Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина



Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина

 


Владельцы патента RU 2409563:

ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг (HU)

Изобретение относится к новой полиморфной форме В-52-кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль (βR,δR)-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольватам, имеющим дифрактограмму рентгеновских лучей, по существу идентичную представленной на Фиг.1, с характеристиками, приведенными в п.1 формулы. Описан способ ее приготовления и лекарственные формы на ее основе. 12 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [кальциевая соль (3R,5R)-7-[3-фенил-4-[(фенилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (2:1)] Формулы (I),

лекарственным препаратам, содержащим новую полиморфную форму, способу ее получения и применению новой полиморфной формы для получения лекарственных продуктов.

Предшествующий уровень техники

Гемикальциевая соль аторвастатина [кальциевая соль (3R,5R)-7-[3-фенил-4-[(фенилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (2:1)] Формулы (I), которая обозначена в следующей части настоящей заявки на изобретение как гемикальциевая соль аторвастатина, представляет собой ингибитор фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А, представленной в печени. Указанный фермент играет известную роль в биосинтезе холестерина. Ввиду этого эффекта гемикальциевая соль аторвастатина Формулы (I) может быть очень эффективно использована в качестве фармацевтически активного ингредиента для снижения концентрации липида и холестерина в крови.

Раскрыто несколько способов для получения гемикальциевой соли аторвастатина. Указанные способы включают объект Европейских патентов №330172, 409281, 448552, 553213 и 687263. В следующей части настоящей заявки гемикальциевая соль аторвастатина, полученная в соответствии с Европейским патентом №409281, названа как неочищенная гемикальциевая соль аторвастатина.

Способы получения полиморфной формы I, II и IV кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина раскрыты в Европейском патенте №848705. В соответствии с указанным патентом полиморф I кристаллической формы гемикальциевой соли аторвастатина получают путем затравливания раствора гемикальциевой соли аторвастатина затравочными кристаллами полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина или путем суспендирования и перемешивания смеси аморфной и кристаллической формы I гемикальциевой соли аторвастатина в 200-кратном объеме смеси метанол-вода при 40°С и кристаллизации полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина в течение периода 17 часов.

Полиморфную форму II кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина получают из смеси аморфной гемикальциевой соли аторвастатина и полиморфной формы I кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина путем суспендирования исходного вещества в 20-кратном количестве смеси 3:2 об./об. метанола и воды и перемешивания получающейся в результате суспензии в течение 3 дней.

Полиморфная форма IV кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина может быть получена из лактона аторвастатина. Лактон превращают в раствор гемикальциевой соли, водную смесь нагревают по меньшей мере до 65-70°С в течение 5 минут и охлаждают до 55-65°С. Кристаллы фильтруют, перемешивают в метаноле при 55-65°С, суспензию охлаждают до 25-30°С и полиморфную форму IV гемикальциевой соли аторвастатина отфильтровывают.

Полиморфная форма III кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина раскрыта в Европейском патенте №848704.

Помимо вышеупомянутых кристаллических форм получены многочисленные дополнительные полиморфные формы кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина. Такие кристаллические формы раскрыты в Европейских заявках на патенты 1235799, 1332130, 1341785, 1363621, 1425287, 1465865, 1480950, 1423364, 1414796, 1472220 и в Международной заявке на патент WO 02/43732. Кристаллические формы гемикальциевой соли аторвастатина Формулы (I) дополнительно к гемикальциевой соли аторвастатина содержат 1-9 моль воды, связанной в кристаллической решетке, расчитанной на основе мольного количества гемикальциевой соли аторвастатина.

В соответствии с уровнем техники аморфная гемикальциевая соль аторвастатина также известна и может быть получена с использованием способов, раскрытых в Европейском патенте №839132 или в Международной заявке на патент WO 01/28999.

