих порошковых составов с частицами дикетопиперазина-инсулина по данному изобретению. Такие стабилизирующие агенты могут содержать, однако не ограничиваются ими, сахара, агенты для модификации поверхности, поверхностно-активные вещества, гидрофобные аминокислоты, такие как триптофан, тирозин, лейцин, фенилаланин, носители или наполнители фармацевтических препаратов и т.п.

Стабилизирующие агенты, предусматриваемые данным изобретением, являются предпочтительно такими, которые подходят для респираторного и пульмонального приема. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы стабилизирующий агент был введен в частицы дикетопиперазина-инсулина, чтобы получить гомогенный порошок. В качестве варианта стабилизирующий агент может быть приготовлен отдельно в виде сухого порошка и объединен смешиванием с частицами дикетопиперазина-инсулина, высушенными распылением.

В других примерах могут быть использованы порошковые носители, примеры которых включают, однако не ограничиваются ими, углеводы, например моносахариды, такие как фруктоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; циклодекстрины, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; полисахариды, такие как раффиноза, мальтодекстрины, декстраны и т.п.; аминокислоты, такие как глицин, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, цистеин, лизин и т.п.; органические соли, приготовленные из органических кислот и оснований, такие как цитрат натрия, аскорбат натрия, глюконат магния, глюконат натрия, трометамина гидрохлорид и т.п.; пептиды и белки, такие как аспартам, альбумин человеческой сыворотки, желатин и т.п.; альдитолы, такие как ксилитол и т.п. Группа предпочтительных носителей может включать трегалозу, раффинозу, мальтодекстрины, глицин, цитрат натрия, трометамина гидрохлорид, альбумин человеческой сыворотки и маннитол. Такие порошковые носители обычно кристаллические (чтобы избежать абсорбции воды), однако в некоторых случаях они могут быть аморфными или смесями кристаллических и аморфных форм. Размер частиц стабилизирующего агента может быть выбран таким образом, чтобы улучшить текучесть порошкового продукта, высушенного распылением.

Сахара, предусматриваемые данным изобретением, включают, однако не ограничиваются ими, декстрозу, лактозу и маннитол.

Поверхностно-активные вещества, предусматриваемые данным изобретением, включают, однако не ограничиваются ими, полисорбат 80 (PS80), лецитин, фосфатидилхолин, DPPC, додецилфосфат натрия и ионогенные детергенты.

ПРИМЕРЫ

Представленные ниже примеры включены, чтобы продемонстрировать предпочтительные варианты осуществления данного изобретения. Специалистам в данной области следует принимать во внимание, что методики, раскрытые в описанных ниже примерах, представляют способы, обнаруженные авторами изобретения и хорошо действующие при практической реализации данного изобретения, и они соответственно могут учитываться при создании предпочтительных режимов их практического использования. Тем не менее в свете представляемого раскрытия изобретения специалисты должны учитывать, что могут быть сделаны многие изменения в описанных в данном описании конкретных вариантах осуществления при получении таких же или схожих результатов без отклонения от сущности и объема данного изобретения.

Пример 1

Влияние давления тонкого распыления на аэродинамические характеристики, стабильность и агрегирование

Производное дикетопиперазина, 3,6-бис[N-фумарил-N-(н-бутил)амино]-2,5-дикетопиперазин (также называемый 3,6-ди(фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазином, фумарилдикетопиперазином или FDKP; также обозначаемый как (E)-3,6-бис[4-(N-карбокси-2-пропенил)амидобутил]-2,5-дикетопиперазин), осаждали и промывали. Инсулин наносили на частицы FDKP регулированием pH до величины примерно 4,45 и сушили частицы FDKP-инсулина распылением, чтобы получить сухой порошок FDKP-инсулина. Было найдено, что величина pH примерно 4,45 увеличивает связывание инсулина с частицами FDKP, как описано в заявках на патент US с порядковыми номерами 11/532063 и 11/532025, обе зарегистрированы 14 сентября 2006 г., и предварительной заявке на патент US с порядковым номером 60/717524, зарегистрированной 14 сентября 2005 г.

