Водный гель для местного применения высокой стабильности на основе метронидазола и способ его получения


 


Владельцы патента RU 2409346:

ГАЛДЕРМА С.А. (CH)

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к способу получения стабильной водной гелевой композиции на основе метронидазола, где указанный способ включает последовательные стадии: (А) получение растворяющей среды М, включающей воду и пропиленгликоль; (В) растворение метронидазола в полученной таким образом растворяющей среде М с необязательным последующим разбавлением полученной среды путем добавления воды с образованием раствора метронидазола S и затем (С) смешивание полученного раствора S с достаточным количеством поперечно сшитых полимеров полиакриловых кислот для получения гелевой композиции. Изобретение также относится к стабильной водной гелевой дерматологической композиции, которая может быть получена согласно указанному способу, и к применению таких композиций для получения лекарственного препарата, предназначенного для местного применения в целях профилактики или лечения кожного заболевания. Технический результат изобретения - повышенная стабильность гелевой композиции - достигается благодаря растворению метронидазола в растворяющей среде, состоящей из воды и пропиленгликоля, с последующим добавлением к указанной среде достаточного количества поперечно сшитых полимеров полиакриловых кислот. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения водных гелей на основе метронидазола, которые используют, в частности, в качестве дерматологических композиций для местного применения, особенно для лечения дерматозов, таких как розовые угри.

Метронидазол или 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол является соединением формулы (I):

Формула (I)

Это соединение и способ его получения хорошо известны и описаны, в частности, в Патенте США 2944061.

Метронидазол является признанным антибактериальным и антипаразитарным средством, применяемым для лечения многих состояний. Это соединение известно, в частности, как особенно эффективное при лечении заболеваний кожи, таких как розовые угри.

Розовые угри являются хроническим заболеванием кожи, которое поражает в основном взрослых. Они являются типом дерматоза с рецидивными симптомами, включающими, в частности, эритемы, папулы, пустулы, ринофимы и/или телеангиэктазии, которые проявляются в основном в области носа, щек и лба.

При лечении таких состояний метронидазол предпочтительно вводить местно. Системное введение, в частности перорально, приводит в большинстве случаев к нежелательным побочным действиям, таким как желудочно-кишечная непереносимость или вагинит, к которым в случае длительного применения могут также присоединяться другие хронические заболевания.

Для местного введения метронидазола предложены различные лекарственные формы, которые в основном являются композициями на масляной основе, в частности, кремы (эмульсии типа масло-в-воде) или мази (в частности, композиции на основе вазелина). В этих композициях метронидазол растворяют в масляной фазе. Эти композиции на масляной основе имеют преимущество в том, что они способны содержать большие количества метронидазола в растворимом состоянии, пригодном для местного применения. Однако на практике обнаружено, что они плохо подходят для дерматологического применения. В действительности, они требуют присутствия ингредиентов, в частности масел, эмульгаторов или поверхностно-активных веществ, которые, как обнаружено, вызывают появление сыпи, угрей, сухости и/или раздражения на коже. Кроме того, пациенты, подвергаемые лечению композициями этого типа, часто чувствуют ощущение жжения или зуда.

Для устранения этих недостатков в Патенте США 4837378 были предложены композиции в форме водных гелей, которые не требуют присутствия веществ, вызывающих появление сыпи, угрей, сухости и/или раздражения, присутствующих в упомянутых выше композициях на масляной основе.

Композиции Патента США 4837378 включают метронидазол в водной фазе, превращенной в гель с помощью полимерного гелеобразующего вещества, такого как полимер поликарбоксилированного винила. Способ получения этих композиций, описанных в Патенте США 4837378, заключается в смешении гелеобразующего полимера с водным раствором метронидазола.

В композиции Патента США 4837378 могут, кроме того, входить дополнительные вещества, такие как пропиленгликоль, который повышает эффективность введения метронидазола, или консерванты, такие как метилпарабен или пропилпарабен. Когда это целесообразно, эти добавки вводят в предварительно приготовленный раствор метронидазола в воде и затем полученную смесь смешивают с гелеобразующим полимером.