Общее свойство всех вышеупомянутых способов, направленных на получение кристаллической формы гемикальциевой соли аторвастатина, относится к факту, что в указанных способах используется контролируемая кристаллизация, в которой полярность раствора, содержащего гемикальциевую соль аторвастатина, уменьшается путем добавления аполярного или менее полярного растворителя до получения гемикальциевой соли аторвастатина в кристаллической форме, или твердую аморфную, или кристаллическую гемикальциевую соль аторвастатина перемешивают в растворителе или смеси растворителей до тех пор, пока кристаллическая форма гемикальциевой соли аторвастатина не будет отличаться от исходного вещества.

Тем не менее, в обычном способе кристаллизации растворитель добавляют к перекристаллизуемому веществу и получающуюся в результате суспензию нагревают до растворения. Полученный таким образом раствор фильтруют для удаления механических и менее растворимых примесей, что важно для достижения требуемой степени чистоты. Фильтрация играет важную роль в разработке однородной кристаллической формы, поскольку вводимые извне центры кристаллизации иногда могут быть удалены только этим путем. После фильтрации фильтрат охлаждают, что приводит в результате к кристаллизации растворенного вещества. Для усиления кристаллизации суспензию дополнительно охлаждают ледяной водой или другим охладителем и получающийся в результате кристаллический продукт фильтруют.

В Международной заявке на патент WO 01/28999 раскрыт способ получения аморфной гемикальциевой соли аторвастатина. Указанный способ включает осаждение гемикальциевой соли аторвастатина из протонного растворителя, например из 2-пропанола. При промышленном применении способа задача авторов изобретения заключалась в том, чтобы достичь более хорошего выхода. В соответствии с общим опытом в похожих случаях увеличение количества менее полярного или апротонного растворителя приводит в результате к увеличению выхода. Наибольшее применимое количество апротонного растворителя ограничено требованием к чистоте продукта. Кроме того, когда гемикальциевую соль аторвастатина осаждали в виде аморфного твердого вещества из протонных растворителей, специалист в данной области техники может ожидать, что путем использования смеси протонного растворителя и менее полярного апротонного растворителя обеспечат благоприятные условия для образования аморфного продукта.

Похожее заключение было достигнуто авторами Европейской заявки на патент No 1237864, которые растворили гемикальциевую соль аторвастатина в протонном растворителе метаноле, концентрировали раствор путем частичного упаривания растворителя и смешали получающийся в результате раствор с диэтиловым эфиром, что приводило в результате к образованию аморфной гемикальциевой соли аторвастатина.

Краткое описание изобретения

Техническая проблема, которая решена исследованиями авторов настоящего изобретения, заключалась в том, чтобы предложить кристаллическую гемикальциевую соль аторвастатина в высокочистой стабильной однородной негигроскопической форме, подходящей для применения для получения лекарственных продуктов.

Вышеприведенная задача должна быть решена в соответствии с настоящим изобретением.

Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что путем растворения неочищенной, аморфной или кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина, ее сольватов или смесей в протонном расторителе или в смеси, содержащей один или более чем один протонный растворитель и, если желательно, апротонный растворитель, возможно путем нагревания с последующей фильтрацией или возможной инкубацией при постоянной температуре, или если желательно, добавлением затравочного кристалла, при охлаждении может быть получена новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.

Подробное описание изобретения

В настоящей заявке на патент значение выражения "сольват" представляет собой соль, которая содержит остаток растворителя, который не может быть удален в условиях вакуумной сушки.

В соответствии с первым аспектом изобретения предложена новая кристаллическая полиморфная форма В-52 гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль (βR,δR)-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] Формулы (I) и ее сольваты, которые соответствуют данным дифракции рентгеновских лучей, представленным в Таблице 1 и на Фиг.1.

Полиморфная форма В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина представляет собой высокочистое, стабильное, негигроскопичное вещество, подходящее для применения при получении лекарственных продуктов, обладающих благоприятными свойствами для применения в фармацевтической технологии.

Данные дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы В-52 полиморфной формы гемикальциевой соли аторвастатина определены в следующих экспериментальных условиях.

