Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата



Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата
Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата

 


Владельцы патента RU 2413511:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается применения 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона, изготовления фармацевтической композиции для лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани с высокой эффективностью. 4 н.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к новым применениям ингибиторов протеинкиназы С.

В частности, изобретение относится к новым применениям ингибиторов протеинкиназы С формулы I, II, III и IV и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.

Ниже представлены ингибиторы протеинкиназы С формулы I:

в которой

R1 и R'1 каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил, галоалкил, алкенил, арилалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, ациламиноалкил, ацилоксиалкил, цианалкил, амидиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил или группу формулы (а), (b) или (с):

в которой Het обозначает гетероциклильную группу; W обозначает NH, S или связь; Т обозначает NH или S; V обозначает О, S, NH или NCN; А обозначает алкилтиогруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу; Аr обозначает арил;

R2 и R'2 каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, C13алкилтиогруппу, S(O)С13алкил, СF3;

или R1 и R2 образуют вместе -(СН2)r-Х-СН2-, где r обозначает 1, 2 или 3 и Х обозначает CHR8 или NR8, где R8 обозначает (CH2)sR9, где R9 обозначает водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, триалкиламиногруппу, азидогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, цианогруппу, амидиногруппу или аминокарбонил и s обозначает 0, 1,2 или 3;

R3 обозначает водород или СН3СО;

R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7 и R'7 каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, -COO(C13алкил), СF3, нитрогруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилтиогруппу, C13алкилтиогруппу или S(O)С13алкил; и

n обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Ниже представлены ингибиторы протеинкиназы С формулы II:

в которой

R1 обозначает группу формулы (d), (е) или (f):

в которой р и q каждый независимо друг от друга обозначает 1, 2, 3 или 4;

s обозначает 0, 1, 2 или 3;

t обозначает 1 или 2;

u обозначает 0 или 1; и

R12 обозначает водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, ацетил, арил, -СН(арил)2, аминогруппу, мономоноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, гуанидиногруппу, -С(=N(алкоксикарбонил))NН(алкоксикарбонил), амидиногруппу, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил или гетероциклил;

R'1 обозначает водород, С14алкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкил,

R2 и R'2 каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, C13алкилтиогруппу, S(O)С13алкил, СF3;

R3 обозначает водород или СН3СО-; и

R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7 и R'7 каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, -COO(C13алкил), СF3, нитрогруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилтиогруппу, C13алкилтиогруппу или S(O)C13алкил.

Ниже представлены ингибиторы протеинкиназы С формулы III:

в которой

R'1 обозначает водород, С14алкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;

R'2 обозначает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, C13алкилтиогруппу, S(O)C13алкил, СF3;

R3 обозначает водород или СН3СО-;

R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7 и R'7 каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, -COO(C13алкил), СF3, нитрогруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилтиогруппу, C13алкилтиогруппу или S(O)C13алкил;

Х обозначает CR8R9, где R8 обозначает (CH2)sR10, где R9 обозначает (CH2)sR11, R10 и R11 каждый независимо друг от друга обозначает гидроксигруппу, алкоксигруппу, карбоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, триалкиламиногруппу, азидогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, цианогруппу, амидиногруппу или аминокарбонил, и s обозначает 0, 1, 2 или 3; и

r обозначает 1, 2 или 3.

Ниже представлены ингибиторы протеинкиназы С формулы IV:

в которой

R1 обозначает алкилгликозный остаток или группу формулы (g) или (h):

в которой n обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R'1 обозначает водород, C14алкил, циклопропилметил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;

R2 и R'2 каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, C13алкилтиогруппу, S(O)C13алкил, СF3;

R3 обозначает водород или СН3СО-; и

R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7 и R'7 каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, -COO(C13алкил), СF3, нитрогруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилтиогруппу, C13алкилтиогруппу или S(O)C13алкил.

Алкил, индивидуально или в комбинациях, может представлять собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. «C13алкил» обозначает алкил, который несет от одного до трех атомов углерода. Алкенил может представлять собой несущий от 2 до 7 атомов углерода углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну или две двойные связи. Примерами алкенила являются этинилен, пропенилен, 1,3-бутадиенил и 1,3,5-гексатриенил.