Водные гели, описанные в Патенте США 4837378, обладают множеством преимуществ в дополнение к тому факту, что они не включают ингредиенты, способные вызывать побочные эффекты, наблюдаемые для упомянутых выше композиций на масляной основе. В частности, они позволяют лучше регулировать нанесение и равномерное распределение активного ингредиента. Кроме того, они действуют в качестве систем с пролонгированным высвобождением, которые постепенно доставляют местно активный ингредиент в терапевтически эффективном количестве в течение продолжительного периода времени.

Одной целью настоящего изобретения является разработка водных гелей для местного введения метронидазола, обладающих преимуществами композиций, описанных в Патенте США 4837378, но дополнительно обладающих повышенной стабильностью в течение времени.

Для целей настоящего описания, под выражением "стабильность" водного геля метронидазола следует понимать способность метронидазола сохранять структуру геля в течение длительного периода, находясь при этом в основном в растворенном и некристаллизующемся состоянии. Считают, что гель является тем более стабильным, если период, в течение которого он сохраняет структуру геля с метронидазолом в основном в растворенном состоянии, является длительным.

Поэтому, согласно первому аспекту, целью настоящего изобретения является способ получения стабильного водного геля на основе метронидазола, включающий последовательные стадии, состоящие из:

(A) образования растворяющей среды M, включающей воду и пропиленгликоль;

(B) растворения метронидазола в полученной таким образом растворяющей среде M, необязательно, с последующим разбавлением полученной среды путем добавления воды и получения раствора метронидазола S и затем

(C) смешения полученного раствора S с достаточным количеством гелеобразующего полимера для образования геля композиции.

Для целей настоящего описания, под выражением "водный гель на основе метронидазола" следует понимать гелеобразную водную фазу, предпочтительно однофазную и содержащую метронидазол. Предпочтительно, чтобы этот гель содержал метронидазол в виде единственного активного ингредиента с косметическим или фармацевтическим действием.

Предпочтительно, чтобы метронидазол присутствовал в геле в терапевтически эффективном количестве. Это содержание метронидазола может меняться в соответствии с предусматриваемым применением геля, но предпочтительно, чтобы оно составляло от 0,25 до 1,0% по массе и обычно - от 0,75 до 0,8% по массе относительно суммарной массы водного геля.

В контексте настоящего изобретения авторы продемонстрировали, что при получении такого водного геля растворение метронидазола в среде, исходно содержащей воду и пропиленгликоль, типа среды М на стадии (B), дает возможность получать водные гели метронидазола, обладающие высокой стабильностью. Неожиданно, исследование авторов, в частности, позволило установить, что использование этой специальной стадии растворения в среде на основе пропиленгликоля позволяет получать гели с повышенной стабильностью по сравнению с гелями, получаемыми согласно способам Патента США 4837378, согласно которым метронидазол сначала растворяют в воде и затем вводят в среду пропиленгликоль.

Еще более неожиданно было обнаружено, что этот эффект стабилизации особенно наиболее резко выражен при отношении пропиленгликоль/вода по массе в среде M, полученной на стадии (A), от 2 до 15%, составляющем обычно от 3 до 10%. Таким образом, способ изобретения требует в целом значительно меньше пропиленгликоля, чем способ Патента США 4837378, в котором это соединение вводят в количестве 7,9% по массе в дисперсию метронидазола. Это использование пропиленгликоля в ограниченном количестве составляет другое преимущество способа изобретения, в частности, с экономической точки зрения.