Аппарат: Bruker D8 Advanced Powder Diffractometer
Излучение: CuKα1 (λ=1,54060 Å), CuKα2 (X=1,54439 Å)
Напряжение 40 кВ
Анодный ток 30 мА
Дополнительное
оборудование Зеркало Гобеля
щель Соллера

При определении данных дифракции рентгеновских лучей использовали референсное вещество SRM 640 с (Silicon Powder Lot. No. H-375). Измерения проводили непрерывно в диапазоне углов дифракции от 4 до 30° (2θ) с шагами 0,04°. Рентгеновский анализ осуществляли на шлифованных образцах, которые хранили при комнатной температуре без измельчения. Измерения осуществляли при комнатной температуре. Картина дифракции рентгеновских лучей полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина по изобретению продемонстрирована на Фиг.1. Данные сигналов дифракции рентгеновских лучей перечислены в Таблице 1.

Данные на Фиг.1 и в Таблице 1 должны быть интерпретированы в настоящей заявке с учетом воспроизводимости измерений дифракции рентгеновских лучей, известной в соответствии с уровнем техники. В области техники известно, например из фармакопеи, что воспроизводимость измерения углов дифракции рентгеновских лучей составляет приблизительно ±0,2°. Кроме того, известно в соответствии с уровнем техники, что интенсивность пиков дифракции рентгеновских лучей значительно зависит от состояния образца или способа приготовления образца.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения гемикальциевой соли аторвастатина Формулы (I) в полиморфной форме В-52, который включает растворение неочищенной, аморфной или кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольватов или смесей в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая также может необязательно содержать апротонный растворитель, фильтрование раствора, возможно затравливание раствора затравочными кристаллами кристаллической формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение и перемешивание смеси при комнатной температуре и фильтрование, промывку и сушку кристаллов полученной таким образом полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина.

В качестве протонного растворителя может быть использован алифатический спирт, содержащий 1-4 атома углерода, или смесь алифатического спирта, содержащего 1-4 атома углерода, и воды, где доля воды в указанной смеси составляет меньше 5 об.%.

В качестве апротонного растворителя могут быть использованы аполярные растворители, такие как алкан или циклоалкан, содержащий 5-8 атомов углерода, в качестве менее полярного растворителя, например диалкиловый эфир, содержащий 4-8 атомов углерода, или алифатический эфир, или кетон, содержащий 3-8 атомов углерода.

Масса используемого растворителя или смеси растворителей может быть выбрана в соответствии со свойствами растворителя или смеси растворителей от 2-кратной до 50-кратной массы исходного вещества. Если необходимо, нагревание применяют для облегчения растворения исходной гемикальциевой соли аторвастатина.

После фильтрования раствора, содержащего кальций аторвастатина, смесь охлаждают до комнатной температуры, необязательно добавляют затравочные кристаллы и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,1-48 часов, предпочтительно в течение 4-20 часов. Полученные таким образом кристаллы полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина отфильтровывают, промывают и сушат.

Таблица 1
Данные дифракции рентгеновских лучей полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина
Угол дифракции (2Θ) (°) Значение d (A) Интенсивность (имп./с) Относительная интенсивность (%)
4,485 19,6865 105 21,7
4,715 18,7267 298 61,9
5,270 16,7560 168 34,9
5,766 15,3161 91,6 19,0
7,806 11,3165 481 100
9,535 9,26799 383 79,7
10,245 8,62703 71,9 14,9
11,582 7,63438 46,4 9,6
12,177 7,26235 88,5 18,4
14,327 6,17731 56,5 11,7
16,097 5,50159 78,7 16,3
16,480 5,37470 87,6 18,2
16,911 5,23878 178 36,9
17,083 5,18634 163 33,8
17,542 5,05155 108 22,5
17,887 4,95502 104 21,6
18,243 4,85894 150 31,1
18,691 4,74367 144 30,0
19,093 4,64470 225 46,7
19,437 4,56314 212 44,1
19,983 4,43979 160 33,3
20,356 4,35922 172 35,7
21,562 4,11808 181 37,5
21,935 4,04884 101 21,1
22,595 3,93198 131 27,3
22,887 3,88247 163 33,9
23,284 3,81716 126 26,1
24,085 3,69203 130 27,1
24,597 3,61630 67,1 13,9
25,297 3,51784 66,0 13,7
26,224 3,39554 74,2 15,4
26,846 31,31830 56,6 11,8
28,797 3,09776 66,9 13,9

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложены лекарственные препараты, содержащие полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина и один или более чем один фармацевтически приемлемый разбавитель или вспомогательный агент.