Циклоалкил, индивидуально или в комбинациях, может представлять собой несущий от 3 до 7 атомов углерода циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Алкоксигруппа, индивидуально или в комбинациях, может представлять собой алкил, ковалентно связанный с помощью связи -О-. Примерами алкоксигрупп являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа. Алкоксиалкил может представлять собой, например, СН3(СН2)-О-(СН2)m, такой, например, как трет-бутоксикарбонил или ВОС.

Галоалкил может представлять собой алкил, несущий один или несколько, предпочтительно 1-3 атома галогена, например СН2Сl, СF3, СН2СF3, СН2(СF2)2СF3 и т.п.

Ацильный радикал ациламиногруппы или ациламиноалкилгруппы получают из алкановой кислоты, содержащей максимум 7, предпочтительно максимум 4 атома углерода, например ацетил, пропионил или бутирил, или из ароматической карбоновой кислоты, например бензоил. Ацилоксигруппа представляет собой группу, такую как ацил, связанный с помощью связи -О-, например ацетилоксигруппу, СН3С(=O)O-. Ациламиногруппа представляет собой, например, СН3(С=O)NН-(ацетиламиногруппу). Аналогично ациламиноалкил обозначает СН3(С=O)NН(СН2)m-.

Арил, индивидуально или в комбинациях, может представлять собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, несущую один или несколько, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, алкил, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, алкоксигруппу, галоалкил, нитрогруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфинил, алкилсульфонил и цианогруппу. Арилалкил предпочтительно обозначает бензил.

Галоген может представлять собой фтор, хлор, бром или йод.

Гетероциклическая группа, обозначенная как «Het» или «гетероциклил», может представлять собой стабильную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Гетероциклическое кольцо состоит из атомов углерода и 1-3 гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галоалкил, нитрогруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфинил и алкилсульфонил, или, когда гетероциклильная группа представляет собой ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, атом азота может нести оксидную группу. Примерами таких гетероциклильных групп являются имидазолил, имидазолинил, тиазолинил, пиридил, индолил, фурил и пиримидинил.

«Алкилгликозный остаток» может представлять собой гликозный радикал, связанный в положении С-1 с индолилом через С24алкил. Гликозы, входящие в алкилгликозный остаток, могут представлять собой встречающиеся или не встречающиеся в естественных условиях несущие 5 или 6 атомов углерода сахара, предпочтительно выбранные из группы, включающей аллозил, алтрозил, глюкозил, маннозил, гулозил, идозил, галактозил, талозил, арабинозил, ксилозил, ликсозил, рамнозил, рибозил, дезоксифуранозил, дезоксипиранозил и дезоксирибозил. Гликоза может быть замещена азидогруппой, O-ацетилирована, O-метилирована, замещена аминогруппой, моно- и диалкиламиногруппой или замещена ациламиногруппой. Например, алкилгликозный остаток включает

Соединения формул I-IV могут находиться в свободной форме или в форме соли, например кислотно-аддитивной соли, например соли органической или неорганической кислоты, например могут представлять собой гидрохлорид, фосфат, ацетат, мезилат, цитрат или тартрат. Согласно изобретению соединения формул I-IV в свободной форме или в форме соли можно применять в форме гидрата или сольвата, в аморфной или кристаллической форме.

Особенно предпочтительными ингибиторами протеинкиназы С являются соединения формул Ia, Ib, IIа и IIIа или их соли.

Ниже представлены соединения формулы Iа:

в которой

R1 обозначает водород, аминоалкил, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;

R'1 обозначает водород, C14алкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкил; и

R2 обозначает водород или метил.

Ниже представлены соединения формулы Ib:

в которой

R'1 обозначает водород или C14алкил;

Х обозначает CR8R9 или NR8, где R8 обозначает (CH2)sR10, где R9 обозначает (CH2)sR11, R10 и R11 каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, и s обозначает 1; и

r обозначает 1 или 2.

Ниже представлены соединения формулы IIа:

в которой

R1 обозначает

где либо s' обозначает 0 и R'12 обозначает водород или C14алкил; либо s' обозначает 1 и R'12 обозначает пиридил, предпочтительно 2-пиридил, и

R'1 обозначает водород, C14алкил.