Сухие порошки характеризовались разными аэродинамическими параметрами (% RF, опорожнение картриджа, % RF/заполнение, среднемассовый аэродинамический диаметр (MMAD) и геометрическое стандартное отклонение (GSD)).

Таблица 1 и Фиг.1 демонстрируют влияние давления тонкого распыления (в сопле) на аэродинамические характеристики частиц. Величины давления в сопле находились в интервале от 0,4 бар до 1,1 бар (табл.1). Доля вдыхаемой фракции от заполнения (% RF от заполнения) увеличивалась по мере увеличения давления тонкого распыления от 0,4 бар до 1,1 бар.

Таблица 1
Влияние давления тонкого распыления на аэродинамические характеристики. Температура на выходе составляла 75°C
Давление тонкого распыления (бар) Температура на входе (°C) Доля доставленной RF, % Опорожнение картриджа, % Доля RF в заполнении, % MMAD (мкм) GSD
0,4 105 34,7 95,5 33,1 2,7 2,2
0,5 105 30,3 92,1 27,9 3,3 2,3
0,6 105 39,4 95,6 37,7 2,5 2,3
120 45,5 91,9 41,8 2,7 2,2
120 45,4 92,2 41,9 2,5 2,2
140 42,4 91,4 38,8 2,5 2,2
0,7 105 48,2 92,7 44,7 2,7 2,2
110 71,9 68,9 49,5 2,3 2,0
120 57,7 77,6 44,8 2,5 2,0
130 63,5 71,6 45,5 1,9 2,0
0,9 110 68,4 70,2 48,0 2,3 2,0
120 68,3 74,9 51,2 2,1 2,0
130 55,4 90,2 49,9 2,7 2,0
1,1 110 64,2 84,0 54,0 2,5 1,9
120 70,4 70,8 49,8 2,0 2,0
130 71,7 74,9 53,7 2,2 2,0

Стабильность инсулина оценивали как процентную долю потерь инсулина (Фиг.2A) и процентную долю конверсии в продукт разложения инсулина A21-дезамидоинсулин (% A21) при условиях, способствующих такому разложению (10 дней при 40°C, 75% RH) (см. Фиг.2B). Для сравнения нижняя полоса на каждой фигуре представляет данные, полученные для частиц, высушенных сублимацией. Эти данные демонстрируют, что по мере увеличения давления тонкого распыления наблюдалась общая тенденция к повышению стабильности инсулина в частицах дикетопиперазина-инсулина. Меньшее образование продукта A21 разложения инсулина наблюдали для всех частиц, высушенных распылением, по сравнению с частицами, высушенными сублимацией (Фиг.2B).

Чтобы оценить агрегирование первичных частиц, определяли распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции для суспензии частиц, высушенных распылением, при использовании Malvern Mastersizer 2000. При указанных выше условиях испытаний наблюдалась тенденция к снижению агрегирования первичных частиц дикетопиперазина-инсулина при увеличении давления тонкого распыления (Фиг.2C-2E). Наблюдалось, что величина пика с правой стороны, соответствующего агрегированным частицам, уменьшается при увеличении давления тонкого распыления от 0,4 бар (Фиг.2C) до 0,6 бар (Фиг.2D) и до 0,7 бар (Фиг.2E).

Пример 2

Влияние температуры на входе на аэродинамические характеристики, стабильность и агрегирование частиц

При использовании частиц, приготовленных, как указано выше, оценивали влияние температуры на входе устройства для сушки и масштабируемость процесса, как показано в таблице 2 ниже. В этих экспериментах температура на входе изменялась от 105°C до 140°C, а температура на выходе поддерживалась постоянной при 75°C. Давление в сопле поддерживалось постоянным при 0,6 бар.

Наблюдалось, что повышенная температура на входе требует увеличения скорости распыления для поддержания постоянной температуры на выходе (таблица 2). Увеличенные скорости распыления обеспечивают получение высушенных частиц при повышенной производительности. При этом оценивали аэродинамические характеристики частиц, высушенных распылением (таблица 2). Величина % RF от заполнения поддерживалась постоянной на протяжении температурного интервала, использованного при испытаниях (Фиг.3).