Не ссылаясь на какую-либо конкретную теорию, можно предположить, что стабилизирующий эффект, наблюдаемый авторами, происходит, по меньшей мере, частично благодаря тому факту, что смесь воды и пропиленгликоля способствует очень хорошей растворимости метронидазола, в частности, когда вода и пропиленгликоль присутствуют в упомянутых выше предпочтительных соотношениях, в то время как более низкую растворимость получают, когда пропиленгликоль вводят после растворения метронидазола в воде, даже когда пропиленгликоль вводят в больших количествах, как в способе Патента США 4837378. В связи с этим авторы изобретения продемонстрировали, что в то время как метронидазол имеет растворимость в воде порядка 0,78%, смеси вода/пропиленгликоль могут обеспечивать более высокие растворимости метронидазола.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа изобретения среда M, получаемая на стадии (A), включает консервант в дополнение к воде и пропиленгликолю, причем предпочтительно, чтобы этот консервант присутствовал в количестве, эффективном для предотвращения микробного роста в геле при его хранении. Предпочтительно, чтобы этот консервант выбирали из семейства парабенов. В частности, найдено, что особенно предпочтительной является смесь метилпарабена и пропилпарабена. В частности, присутствие консервантов, таких как парабены, в этих количествах в среде M также позволяет, в некоторых случаях, улучшать растворимость метронидазола на стадии (B), и это также приводит к повышению стабильности полученного геля.

Среда M чаще всего состоит из смеси воды, пропиленгликоля и, необязательно, консервантов описанного выше типа, исключая любое другое соединение. Тем не менее, присутствие других химических соединений не исключается, постольку поскольку они не препятствуют эффективному растворению метронидазола на стадии (B).

Таким образом, согласно конкретному варианту осуществления среда стадии (A) может, например, включать в качестве дополнительного ингредиента этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или одну из ее солей, хотя часто наиболее предпочтительно вводить эту кислоту после растворения метронидазола на стадии (B).

EDTA, обычно применяемую в дерматологических композициях, используют, в частности, для хелатообразования с катионами металлов, которые могут присутствовать в качестве примесей в композиции, что дает возможность, в частности, исключить нежелательные побочные эффекты у некоторых пациентов. EDTA также предотвращает потемнение композиции, которое может происходить при хранении геля, в частности, когда pH геля составляет порядка от 3,5 до 5,4. Предпочтительно, чтобы гель, полученный согласно способу настоящего изобретения, содержал EDTA в количестве от 0,01 до 0,1% по массе и обычно - в количестве порядка 0,05% по массе.

Независимо от точной композиции среды M, полученной на стадии (A), предпочтительно, в целом, чтобы на стадии (B) растворение метронидазола в этой среде M осуществляли при температуре выше, чем 40°C, причем предпочтительной является температура, по меньшей мере, 45°C и наиболее предпочтительной, по меньшей мере, 50°C, в частности, для того, чтобы достичь оптимального растворения метронидазола. Предпочтительно, кроме того, чтобы эта температура оставалась ниже, чем 70°C, и предпочтительно меньше чем и равной 60°C, в частности, по экономическим причинам. Таким образом, эта температура обычно составляет порядка от 50 до 55°C.

Кроме того, на стадии (B) метронидазол вводят в среду M при массовом отношении (метронидазол/среда M), которое чаще всего составляет от 0,5 до 2,5, например, от 0,8 до 2,2, обычно - от 1 до 2.

Согласно конкретному варианту осуществления стадия (B) заключается просто в растворении метронидазола в среде M, полученной на стадии (A).

Другой вариант стадии (B) заключается в растворении сначала метронидазола в среде M, полученной на стадии (A), и затем в разбавлении раствора метронидазола путем добавления воды. Согласно этому варианту обычно вводят только воду в качестве разбавляющей среды, но возможно, согласно конкретному варианту осуществления, введение для разбавления воды в форме водного раствора, содержащего водорастворимые соединения, например, EDTA.

Независимо от варианта осуществления стадии (B) эта стадия приводит к раствору S метронидазола в полученной водной среде. Этот раствор S обычно имеет концентрацию метронидазола больше, чем 0,5% по массе, и она обычно составляет от 0,7 до 2,5% по массе относительно суммарной массы раствора S. В этом растворе метронидазол находится в основном в растворимой форме. Таким образом, обычно в растворе S, полученном в конце стадии (B), меньше, чем 1%, и чаще всего меньше, чем 0,5%, или даже меньше чем 0,1% от суммарной массы метронидазола, находится в нерастворимом состоянии.