Лекарственные препараты по настоящему изобретению, как правило, содержат 0,1-95 мас.%, благоприятно 1-50 мас.%, наиболее предпочтительно 5-30 мас.% активного ингредиента.

Лекарственные препараты по настоящему изобретению могут быть введены перорально (например, в форме порошков, таблеток, покрытых таблеток, капсул, микрокапсул, драже, растворов, эмульсий и т.д.), парентерально (например, в виде растворов для внутривенной, внутримышечной, подкожной или интраперитонеальной инъекции или в виде раствора для инфузии), ректально (например, в форме суппозиториев), трансдермально (например, в виде пластырей), в виде имплантатов или местно (например, в виде кремов, мазей или пластырей). Твердый, полутвердый, мягкий или жидкий лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть получен в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.

Твердые лекарственные препараты, подходящие для перорального введения, содержащие полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, по настоящему изобретению могут содержать разбавители или наполнители (например, лактозу, моногидрат лактозы, глюкозу, крахмал, фосфат кальция, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу), связывающие вещества (например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (например, кроскармеллозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, кросповидон), вспомогательные агенты для таблетирования (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремний, диоксид кремния), вспомогательные агенты для регуляции рН (например, лимонную кислоту, ортофосфорную кислоту, молочную кислоту и их соли щелочных и щелочно-земельных металлов; карбонаты или гидрокарбонаты щелочного металла или щелочно-земельного металла, аминокислоты или аминопроизводные углеводородов) или поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия). Твердые лекарственные препараты могут содержать оболочки, например гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, акрилатные полимеры, диоксид титана или оксид железа.

Жидкие фармацевтические препараты, содержащие гемикальциевую соль аторвастатина в полиморфной форме В-52, подходящей для перорального введения, могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии, и могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, моноолеат сорбита), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), агенты, регулирующие рН (например, ацетатные, фосфатные, цитратные буферы) и стабилизаторы (например, метил-4-гидроксибензоат).

Жидкие фармацевтические препараты, содержащие полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, обычно представляют собой стерильные изотонические растворы, которые содержат помимо агентов, регулирующих рН, и консерваторов.

Мягкие лекарственные препараты содержат в качестве активного ингредиента полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, например суппозитории содержат указанный активный ингредиент, гомогенно диспергированный в разбавителе указанного препарата (например, полиэтиленгликоль, масло какао).

Лекарственные препараты, содержащие в качестве активного ингредиента полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, могут быть получены в соответствии со способами фармацевтической технологии, известной в области техники. Активный ингредиент смешивают с твердыми или жидкими разбавителями и вспомогательными агентами, и смесь превращают в галенову форму. Разбавители и вспомогательные агенты, подходящие для применения в лекарственных продуктах, раскрыты в литературе (Remington′s Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).

Лекарственные препараты по настоящему изобретению содержат полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина в стандартной лекарственной форме.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой применение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина для получения лекарственных препаратов, подходящих для снижения концентрации увеличенного уровня холестерина в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, апо-β-липопротеина или триглицеридов и лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии, которые включают смешивание полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина с фармацевтически подходящими разбавителями и вспомогательными агентами и приведения смеси в галенову форму.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ снижения повышенного уровня холестерина в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, апо-β-липопротеина и триглицеридов и лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективной дозы кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина.

Дополнительные подробности настоящего изобретения предложены в следующих примерах, не ограничивающих объем изобетения.

Пример 1

Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3R,5R)-3,5-дигидрокси-[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]гептановой кислоты из аморфной гемикальциевой соли аторвастатина

17 г аморфной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии с описанием Европейского патента №1235799, перемешивают до растворения в смеси 100 мл метанола и 150 мл гексана при температуре кипения смеси. Таким образом, получают прозрачный раствор, который фильтруют и охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 12 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном и диэтиловым эфиром и сушат. Выход 13,7 г (83%).