Таблица 2
Влияние температуры на входе на аэродинамические характеристики частиц. Давление в сопле поддерживалось при 0,6 бар, а температура на выходе составляла 75°C
Доза (г) Скорость распыления (г/мин) Температура на входе (°C) % RF Опорожнение картриджа, % Величина % RF от заполнения MMAD (мкм) GSD
11,3 4,4 105 39,4 95,6 37,7 2,5 2,3
11,3 7,6 120 45,5 91,9 41,8 2,7 2,2
45,2 7,6 120 42,4 91,4 38,8 2,5 2,2
11,3 12,2 140 45,4 92,2 41,9 2,5 2,2

Кроме того, представленные данные демонстрируют, что повышение температуры на входе (скорость сушки) не влияет негативным образом на стабильность инсулина на частицах. Имела место тенденция к повышению стабильности инсулина с увеличением температуры на входе. Стабильность определяли как потерю инсулина и образование A21 (Фиг.4A и 4B) по прохождении 10 дней при 40°C/75% RH. Однако при указанных выше условиях испытаний наблюдалась тенденция к увеличению агрегирования первичных частиц дикетопиперазина-инсулина при повышении температуры на входе (Фиг.4C-4F).

Пример 3

Извлечение и распределение инсулина

В этих экспериментах известную массу частиц дикетопиперазина суспендировали в воде. К суспензии добавляли достаточное количество раствора инсулина известной концентрации, чтобы получить теоретическую композицию с содержанием инсулина 11,4%. Суспензию фумарилдикетопиперазина-инсулина перед сушкой распылением титровали до pH примерно 4,45.

Распределение инсулина по частицам, определенное при испытаниях, показано на Фиг.5A. Эти эксперименты проводили при использовании каскадного импактора Андерсена. Картриджи заполняли порошком и выпускали его через ингалятор MedTone® в каскадный импактор Андерсена. (Ингалятор MedTone® описывается в заявке на патент US №10/655153, озаглавленной «Unit Dose Cartridge and Dry Powder Inhaler», которая включена в данное описание посредством ссылки во всем, что касается данного ингалятора). Импактор классифицирует частицы по аэродинамическому размеру. После выпуска порошок извлекали на каждой ступени и анализировали на содержание инсулина (наполнение). Инсулин проявлял равномерное распределение на протяжении состава. Увеличение дозы (граммов порошка), как показано в таблице 2, выше в 4 раза также было найдено допустимым.

Морфологию частиц, высушенных распылением, и частиц, высушенных сублимацией, сравнивали при использовании сканирующего электронного микроскопа (SEM). На Фиг.5B-5E показаны морфологии частиц для состава, высушенного сублимацией (Фиг.5B и 5D), в сравнении с частицами состава, высушенного распылением (Фиг.5C и 5E).

Резюме примеров 1-3

Приведенные выше данные показывают, что 1) увеличение давления тонкого распыления снижает агрегирование первичных частиц; 2) повышение температуры на входе оказывает малое влияние на аэродинамические характеристики частиц; 3) не наблюдается негативного влияния повышения температуры на входе на стабильность инсулина; 4) повышение температуры на входе приводит к увеличенному агрегированию первичных частиц; 5) частицы, высушенные распылением, имели повышенную стабильность инсулина по сравнению с частицами, высушенными сублимацией, аналогичного состава, и 6) частицы, высушенные распылением, обладали сходной морфологией с частицами, высушенными сублимацией.

Пример 4

Определение параметров сушки распылением для максимизации аэродинамических характеристик

Температура на входе и давление тонкого распыления дополнительно оценивались при использовании величин температуры на входе 110, 120 и 130°C и давления тонкого распыления 0,7, 0,9, и 1,1 бар (таблица 3).