Стадия (C) смешения раствора S с гелеобразующим полимером может быть осуществлена любым способом, известным специалистам в этой области. Таким образом, гелеобразующее вещество может, в частности, быть просто введено в раствор S. В качестве варианта, полимер может быть сначала смешан с водой и, необязательно, с другими водорастворимыми соединениями, такими как EDTA, или регуляторами pH, такими как гидроксид натрия, с образованием предварительного геля, а затем этот предварительный гель смешивают с раствором S.

Гелеобразующий полимер, используемый на стадии (C), может быть любым полимером, подходящим для образования геля с однородной структурой в водной фазе. Предпочтительно, чтобы им был диспергируемый в воде полимер с высоким сродством к воде, причем предпочтительно, чтобы этот полимер имел свободные карбоксильные группы, которые полностью или частично нейтрализуются в карбоксилаты с помощью основания. Особенно предпочтительными гелеобразующими полимерами на стадии (C) являются виниловые полимеры с диспергируемыми в воде карбоксилатными группами, в частности поли(акриловые кислоты), нейтрализованные основанием. Наиболее предпочтительными являются полимеры с молекулярной массой порядка от 1250000 до 4000000. Таким образом, подходящими полиакриловыми кислотами являются, например, полиакриловые кислоты, сшитые с помощью соединений полиалкенилполиэфирного типа, такие как карбомеры, например, полимеры, производимые фирмой Goodrich под торговым названием Carbopol 934, 940 или 941, причем Carbopol 940 является наиболее предпочтительным.

Нейтрализация карбоксильных групп в описанных выше гелеобразующих полимерах может быть осуществлена путем добавления к гелю основания, например, водного аммиака, NaOH или органических аминов, таких как алкиламинов (например, метиламина, этиламина) или, в качестве варианта, диалкиламинов, триалкиламинов, алканоламинов или диалканоламинов. В этом контексте следует отметить, что метронидазол сам по себе является достаточно основным, чтобы вызывать частичную нейтрализацию кислотных групп и, таким образом, вызывать, по меньшей мере, начало гелеобразования. Согласно рассматриваемой заявке конечный pH геля может изменяться в широких пределах. Однако, чаще всего, этот pH составляет от 3 до 6,9 и предпочтительно - от 4 до 5,5.

Гелеобразующий полимер вводят на стадии (C) в достаточном количестве для образования геля. Предпочтительно, чтобы это количество было достаточным для получения вязкости, подходящей для местного применения геля, в частности, для дерматологических применений. В частности, для получения такой вязкости предпочтительно, чтобы гелеобразующий полимер вводили на стадии (C) в таком количестве, чтобы его конечное содержание в геле составляло от 0,2 до 7,0% по массе, предпочтительно - от 0,5 до 1,5% по массе относительно суммарной массы геля, причем это содержание обычно составляет порядка 0,6% по массе.

Согласно предпочтительному варианту осуществления стадии (A)-(B) способа изобретения состоят из:

(A1) образования среды M, включающей воду и пропиленгликоль, предпочтительно в комбинации с консервантами и EDTA;

(B1) растворения метронидазола в полученной таким образом водной среде M с образованием раствора S метронидазола и затем

(C1) введения в полученный раствор S гелеобразующего полимера в достаточном количестве для вызывания гелеобразования композиции.

Согласно этому варианту осуществления предпочтительно, чтобы стадии (A1)-(C1) состояли из:

(a1) образования среды M, включающей от 96 до 98% воды, от 2 до 5% (предпочтительно - от 2,5 до 3,5%) пропиленгликоля, от 0 до 2% (предпочтительно - от 0,5 до 1,5%) консервантов (обычно смеси метилпарабена и пропилпарабена) и от 0 до 2% (предпочтительно - от 0,8 до 1,2% и обычно - порядка 1%) EDTA;

(b1) растворения метронидазола в полученной таким образом водной среде M при отношении метронидазол/среда M по массе от 0,5 до 1% (предпочтительно - от 0,7 до 0,9%) с получением раствора S метронидазол и затем