Пример 2

Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3R,5R)-3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]гептановой кислоты из неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина

17 г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии с описанием Европейского патента №409281, растворяют в смеси 100 мл метанола и 170 мл диизопропилового эфира при температуре кипения смеси до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 12 часов. Полученные таким образом кристаллы промывают гексаном и диэтиловым эфиром и сушат. Выход 14,5 г (85%).

Пример 3

Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3R,5R)-3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]гептановой кислоты из неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина

17 г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии с описанием Европейского патента №409281, добавляли к смеси 100 мл метанола и 2 мл воды, нагретой до 40°С, и перемешивают в течение еще 30 минут при той же самой температуре. Смесь фильтруют пока она горячая и фильтрат смешивают с 1 г кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Кристаллические твердые вещества отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход 13,6 г (80%).

Пример 4

Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3R,5R)-3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]гептановой кислоты из неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина

17 г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии со способами, описанными в Европейском патенте №409281, добавляют к 100 мл метанола, смесь нагревают до температуры кипения и перемешивают при той же самой температуре в течение 30 минут. Смесь фильтруют пока она горячая и фильтрат смешивают с 1 г кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученные таким образом кристаллические твердые вещества отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход, 13,6 г (80%). Дифрактограмма рентгеновских лучей продукта представлена на Фиг.1. Данные дифракции рентгеновских лучей продукта приведены в Таблице 1.

Пример 5

Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3R,5R)-3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]гептановой кислоты из кристаллической полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина

17 г полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии со способом, раскрытым в Европейском патенте №848705, добавляют к 100 мл метанола, смесь нагревают до температуры кипения и перемешивают при температуре кипения в течение 30 минут. Смесь фильтруют пока она горячая и фильтрат добавляют к 1 г кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Кристаллической твердый продукт отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход 13,6 г (80%).

Пример 6

Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3R,5R)-3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]гептановой кислоты из неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина

17 г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии со способом, раскрытым в Европейском патенте №409281, добавляют к смеси 50 мл метанола и 125 мл ацетона, смесь нагревают до температуры кипения и перемешивают при температуре кипения в течение еще 30 минут. Смесь фильтруют пока она горячая и к фильтрату добавляют 1 г полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 12 часов. Кристаллические твердые вещества отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход 12,6 г (74%).

Краткое описание Фиг.3-4

На Фиг.3 и 4 представлено исследование с помощью рентгеновской дифракции на порошке трех образцов полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина 722820208, 722830208, 722840208.

Условия измерения и настройки оборудования

Излучение: CuKα1 (λ=1.54060 Å), CuKα2 (λ=1.54439 Å)

Устройство: BRUCKER D8 ADVANCE порошковый дефрактометр

Насадки: Зеркало Гобеля

девятипозиционный сменник проб

Детектор: LynxEye

Напряжение; 40 кВ

Ток: 40 мА

Измерение: θ/θ сканирование: 4-35.00° 2θ

Размер шага: 0.02° 2θ

Образец: неизмельченные образцы при комнатной температуре

Пример 7

Сравнение стабильности формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина и амофрной гемикальциевой соли аторвастатина

Проводили сравнительное тестирование стабильности формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина и аморфной формы гемикальциевой соли аторвастатина при двух типах условий хранения, а именно при 40°С/относительтной влажности 75% и 25°С/относительной влажности 60%. Данные Таблиц 2 и 3 демонстрируют, что кристаллическая форма гемикальциевой соли аторвастатина В-52 является значительно более стабильной по сравнению с аморфной формой.