Таблица 3
Влияние параметров сушки распылением на аэродинамические характеристики частиц
Давление тонкого распыления (бар) Температура на входе (°C) % RF Опорожнение картриджа, % Величина % RF от заполнения MMAD (мкм) GSD
0,7 110 71,9 68,9 49,5 2,3 2,0
0,7 120 57,7 77,6 44,8 2,5 2,0
0,7 130 63,5 71,6 45,5 1,9 2,0
0,9 110 68,4 70,2 48,0 2,3 2,0
0,9 120 68,3 74,9 51,2 2,1 2,0
0,9 130 55,4 90,2 49,9 2,7 2,0
1,1 110 64,2 84,0 54,0 2,5 1,9
1,1 120 70,4 70,8 49,8 2,0 2,0
1,1 130 71,7 74,9 53,7 2,2 2,0

Фиг.6A суммирует результаты таблицы 3 в виде зависимости величины % RF от заполнения по отношению к давлению тонкого распыления; Фиг.6B суммирует данные результаты в виде зависимости величины % RF от заполнения по отношению к температуре на входе. Соответственно, данные показывают, что увеличение давления тонкого распыления приводит к улучшенным аэродинамическим характеристикам, а температура на входе не влияет на этот параметр.

Пример 5

Влияние температуры на входе и давления тонкого распыления на стабильность и агрегирование

Образцы, представленные в таблице 3, анализировали в отношении стабильности инсулина и агрегирования частиц. Как показано на Фиг.7A и 7B, данные результаты согласуются с результатами примеров 1-3, в которых образцы, высушенные распылением, проявляют меньшую потерю инсулина по сравнению с порошками, высушенными сублимацией (нижняя полоса на Фиг.7A и 7B; наполнение частиц, использованное для образцов, высушенных сублимацией, включает регулирование pH до 4,5, которое, как рассмотрено в примере 1 выше, увеличивает связывание инсулина с частицами FDKP).

Агрегирование первичных частиц дикетопиперазина-инсулина определялось при условиях повышенной температуры на входе и увеличенного давления тонкого распыления (Фиг.7C-7K). Распределение частиц по размерам, определяемое лазерной дифракцией, как правило, нечувствительно к давлению тонкого распыления и температуре в пределах интервалов, использованных в этом примере. Агрегирование в небольшой степени наблюдалось при 0,7 бар и температурах на входе 110°C и 120°C, однако одномодальное распределение получали при всех других условиях.

Результаты для образцов, высушенных распылением, по сравнению с образцами, высушенными сублимацией, показывают: 1) давление тонкого распыления может быть увеличено, чтобы улучшить аэродинамические характеристики; 2) температура на входе оказывает незначительное влияние на величину % RF от заполнения; 3) стабильность инсулина повышается при повышении температуры на входе и 4) повышенные температура на входе и давление тонкого распыления снижают агрегирование первичных частиц инсулина.

Пример 6

Фармакодинамические свойства инсулина для частиц, высушенных распылением

Данные исследований инсуффляции крысам указывают, что порошок FDKP-инсулина, высушенный распылением, обеспечивает по меньшей мере сравнимые уровни снижения содержания глюкозы по отношению к материалу, высушенному сублимацией. Фиг.8 представляет сравнение фармакодинамических профилей (уменьшение содержания глюкозы в крови) после инсуффляции частиц 11,4% FDKP-инсулина, высушенных сублимацией и высушенных распылением у крыс. Было найдено, что способность к снижению содержания глюкозы у порошка FDKP-инсулина, высушенного распылением, эквивалентна данной способности у порошка FDKP-инсулина, высушенного сублимацией.

Пример 7

Аэродинамические характеристики и стабильность порошка FDKP-инсулина, высушенного распылением