(c1) введения в полученный раствор S гелеобразующего полимера, имеющего свободные карбоксильные группы, нейтрализованные в карбоксилаты, при отношении гелеобразующий полимер/раствор S по массе от 0,5 до 1%, обычно - от 0,6 до 0,8%.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления стадии (A2)-(C2) способа изобретения состоят из:

(A2) образования среды M, включающей воду и пропиленгликоль, предпочтительно в комбинации с консервантами;

(B2) растворения метронидазола в полученной таким образом водной среде M1 с образованием раствора S' метронидазола и затем добавления воды к этому раствору S', в результате чего получают раствор S метронидазола; и затем

(C2) смешения полученного раствора S с гелем водной фазы, содержащей гелеобразующий полимер в достаточном количестве для осуществления гелеобразования всей композиции, предпочтительно в комбинации с EDTA.

Согласно предпочтительному варианту эти стадии (A2)-(C2) состоят из:

(a2) образования среды M, включающей от 90 до 95% воды, от 5 до 10% (предпочтительно - от 7 до 8%) пропиленгликоля и от 0 до 0,5% (предпочтительно - от 0,2 до 0,4%) консервантов (предпочтительно смеси метилпарабена и пропилпарабена);

(b2) растворения метронидазола в полученной таким образом водной среде M при отношении метронидазол/среда M по массе от 1,5 до 2,5% (предпочтительно - от 1,9 до 2,2%) с получением раствора S' метронидазола и затем добавления воды к этому раствору S' с получением раствора S метронидазола с содержанием метронидазола от 1 до 2,2%, предпочтительно - от 1,8 до 2,1% по массе (обычно - порядка 1,9 по массе); и затем

(c2) смешения полученного раствора S с гелем водной фазы, содержащей от 98 до 99,5% воды, от 0,5 до 1,5% (предпочтительно - от 0,8 до 1,1%) гелеобразующего полимера, имеющего свободные карбоксильные группы, нейтрализованные в карбоксилаты, при отношении гелеобразующая водная фаза/раствор S по массе от 1,4:1 до 1,8:1, обычно - от 1,5:1 до 1,7:1.

Независимо от вариантов осуществления способ изобретения позволяет получать водные гели на основе метронидазола, которые обладают высокой стабильностью при хранении. Эти особенно стабильные композиции составляют второй предмет настоящего изобретения.

Предмет настоящего изобретения также относится к композициям, в частности водным гелям, которые могут быть получены согласно одному из описанных выше способов.

Эти композиции, более конкретно эти водные гели, в частности, используют для получения лекарственного средства, предназначенного для местного применения для профилактики или терапевтического лечения заболеваний кожи, в частности у людей.

В контексте настоящего изобретения эти композиции, в частности эти гели, в частности, используют для лечения розовых угрей или различных форм угрей, таких как обыкновенные угри, шаровидные угри или воспаление сальной железы, или конкретных типов дерматитов, таких как периоральный или себорейный дерматит.

Эти различные варианты использования гелей, которые могут быть получены согласно упомянутым выше стадиям (A)-(C), дополнительно составляют другой аспект настоящего изобретения.

Различные аспекты и преимущества изобретения разъясняются с помощью иллюстративных примеров, приведенных ниже.

Пример 1 - Способ получения водного геля G1 на основе метронидазола

Водный гель G1 на основе метронидазола получали при следующих условиях:

Получение растворяющей среды на основе воды и пропиленгликоля

В промышленном резервуаре, в котором поддерживалась температура 50°С±3°C, смешивали 900 кг очищенной воды, 30 кг пропиленгликоля и 0,5 кг EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты). Смешение осуществляли с помощью скрепера при 25 оборотов в минуту и турбины при 1000 оборотах в минуту в течение 10 минут.

Затем к среде добавляли 0,8 кг метилпарабена и 0,2 кг пропилпарабена. Среду затем гомогенизировали с помощью скрепера при 25 оборотах в минуту и турбины при 3000 оборотах в минуту, при вакууме -0,3 бар и температуре 50°С±3°C в течение 20 минут.