Ниже представлены соединения формулы IIIа:

в которой

R'1 обозначает водород, алкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;

Х обозначает CR8R9 или NR8, где R8 обозначает (CH2)sR10, где R9 обозначает (CH2)sR11, R10 и R11 каждый независимо друг от друга обозначает гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, и s обозначает 0 или 1; и r обозначает 1 или 2.

Еще более предпочтительными соединениями являются 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1H-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион, обозначенный также LY 317615 (обозначено далее как соединение А) и 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион (обозначено далее как соединение Б), в свободной форме или в форме соли, например гидрохлорида.

Соединения формулы I, II, III и IV можно синтезировать с помощью известных в данной области методов, например, описанных в US 5545636.

Было установлено, что ингибиторы протеинкиназы С формулы I, II, III или IV и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты благодаря их обнаруженной активности, например способности ингибировать изоферменты протеинкиназы С, такие как протеинкиназа С β-1 и β-2, которые описаны, например, в US 5545636, можно применять для лечения состояний, связанных с сахарным диабетом и его осложнениями, а также других болезней, связанных с повышением уровней изоферментов β-1 и β-2, например ишемии, воспаления, заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистого заболевания, дерматологической болезни, болезни Альцгеймера и рака.

При создании изобретения было установлено, что ингибиторы протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, например формулы Ia, Ib, IIа и IIIа, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты можно применять для лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа, ткани или клетки, например для лечения реципиентов плотных органов или тканей, например трансплантатов сердца, легкого, комбинированного трансплантата сердца-легкого, печени, почки, поджелудочной железы, кожи или роговицы, или клеток, например стволовых клеток или инсулинпродуцирующих клеток, например панкреатических островковых клеток. Они могут также быть показаны для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина», например, после трансплантации костного мозга.

Конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения являются:

1.1. Способ лечения отторжения трансплантата органа, ткани или клетки, например отторжения трансплантата сердца, легкого, комбинированного трансплантата сердца-легкого, печени, почки, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят в терапевтически эффективном количестве ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, например формулы Ia, Ib, IIа и IIIа, предпочтительно соединение А или Б или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

Кроме того, при создании изобретения было установлено, что ингибиторы протеинкиназы формулы I, II, III или IV, например формулы Iа, Ib, IIа и IIIa, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно применять для лечения и предупреждения аутоиммунных заболеваний, таких, например, как саркоидоз, фиброз легкого, идиопатическая интерстициальная пневмония, обструктивное заболевание дыхательных путей, включая такие состояния, как астма, наследственная астма, приобретенная астма, обусловленная пылью астма, прежде всего хроническая или трудноизлечимая астма (например, астма замедленного типа и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, включая бронхиальную астму, юношескую астму, аллергический ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром нефротической волчанки, тиреоидит Хасимото, рассеянный склероз, тяжелая псевдопаралитическая хромота, увеит, нефротический синдром, зависящий от стероидов, и устойчивый к стероидам нефроз, пустулезный акродерматит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, псориаз, псориатический артрит, атопическая экзема (атопический дерматит), контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, угри, гнездная алопеция, эозинофильный фасцит, атеросклероз, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, герпетический кератит, коническая роговица, дистрофия роговицы эпителиальная, помутнение роговицы белого цвета, окулярная пузырчатка, разъедающая язва роговицы, склерит, серьезное внутриокулярное воспаление, воспаление слизистой оболочки или кровеносных сосудов, такие как опосредуемые лейкотриеном В4 заболевания, язвы желудка, сосудистое повреждение, вызванное ишемическими болезнями и тромбозом, ишемическое заболевание кишечника, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), некротизирующий энтероколит, болезни почек, включая интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитический уремический синдром и диабетическая нефропатия, нервные заболевания, выбранные из группы, включающей дерматомиозит, болезнь Гийена-Барре, болезнь Меньера и радикулопатию, болезни, связанные с нарушением коллагена, включая склеродермию, гранулематоз Вегенера и синдром Шегрена, хронические аутоиммунные болезни печени, включая аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и склерозирующий холангит, частичная резекция печени, острый некроз печени (например, некроз, вызванный токсинами, вирусным гепатитом, шоком или гипоксией), вирусный гепатит типа В, гепатит «не-А, не-В» и цирроз, быстро развивающийся гепатит, пустулезный псориаз, болезнь Бехчета, активный хронический гепатит, синдром Эванса, поллиноз, идиопатический гипопаратиреоз, болезнь Аддисона, аутоиммунный атрофический гастрит, волчаночный гепатит, тубулоинтерстициальный нефрит, мембранозный нефрит, боковой амиотрофический склероз или ревматическая атака, прежде всего воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит; боковой амиотрофический склероз (АМК); рассеянный склероз; ревматоидный артрит или гепатит С.