Частицы фумарилдикетопиперазина (FDKP)-инсулина приготавливали тем же способом, который описан выше. А именно, частицы смешивали с раствором инсулина, чтобы получить частицы, содержащие 11,4% инсулина по массе, и затем регулировали pH, чтобы способствовать адсорбции инсулина на частицах. Полученные суспензии частиц сушили распылением или сублимацией. Таблица 4 представляет сравнение двух доз по 200 г, приготовленных при использовании продажного устройства для сушки распылением, с аналогичными образцами, высушенными сублимацией. Сыпучие порошки тестировали в отношении их аэродинамических характеристик. Дополнительные образцы сыпучих порошков выдерживали при 40°C/75% RH в течение 15 дней перед оценкой потери инсулина и образования A21-дезамидоинсулина. Порошок, высушенный распылением, проявил среднюю величину вдыхаемой фракции в расчете на заполнение (% RF/заполнение) 62% в сравнении со средней величиной 54% для порошка, высушенного сублимацией. Порошок, высушенный распылением, также продемонстрировал превосходную стабильность. Потеря инсулина и образование A-21 для порошка, высушенного распылением, составляли примерно половину от их величин для порошка, высушенного сублимацией.

Таблица 4
Аэродинамические характеристики и стабильность порошка FDKP-инсулина, высушенного распылением
Способ получения Каскадный импактор Андерсена Стабильность, оцененная ускоренным образом
% RF Опорожнение картриджа, % % RF/ заполнение Потеря инсулина, % Образование A-21, %
Сушка сублимацией (среднее для двух доз*) 55 98 54 16,98 6,32
Сушка распылением (среднее для двух доз*) 66 94 62 8,83 2,63
* Дозы были получены одинаковым образом

Пример 8

Определение параметров порошков FDKP-инсулина, высушенных распылением по сравнению с порошками, высушенными сублимацией

При дополнительном усовершенствовании процесса контролировалась температура исходного раствора FDKP. Приготавливали исходные растворы фумарилдикетопиперазина (FDKP), охлаждали их до 11°C, 13°C, 15°C, 17°C или 19°C и осаждали частицы FDKP. Для наполнения и сушки частиц использовали две разные методики. При одной методике осажденные частицы дикетопиперазина промывали, добавляли раствор инсулина и регулировали pH, чтобы способствовать адсорбции инсулина на частицах, смесь замораживали, добавляя по каплям в жидкий азот и полученные гранулы лиофилизировали (сушили сублимацией), чтобы получить сухой порошок дикетопиперазина-инсулина. При другой параллельной методике осажденные частицы промывали, добавляли раствор инсулина, регулировали pH и сушили суспензию частиц дикетопиперазина-инсулина распылением, чтобы получить сухой порошок дикетопиперазина-инсулина.

Получали две группы аналогичных образцов и определяли для сухих порошков их аэродинамические характеристики (% RF/заполнение, опорожнение картриджа, среднемассовый аэродинамический диаметр (MMAD) и геометрическое стандартное отклонение (GSD)). Эти данные обобщены в таблице 5. Величина % RF/заполнение для этих образцов показана на Фиг.9. Стабильность порошков сравнивается на Фиг.10A и 10B. Как указано выше, порошки, высушенные распылением, проявляют меньшую потерю инсулина и меньшее образование A21-дезамидоинсулина по сравнению с образцами, высушенными сублимацией.

Объемная плотность и плотность утряски порошков FDKP-инсулина, высушенных распылением, оценивали по сравнению с порошками, высушенными сублимацией. Объемную плотность и плотность утряски оценивали для двух групп аналогичных образцов. Таблица 5 показывает, что порошок, высушенный распылением, более плотный (примерно в 2 раза) по сравнению с порошком, высушенным сублимацией. Объемная плотность и плотность утряски для материалов, высушенных распылением, в среднем составляла 0,2 г/см3 и 0,29 г/см3 соответственно. Объемная плотность и плотность утряски для FDKP-инсулина, высушенного сублимацией, в среднем составляла 0,09 г/см3 и 0,13 г/см3 соответственно. Эти результаты были неожиданными и удивительными. Такое увеличение плотности позволяет разместить больше порошка в одном картридже, посредством чего обеспечивается предоставление более высоких доз.