В результате получали гомогенную растворяющую среду на основе воды и пропиленгликоля.

Растворение метронидазола

В полученную таким образом растворяющую среду вводили 7,5 кг метронидазола. Растворение осуществляли при поддержании среды при температуре 50°С±3°C при перемешивании с помощью скрепера при 25 оборотах в минуту и турбины при 1000 оборотах в минуту под вакуумом -0,3 бар в течение 15 минут.

В результате получали раствор (s1) метронидазола с содержанием около 0,8% по массе.

Гелеобразование

Полученный раствор (s1) превращали в гель путем добавления 6,5 кг Carbomer 940 (фирмы Goodrich) в сухом виде. Гелеобразующее вещество вводили постепенно при перемешивании с помощью скрепера при 25 оборотах в минуту и турбины при 3000 оборотах в минуту в течение 30 минут.

Пример 2 - Способ получения водного геля G2 на основе метронидазола

Водный гель G2 на основе метронидазола получали при следующих условиях:

Получение растворяющей среды на основе воды и пропиленгликоля

Смесь 1,04 кг метилпарабена и 0,26 кг пропилпарабена постепенно добавляли к 36 кг пропиленгликоля при перемешивании. Перемешивание продолжали до полного растворения метилпарабена и пропилпарабена.

Полученную таким образом среду вводили в 429 литров очищенной воды, постоянно перемешиваемой в 700 литровом реакторе с рубашкой при температуре от 50°С до 55°C. Смешение проводили с помощью диспергирующего устройства.

В результате получали гомогенную растворяющую среду на основе воды и пропиленгликоля.

Растворение метронидазола

В полученную таким образом растворяющую среду вводили 9,75 кг метронидазола. Растворение проводили в реакторе с рубашкой с помощью диспергирующего устройства предыдущей стадии при поддержании температуры среды от 50°С до 55°C.

В результате получали раствор метронидазола (S2) с содержанием около 2% по массе.

Гелеобразование

В 1500 литровом реакторе смешивали 772 кг очищенной воды с 0,65 кг EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) и 7,8 кг Carbomer 940 NF (фирмы Goodrich). Смешение проводили при перемешивании при 850-1100 оборотах в минуту в течение 60 минут.

Затем в среду вводили раствор 1,3 кг NaOH в 13 литрах воды. Затем среду подвергали перемешиванию при 30 оборотах в минуту в течение 90 минут.

В конце перемешивания достигали гелеобразования в водной фазе с помощью Carbomer 940 NF.

Эту фазу, в которой образовался гель, смешивали с полученным выше раствором (s2) метронидазола при 55°C. Смесь получали путем введения раствора (s1) в водную фазу, в которой образовался гель, при охлаждении среды до 33°C и затем коаксиального смешения при 30 оборотах в минуту в течение 120 минут.

В результате смешения получали гель G2 на основе метронидазола.

Пример 3 - Способ получения водного геля G3 на основе метронидазола

Водный гель на основе метронидазола получали при следующих условиях:

Получение растворяющей среды на основе воды и пропиленгликоля

Смешивали 60 кг пропиленгликоля, 1,6 кг метилпарабена и 0,4 кг пропилпарабена.

Полученную таким образом смесь вводили в 660 литров очищенной воды, постоянно перемешиваемой при 1000 оборотах в минуту в реакторе, в котором поддерживалась температура 53°C±2°C.

В результате получали гомогенную растворяющую среду на основе воды и пропиленгликоля.

Растворение метронидазола

В полученную таким образом растворяющую среду вводили 15 кг метронидазола. Растворение проводили при поддержании температуры среды 53°C±2°C при перемешивании турбиной при 1000 оборотах в минуту с коаксиальной мешалкой при 30 оборотах в минуту в течение 5 минут.

В результате получали раствор метронидазола (S3) с содержанием около 2% по массе.

Гелеобразование

В 2000 литровом реакторе смешивали 1148 кг очищенной воды с 1 кг EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) перемешиванием с помощью турбины при 1000 оборотах в минуту с коаксиальной мешалкой при 30 оборотах в минуту в течение 5 минут. Затем к этой среде добавляли 12 кг Carbomer 940 NF (фирмы Goodrich) под вакуумом -0,4 бар. Смешение проводили при перемешивании 1000 оборотов в минуту в течение 60 минут.