Таблица 2
40°С/Относительная влажность 75% Исходное содержание Спустя 6 месяцев
В-52 общее содержание примесей 0,04% 0,61%
Аморфная форма общее содержание примесей 0,52% 4,19%
Таблица 3
25°С/Относительная влажность 60% Исходное содержание Спустя 6 месяцев
В-52 общее содержание примесей 0,04% 0,37%
Аморфная форма общее содержание примесей 0,52% 1,94%

Пример 8

Стабильность кристаллической формы В-52 и кристаллической полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина сравнивали, подвергая образы обоих веществ воздействию температуры 40°С и относительной влажности 75% в течение одного месяца. Исходное содержание примесей составляло 0,24% в случае полиморфной формы I и 0,04% в случае формы В-52. Общее содержание примесей спустя один месяц хранения в вышеупомянутых условиях составляло 0,36% для полиморфной формы I и 0,21% для формы В-52. Разность значений содержания примесей спустя один месяц хранения и исходными значениями составляла соответственно 0,12% и 0,17%. Таким образом, можно заключить, что обе формы проявляют сравнимую стабильность. В то же время в случае аморфной формы гемикальциевой соли аторвастатина спустя месяц хранения в указанных условиях разность конечного и начального содержания примесей составила 0,91%.

При этом необходимо отметить, что среди примесей, образующихся при хранении аморфной формы гемикальциевой соли аторвастатина, есть соединения эпоксидной природы, которые известны как мутагены и канцерогены, содержание которых, согласно Руководству Европейского Агентства по Лекарственным Средствам по тестированию генотоксичности и интерпретации данных для лекарственных средств, предназначенных для применения человеком (ЕМЕА/СНМР/ICH/126642/2008), не должно составлять более 9 ppm. Таким образом, для применения при изготовлении лекарственных форм аморфную форму гемикальциевой соли аторвастатина следует подвергать дополнительной очистке. В то же время, как было установлено авторами настоящего изобретения, содержание примесей, образующихся при хранении полиморфной формы В-52, не превосходит указанный выше максимально допустимый предел.

Также было установлено, что помимо малого содержания примесей, образующихся после хранения (см. Таблицы 2 и 3), кристаллическая форма В-52 гемикальциевой соли аторвастатина имеет малое содержание воды (менее 6 мас.%) и малое содержание остаточных растворителей (ацетон - менее 10-200 ppm; метанол - приблизительно 180).

1. Полиморфная форма В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль (βR,δR)-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольваты, имеющие дифрактограмму рентгеновских лучей, по существу, идентичную представленной на Фиг.1, и которая характеризуется следующими данными дифракции рентгеновских лучей:

Угол дифракции (2Θ) (°) Значение d (A) Интенсивность (имп./с) Относительная интенсивность (%)
4,485 19,6865 105 21,7
4,715 18,7267 298 61,9
5,270 16,7560 168 34,9
5,766 15,3161 91,6 19,0
7,806 11,3165 481 100
9,535 9,26799 383 79,7
10,245 8,62703 71,9 14,9
11,582 7,63438 46,4 9,6
12,177 7,26235 88,5 18,4
14,327 6,17731 56,5 11,7
16,097 5,50159 78,7 16,3
16,480 5,37470 87,6 18,2
16,911 5,23878 178 36,9
17,083 5,18634 163 33,8
17,542 5,05155 108 22,5
17,887 4,95502 104 21,6
18,243 4,85894 150 31,1
18,691 4,74367 144 30,0
19,093 4,64470 225 46,7
19,437 4,56314 212 44,1
19,983 4,43979 160 33,3
20,356 4,35922 172 35,7
21,562 4,11808 181 37,5
21,935 4,04884 101 21,1
22,595 3,93198 131 27,3
22,887 3,88247 163 33,9
23,284 3,81716 126 26,1
24,085 3,69203 130 27,1
24,597 3,61630 67,1 13,9
25,297 3,51784 66,0 13,7
26,224 3,39554 74,2 15,4
26,846 3,31830 56,6 11,8
28,797 3,09776 66,9 13,9

2. Гемикальциевая соль аторвастатина [гемикальциевая соль ((βR,δR)-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)-карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольваты, содержащие полиморфную форму В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 в смеси с аморфной гемикальциевой солью аторвастатина или любой кристаллической гемикальциевой солью аторвастатина, отличающейся от полиморфной формы В-52 в ее кристаллической форме.

3. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 или п.2, который включает растворение неочищенной, аморфной или кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина, ее сольватов или ее смесей в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.

4. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 или 2, который включает растворение неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольвата в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.

5. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 или 2, который включает растворение аморфной гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольвата в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.

6. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 или 2, который включает растворение кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольвата в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.

7. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение спирта, содержащего 1-4 атома углерода, или воды или их смеси в качестве протонного растворителя.

8. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение аполярного растворителя, например алкана или циклоалкана, содержащего 5-8 атомов углерода, или менее полярного растворителя, такого как диалкиловый эфир, содержащий 4-8 атомов углерода, или биполярного апротонного растворителя, такого как сложный эфир или кетон, содержащий 3-8 атомов углерода в качестве апротонного растворителя.

9. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение метанола, необязательно содержащего воду, в качестве растворителя.

10. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси метанола и гексана в качестве растворителя.

11. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси метанола и диизопропилового эфира в качестве растворителя.

12. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси метанола и ацетона в качестве растворителя.

13. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси растворителей, содержащей 25-100 об.% протонного растворителя.

14. Кристаллическая гемикальциевая соль аторвастатина [гемикальциевая соль (βR,δR)-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] в полиморфной форме В-52 и ее сольваты, характеризующиеся дифрактограммой рентгеновских лучей, представленной на Фиг.1, и данными дифракции рентгеновских лучей, представленными ниже

Угол дифракции (2Θ) (°) Значение d (A) Интенсивность (имп./с) Относительная интенсивность(%)
4,485 19,6865 105 21,7
4,715 18,7267 298 61,9
5,270 16,7560 168 34,9
5,766 15,3161 91,6 19,0
7,806 11,3165 481 100
9,535 9,26799 383 79,7
10,245 8,62703 71,9 14,9
11,582 7,63438 46,4 9,6
12,177 7,26235 88,5 18,4
14,327 6,17731 56,5 11,7
16,097 5,50159 78,7 16,3
16,480 5,37470 87,6 18,2
16,911 5,23878 178 36,9
17,083 5,18634 163 33,8
17,542 5,05155 108 22,5
17,887 4,95502 104 21,6
18,243 4,85894 150 31,1
18,691 4,74367 144 30,0
19,093 4,64470 225 46,7
19,437 4,56314 212 44,1
19,983 4,43979 160 33,3
20,356 4,35922 172 35,7
21,562 4,11808 181 37,5
21,935 4,04884 101 21,1
22,595 3,93198 131 27,3
22,887 3,88247 163 33,9
23,284 3,81716 126 26,1
24,085 3,69203 130 27,1
24,597 3,61630 67,1 13,9
25,297 3,51784 66,0 13,7
26,224 3,39554 74,2 15,4
26,846 3,31830 56,6 11,8
28,797 3,09776 66,9 13,9

полученная путем растворения неочищенной, аморфной или кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина в протонном растворителе или необязательно в смеси протонного растворителя и аполярного или менее полярного растворителя, фильтрования и охлаждения раствора до комнатной температуры, необязательного затравливания указанного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, необязательного перемешивания смеси при постоянной температуре и выделения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.

15. Лекарственный препарат, подходящий для снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии, содержащий полиморфную форму В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по любому из пп.1, 2 или 14, и фармацевтически приемлемые разбавители или вспомогательные агенты.

16. Способ получения лекарственного препарата по п.15, который включает смешивание полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина с фармацевтически приемлемыми разбавителями или вспомогательными агентами, и приведение получающейся в результате смеси в галенову форму.

17. Применение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по любому из пп.1, 2 или 14 для получения лекарственных препаратов, подходящих для снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии.

18. Применение лекарственного препарата по п.15 для снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии.

19. Способ снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективной дозы полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по любому из пп.1, 2 или 14.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты взаимодействием 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в автоклаве в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(С5Н5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr2), ацетат железа (Fe(СН3СОО)2) при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч.