Таблица 5
Влияние температуры раствора на частицы FDKP-инсулина, высушенные распылением и высушенные сублимацией
Температура раствора (°C) Способ сушки % RF/ заполнение Опорожнение картриджа, % MMAD (мкм) GSD Объемная плотность (г/см3) Плотность утряски (г/см3)
11 Сушка распылением 46,0
43,8
87,0
92,1
2,8
3,2
1,9
1,8
0,171
0,182
0,260
0,267
Сушка сублимацией 48,4
50,2
98,4
96,1
2,7
2,4
2,1
2,1
0,077
0,080
0,121
0,122
13 Сушка распылением 57,4
54,9
93,6
93,2
2,4
2,2
2,0
2,0
0,157
0,156
0,261
0,260
Сушка сублимацией 55,4
54,8
94,7
95,3
2,6
2,3
1,9
2,1
0,089
0,077
0,159
0,143
15 Сушка распылением 60,2
58,3
93,9
94,2
2,2
2,3
2,1
2,0
0,153
0,181
0,254
0,274
Сушка сублимацией NM
59,8
NM
94,5
NM
2,3
NM
2,1
0,078
0,087
0,127
0,141
17 Сушка распылением 62,4
61,5
94,0
93,4
2,4
2,2
2,0
2,0
0,177
0,186
0,269
0,291
Сушка сублимацией 52,3
58,6
96,1
91,8
2,4
2,2
2,1
2,1
0,087
0,083
0,141
0,134
19 Сушка распылением 51,6
53,8
81,8
86,8
2,4
2,2
1,8
2,0
0,179
0,198
0,279
0,300
Сушка сублимацией 52,7
60,4
97,2
94,7
2,3
2,4
2,0
2,1
0,083
0,100
0,126
0,142
NM - не измерялось

Если не указано иное, то все числовые значения, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д. в данном описании и формуле изобретения следует понимать как совмещенные во всех случаях с термином «примерно». В соответствии с этим, если не указано иначе, числовые параметры, приведенные далее в последующем описании и приложенной формуле изобретения, являются приближенными и могут изменяться в зависимости от желательных свойств, которые необходимо получить посредством данного изобретения. Как минимум, и не как попытка ограничения применения доктрины эквивалентов в отношении объема формулы изобретения, каждый числовой параметр должен быть истолкован с учетом числа сообщенных значащих цифр и с использованием обычных методик округления. Несмотря на то, что интервалы числовых значений и параметры, устанавливающие далее общий объем данного изобретения, являются приблизительными, числовые величины, указанные в конкретных примерах данного описания, указываются так точно, насколько это возможно. Любые числовые величины, однако, по своей природе содержат определенные ошибки, неизбежно проистекающие из стандартного отклонения, заложенного в основу соответствующих экспериментальных измерений.

Специалисту в данной области очевидно, что различные варианты осуществления и модификации могут быть сделаны в соответствии с описанным изобретением без отклонения от объема и сущности данного изобретения.

Следуя установившейся патентной практике, и как использовано в данном описании, использование существительных в единственном числе в сочетании с термином «содержащий» в формуле изобретения и/или описании может означать «один», однако это также не исключает значения «один или несколько», «по меньшей мере один» и «один или более чем один», если специально не указано иное.

Приведение интервалов величин в данном документе предназначено единственно в качестве способа ссылки индивидуальным образом на каждую отдельную величину, попадающую в данный интервал. Если не указано иное, каждая отдельная величина включена в описание, как если бы такие величины были перечислены в данном описании индивидуальным образом.

Предусматривается, что любой способ или композиция, описанные в данном документе, могут быть осуществлены вместе с любыми другими описанным в данном описании способами или композициями.

Использование термина «или» в формуле изобретения означает «и/или», если в явной форме не указана ссылка на альтернативный вариант или же если варианты не являются взаимоисключающими, хотя в описании изобретения поддерживается определение, которое относится лишь к вариантам и к «и/или».

На протяжении данной заявки используемый термин «примерно» означает, что величина включает стандартное отклонение для прибора или способа, используемого для определения данной величины.

Другие цели, отличительные признаки и преимущества данного изобретения станут очевидными из представленного здесь подробного описания. Следует, однако, принимать во внимание, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на то, что представляют частные варианты осуществления данного изобретения, приведены лишь в иллюстративных целях, и соответственно различные изменения и модификации в рамках сущности и объема данного изобретения будут очевидны специалистам в данной области из этого подробного описания.