Затем в среду вводили раствор 2 кг NaOH в 20 литрах очищенной воды. Затем подвергали среду перемешиванию при 1000 оборотах в минуту под вакуумом -0,6 бар в течение 90 минут.

В конце перемешивания достигали гелеобразование в водной фазе с помощью Carbomer 940 NF.

Эту фазу, в которой образовался гель, смешивали с полученным выше раствором (s1) метронидазола. Смесь получали путем введения полученного выше раствора (s3) в водную фазу, в которой образовался гель, при охлаждении среды до 31°C±2°C, и затем коаксиального смешения при 30 оборотах в минуту под вакуумом -0,8 бар в течение 120 минут.

В результате смешения получали гель G3 на основе метронидазола.

1. Способ получения стабильной водной гелевой дерматологической композиции на основе метронидазола, включающий последовательные стадии, состоящие из:
(A) образования растворяющей среды М, включающей воду и пропиленгликоль;
(B) растворения метронидазола в полученной таким образом растворяющей среде М, необязательно, с последующим разбавлением полученной среды путем добавления воды и получения раствора метронидазола S и затем
(C) смешения полученного раствора S с достаточным количеством поперечно сшитых полимеров полиакриловых кислот с образованием гелевой композиции.

2. Способ по п.1, в котором отношение пропиленгликоль/вода по массе в среде М, полученной на стадии (А), составляет от 2 до 15%.

3. Способ по п.1, в котором среда М, полученная на стадии (А), дополнительно содержит консервант.

4. Способ по п.3, в котором консервантом является смесь метилпарабена и пропилпарабена.

5. Способ по п.1, в котором стадию (В) - растворение метронидазола в среде М проводят при температуре от 40 до 60°С.

6. Способ по п.1, в котором на стадии (В) метронидазол вводят в среду М с отношением по массе (метронидазол/среда М) от 0,5 до 2,5%.

7. Способ по п.6, в котором раствор метронидазола S, полученный в конце стадии (В), содержит метронидазол в количестве, большем, чем 0,5% по массе относительно суммарной массы раствора метронидазола.

8. Способ по п.6, в котором раствор метронидазола S, полученный в конце стадии (В), содержит меньше 1% суммарной массы метронидазола в нерастворимом состоянии.

9. Способ по п.1, включающий стадии, состоящие из:
(а1) образования растворяющей среды М, включающей от 96 до 98% воды, от 2 до 5% пропиленгликоля, от 0 до 2% консервантов и от 0 до 2% EDTA;
(b1) растворения метронидазола в полученной таким образом растворяющей среде М при отношении метронидазол/среда М по массе от 0,5 до 1% с получением раствора S метронидазола; и затем
(с1) введения в полученный раствор S гелеобразующего полимера, имеющего свободные карбоксильные группы, нейтрализованные в карбоксилаты, при отношении гелеобразующий полимер/раствор S по массе от 0,5 до 1%.

10. Способ по пп.1-9, включающий стадии, состоящие из:
(А2) образования растворяющей среды М, включающей воду и пропиленгликоль;
(В2) растворения метронидазола в полученной таким образом растворяющей среде М с образованием раствора S' метронидазола и затем добавления воды к этому раствору S' с получением раствора S метронидазола; и затем
(С2) смешения полученного раствора S с гелеобразующей водной фазой, содержащей гелеобразующий полимер в достаточном количестве для осуществления гелеобразования всей композиции.