Изобретение относится к новым производным малононитрила формулы (I), которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR 5; Х и Y независимо выбраны из О и (CR6R 7)n; R3 обозначает водород, алкил или М; М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси; Z обозначает CR 4; R4 выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR5; R5 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; R 6 и R7 независимо выбраны из водорода и алкила; n обозначает целое число от 1 до 6; по меньшей мере один из R 1 и R2 обозначает XYR5; и по меньшей мере один из Х и Y обозначает(CR6 R7)n, а также к способу повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, к способу лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, к способу улучшения способности к обучению, способу лечения невропатической боли, а кроме того, к фармацевтической композиции, обладающей DAAO ингибирующей активностью, на основе этих соединений.

Изобретение относится к новому применению соединений 2-арилуксусной кислоты и амидов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где А включает атом X и представляет собой фенил или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выранный из N; цифрами 1 и 2 отмечены соответствующие положения на кольце А; атом X выбран из N (азота) и С (углерода); R означает замещающую группу на кольце А, выбранную из: - группы в 3 (мета) положении, выбранной из группы, включающей прямой или разветвленный С1-С5-алкил, С 2-С5-ацил; - группы в 4 (пара) положении, выбранной из группы, включающей С1-С5-алкил, С 1-С5-алкансульфониламино, замещенный галогенами; Ну представляет небольшую гидрофобную группу со значением коэффициента стерической затрудненности в интервале между 0,5 и 0,9 (где представляет стерическую константу Чартона (Charton steric constant) для заместителей), включающую метил, этил, хлор, бром, группа Y выбрана из О (кислорода) и NH; когда Y означает О (кислород), R означает Н (водород); когда Y означает NH, R выбран из групп: -Н, - остатка формулы SO2Rd, где Rd означает С1-С6-алкил, при получении лекарственного средства, являющегося ингибитором индуцированного IL-8 PMN хемотаксиса (CXCR1) или индуцированного GRO- PMN хемотаксиса (CXCR2).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), в которой X1 представляет фенил, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и Х 2 представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; или C 1-6алкила, фенила, С1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и Y1 представляет О или S; и Y 2 представляет О; и Z представляет -(СН 2)n-, где n равно 1, 2 или 3; и R 1 представляет водород или С1-6алкокси; и R2 представляет водород, C 1-6алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси.

Изобретение относится к новым полиморфным модификациям полукальциевой соли аторвастатина, которым присвоены наименования Форма VI, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI и Форма XII, и к способам их получения, а также способам получения полукальциевой соли аторвастатина полиморфных модификаций Форма I, Форма II, Форма IV и Форма V, а также аморфной полукальциевой соли аторвастатина.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где;Х означает С, N;R 1 означает Н или (низш.)алкил,R2 означает (низш.)алкил, -(CH2) n-R2a;R2a означает С3-С8циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, С 3-С6циклоалкил;R 3 означает С3-С6 циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро;R4 означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил, -NR7R8; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН 2)р-О-, -(CH2 )2-C(О)NH-;R5 и R6 каждый независимо означает Н, (низш.)алкил; R7 и R8 каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R 7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; m равно 1 или 2,n равно 0 или 1,р равно 1, 2 или 3;или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: Х означает СН2-, -СН 2СН2-; Y означает -СН2- или О; Y 1 означает -СН2- или О; где по меньшей мере один из Y и Y1 означает -CH2-; R1 означает H; R2 и R3 независимо представляют собой водород; или один из них означает Н, а другой означает разветвленный или неразветвленный С1-6алкил; где указанный C1-6алкил возможно замещен одним амино, N-(С1-6 алкил)амино, N,N-(С1-6алкил)2амино, С 3-6циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним CN; R4 означает Н; R5 означает галогено; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию фармацевтической композиции для регулирования сахара и жира в крови, к способу получения фармацевтической композиции, к ее применению.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R 1-R4 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы аторвастатина кальция. .

Изобретение относится к соединениям формулы I: и их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1-R4 имеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для коррекции уровня микровезикул в крови у больных артериальной гипертонией с дислипидемией и сахарным диабетом II типа.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к жидким композициям для лечения гиперлипидемии, содержащим фенофибрат, растворенный в наполнителе, который включает этиловый эфир омега-3 жирной кислоты и этанол, и необязательно поверхностно-активное вещество.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения вторичной неоваскулярной глаукомы. .
Наверх