1. Способ получения сухого порошка, включающий
a) получение раствора дикетопиперазина;
b) стадию формирования частиц, содержащих дикетопиперазин; и
c) удаление растворителя сушкой распылением для получения сухого порошка.

2. Способ по п.1, включающий дополнительную необязательную стадию(и) предоставления раствора активного агента и комбинирование дикетопиперазина и активного агента перед стадией удаления растворителя, где активным агентом является пептид или белок.

3. Способ по п.1, в котором сухой порошок обладает по меньшей мере одним улучшенным фармацевтическим свойством по сравнению с сухим порошком, полученным удалением растворителя при лиофилизации, причем указанное улучшенное фармацевтическое свойство выбрано из группы, состоящей из улучшенной стабильности активного агента, увеличенной плотности порошка и улучшенных аэродинамических характеристик сухого порошка.

4. Способ по п.2 или 3, в котором активный агент выбран из группы, состоящей из инсулина или его аналога, кальцитонина, паратиреоидного гормона 1-34, биоактивного фрагмента паратиреоидного гормона, пептида RSV-вируса, гормона роста, фактора высвобождения хорионического гонадотропина, высвобождающего лютеинизирующего гормона, (β-галактозидазы, GLP-1, эксендинов 1-4, грелина и их фрагментов.

5. Способ по п.4, в котором активный агент представляет собой инсулин или его аналог и находится по массе состава сухого порошка в интервале, выбранном из группы, состоящей из
от примерно 3% до примерно 50%;
от примерно 7% до примерно 19% и примерно 11%.

6. Способ по пп.1 или 2, в котором указанный дикетопиперазин является дикетопиперазином формулы 2,5-дикето-3,6-ди(4-Х-аминобутил)пиперазин, в которой Х выбран из группы, состоящей из сукцинила, глутарила, малеила и фумарила.

7. Способ по п.6, в котором дикетопиперазин является фумарилдикетопиперазином.

8. Способ по п.3, в котором указанные аэродинамические характеристики определяются посредством процентной доли вдыхаемой фракции от заполнения картриджа.

9. Способ по п.8, в котором процентная доля вдыхаемой фракции выбрана из группы, состоящей из
более примерно 40%;
более примерно 50% и
более примерно 60%.

10. Сухой порошок, который может быть получен в соответствии со способом по любому из пп.1-9.

11. Сухой порошок по п.10 для доставки инсулина пациенту, нуждающемуся в этом.

12. Способ получения сухого порошка дикетопиперазина, включающий следующие стадии: осаждение дикетопиперазина из раствора при температуре, выбранной между примерно 15°С и примерно 18°С, меньше или равной 13°С, больше или равной 19°С, чтобы образовать частицы;
выбор способа сушки на основании указанной температуры; сушку частиц.

13. Способ по п.12, в котором дикетопиперазин является фумарилдикетопиперазином и, если указанная температура между примерно 15°С и примерно 18°С, то выбранный способ сушки является сушкой распылением; если указанная температура меньше или равна 13°С, то выбранный способ сушки является сушкой сублимацией; если указанная температура больше или равна 19°С, то выбранный способ сушки является сушкой сублимацией.

14. Способ по п.12, включающий дополнительную необязательную стадию нагрузки частиц активным агентом, в котором активным агентом является пептид или белок.

15. Способ по п.13, в котором температура равна примерно 17°С и выбранный способ сушки является сушкой распылением.

16. Сухой порошок, который может быть получен способом по любому из пп.12 или 13.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и касается стимулятора регенерации панкреатических бета-клеток и продуцирования инсулина в панкреатических бета-клетках.

Изобретение относится к производным пиразола формулы (I): ,где R1 обозначает водород; R 2 обозначает адамантан, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или галогеном; R3 обозначает трифторметильную, пиразоловую, триазоловую, пиперидиновую, пирролидиновую, гидроксиметилпиперидиновую, бензилпиперазиновую, гидроксипирролидиновую, трет-бутилпирролидиновую гидроксиэтилпиперазиновую, гидроксипиперидиновую или тиоморфолиновую группу; R4 обозначает циклопропил, трет-бутил, -CH(СН 3)2CH2OH, метил, -CF3 или группу - (CH2)nCF3, где n равно 1 или 2; R5 обозначает водород или низш.
Изобретение относится к фармации. .