11. Способ по п.10, включающий стадии, состоящие из:
(а2) образования растворяющей среды М, включающей от 90 до 95% воды, от 5 до 10% пропиленгликоля и от 0 до 0,5% консервантов;
(b2) растворения метронидазола в полученной таким образом растворяющей среде М при отношении метронидазол/среда М по массе от 1,5 до 2,5% с получением раствора S' метронидазола и затем добавления воды к этому раствору S' с получением раствора S метронидазола с содержанием метронидазола от 1 до 2,2%; и затем
(с2) смешения полученного раствора S с гелеобразующей водной фазой, содержащей от 98 до 99,5% воды, от 0,5 до 1,5% гелеобразующего полимера, имеющего свободные карбоксильные группы, нейтрализованные в карбоксилаты, при отношении гелеобразующая водная фаза/раствор S по массе от 1,4:1 до 1,8:1.

12. Композиция, полученная согласно способу по пп.1-11.

13. Применение композиции по п.12 для получения лекарственного препарата, предназначенного для местного применения для профилактики или лечения кожного заболевания, в частности у людей.

14. Применение по п.13 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения розовых угрей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CXCR2 рецептора человеческих нейтрофилов.

Изобретение относится к применению октенидина дигидрохлорида для получения полутвердых фармацевтических композиций для лечения ран, атопических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными микроорганизмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам.

Изобретение относится к применению октенидина дигидрохлорида для получения полутвердых фармацевтических композиций для лечения ран, атопических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными микроорганизмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения абсцедирующего фурункула. .
Изобретение относится к области косметологии, более конкретно к средству для обработки волос и кожи, содержащему комбинациюa) по меньшей мере, одного соединения, которое выбирают из L-карнитина или производных L-карнитина, а такжеb) по меньшей мере, одного другого вещества, которое выбирают из группы активных веществ, полученных из растений рода Echinacea, а такжеc) таурина.
Изобретение относится к косметико-гигиеническим средствам, к парфюмерно-косметической отрасли промышленности, а также к медицине, а именно к кремам косметическим и средствам для предупреждения и лечения дерматитов.
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения хронического бактериального простатита нехламидийной этиологии. .

Изобретение относится к применению октенидина дигидрохлорида для получения полутвердых фармацевтических композиций для лечения ран, атопических дерматитов, инфицированных экзем, дерматомикозов, вагинальных инфекций, угрей, герпеса и/или борьбы с патогенными микроорганизмами, резистентными ко многим лекарственным препаратам.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, в частности к болеутоляющим композициям N,2,3-триметил-2-изопропилбутамида местного действия и способам их применения.
Изобретение относится к медицине и представляет собой мазь для лечения термических ожогов на основе свиного жира, включающая биологически активный компонент, отличающаяся тем, что в качестве свиного жира мазь содержит нутряной свиной жир, а в качестве биологически активного компонента включает дигидрокверцетин при этом компоненты мази находятся в определенном соотношении в мас.%, а также способ лечения термических ожогов путем нанесения мази, имеющей вышеуказанный состав.

Изобретение относится к медицине, а именно к гидрофильным фармацевтическим композициям для лечения ожоговых ран. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к стоматологии, и представляет собой антисептическую фармацевтическую пастообразную композицию для нанесения на слизистую оболочку полости рта, содержащую эффективное количество производного 5-нитроимидазола и пастообразующую основу, состоящую из не менее 18% от общей массы композиции адгезивного компонента, представляющего собой полисахариды или их производные, коллаген или его производное, сополимеры метакриловой кислоты, смолы, производные смол, желатин, поливинилпирролидон или смесь указанных веществ и не менее 25% от общей массы композиции жирового наполнителя, представляющего собой парафиновый углеводород или сложный эфир высшей жирной кислоты и высшего спирта или смесь указанных веществ.
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии и гинекологии, и касается лечения аногенитальных бородавок. .
Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается трансбуккальной системы доставки, способной приготавливаться обычным способом, получением сухого порошка и прессования с применением стандартного устройства для изготовления таблеток, вышеназванная система трансбуккальной доставки, включающая матрицу из: (а) эффективного количества одного или более активных компонентов; (b) количества одного или более полиэтиленгликолей или их производных, имеющих молекулярный вес между 1000 и 8000, достаточного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы; (с) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы; (d) 0,05-2 мас.% одного или более обеспечивающих текучесть агентов от общей массы матрицы; и (е) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.
Наверх