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме. .

Изобретение относится к соединениям формулы I: и их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1-R4 имеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы: где R1 выбран из водорода или метокси; R2 выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкокси, при условии, что R2 не означает метокси, в том случае, когда R1 представляет собой метокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, бензилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, цианогруппой, незамещенным фенилом или тетразолилом, -O-(CH2)m-C(O)-NR 8R9, где m означает 1 или 2, и где R8 и R9 независимо выбирают из водорода, низшего алкила или тетразолила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, -O-(CH2)n-COOR10, где n означает 1 или 2 и R10 представляет собой водород или низший алкил, -O-(CH2)p-NH-C(O)-OR11 , где р означает 1 или 2, и где R11 представляет собой низший алкил, -O-SO2-R12, где R12 представляет собой низший алкил, -NR13R14 , где R13 представляет собой водород или низший алкил, а R14 представляет собой низший алкил или бензил, и -NH-CO-(CH2)q-R15, где q означает 1 или 2, и где R15 представляет собой тетразолил; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, моно- или дизамещенного гидроксигруппой, алкокси или незамещенным фенилом, и -O-(CH2)m -C(O)-NR8R9, где m означает 1 или 2, и где R8 и R9 независимо выбраны из водорода или низшего алкила, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен низшим алкилом; R 4 представляет собой или где R5 выбирают из низшего алкила; или R5 также может представлять собой водород в том случае, когда R2 выбирают из группы, состоящей из -(CH2)m-C(O)-NR8R9, -O-(СН 2)р-NH-C(O)-OR11, -O-SO2 -R12, -NR13R14, -NH-CO-(CH 2)q-R15 и низшего алкокси, который является моно- или дизамещенным группой, выбранной из гидрокси, бензилокси, амино или циано; R6 выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила; R7 выбран из группы, состоящей из низшего алкила и низшего галогеналкила; и к их фармацевтически приемлемым солям этих соединений.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано в комплексном лечении сахарного диабета второго типа. .

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, продуцирующим эндотелиальный антагонистический эффект и пригодным для лечения заболеваний связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, таких как сердечная недостаточность, легочная гипертензия и др.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для контроля уровня гликемии и профилактики сосудистых осложнений у больных с нарушениями углеводного обмена и сахарным диабетом типа 2.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей рифаксимин в форме микрогранул, которые делают гастрорезистентными полимер, нерастворимый при значениях рН между 1,5 и 4,0 и растворимый при значениях рН между 5,0 и 7,5.

Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно к пероральной лекарственной форме, представляющей собой быстро образующую гель твердую гранулированную смесь, пригодную для получения суспензии.

Изобретение относится к области медицины, более конкретно к способу получения сохраняющих форму агрегатов частиц геля, в котором агрегаты удерживаются вместе физическими силами нековалентных связей, такими как гидрофобно-гидрофильные взаимодействия и водородные связи.

Изобретение относится к способу адсорбирования активных агентов, в частности белков или пептидов, на поверхности кристаллических микрочастиц дикетопиперазина, включающий стадии получения водной суспензии микрочастиц дикетопиперазина и активного агента, изменение поверхностных свойств микрочастицы за счет изменения условий суспендирования, например изменения рН или полярности раствора.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к способу адсорбирования активного агента, представляющего собой белок или пептид, на поверхности заранее сформированной кристаллической дикетопиперазиновой микрочастицы, который включает стадию модифицирования химического потенциала активного агента, которое предусматривает энергетически благоприятное взаимодействие между активным агентом и дикетопиперазиновой микрочастицей и не включает удаление растворителя, и стадию адсорбирования активного агента на поверхности заранее сформированной кристаллической дикетопиперазиновой микрочастицы.
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новому поколению противомикробных средств регулируемого действия на основе D-циклосерина. .
Наверх