Таким образом, в настоящем изобретении предложен:

1.2. Способ лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний, например, указанных выше, у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что вводят указанному индивидууму ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, например формулы Ia, Ib, IIа и IIIa, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в терапевтически эффективном количестве.

В контексте настоящего описания понятия «обработка» или «лечение» оба относятся к профилактическому или превентивному лечению, а также к терапевтическому или изменяющему состояние болезни лечению, включая лечение пациентов, которые имеют риск нахождения в контакте с болезнью или для которых ожидается, что они могут иметь контакт с заболеванием, а также пациентов, которые уже больны или у которых поставлен диагноз, что они страдают заболеванием или медицинским состоянием.

Конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения являются также:

2. Ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, предпочтительно соединение А или Б, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, предназначенный для применения в качестве иммунодепрессанта или иммуномодулятора, например, в указанных выше способах.

3. Ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, предпочтительно соединение А или Б, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, предназначенный для приготовления фармацевтической композиции, которую применяют в качестве иммунодепрессанта или иммуномодулятора, например, в указанных выше способах.

4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве иммунодепрессанта или иммуномодулятора, например, в указанных выше способах, которая содержит ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, предпочтительно соединение А или Б, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

Возможность применения соединений, предлагаемых в изобретении, для лечения и/или предупреждения указанных выше заболеваний и состояний можно продемонстрировать с помощью стандартных опытов на животных или клинических испытаний, которые описаны ниже.

In vitro: MLR (реакция лимфоцитов в смешанной культуре)

Для демонстрации иммуносупрессорного действия соединений, которые предназначены для применения в способе, предлагаемом в изобретении, использовали мышиную модель MLR, например, описанную у Т.Мео в «Immunological Methods», под ред. L. Lefkovits и В. Peris, Academic Press, NY, 1979, с.227-239. Селезеночные клетки (0,5×106) из мышей линии Balb/c (самки, возрастом 8-10 недель) совместно инкубируют в течение 5 дней с 0,5×106 облученных (2000 рад) или обработанных митомицином С селезеночных клеток мышей линии СВА (самки, возрастом 8-10 недель). Облученные аллогенные клетки индуцируют пролиферативный ответ в селезеночных клетках линии Balb/c, который можно оценивать по включению в ДНК меченого предшественника. Поскольку клетки-стимуляторы облучены (или обработаны митомицином С), они не отвечают на клетки линии Balb/c пролиферативным ответом, но сохраняют свою антигенность. Антипролиферативное действие соединений на клетки линии Balb/c оценивают с использованием различных разведений и рассчитывают концентрацию, приводящую к 50%-ному ингибированию клеточной пролиферации (IC50). Установлено, что значение IC50 для соединения Б составляет 195нМ.

In vitro: Анализ протеинкиназы С (ПКС)

Активность соединений, предлагаемых в изобретении, в отношении ПКС оценивают с помощью следующего метода. Анализ осуществляют в белых 384-луночных титрационных микропланшетах с прозрачным дном, которые не имеют связывающей поверхности. Реакционная смесь (25 мкл) содержит 1,5 мкМ тридекапептидный субстрат-акцептор, который имитирует последовательность псевдосубстрата ПКСα с заменой Аlа → Ser, 10 мкМ 33Р-АТФ, 10 мМ Mg(NO3)2, 0,2 мМ CaCl2, белок ПКС, концентрация которого варьируется от 25 до 400 нг/мл (в зависимости от применяемого изотипа), липидные пузырьки (содержащие 30 мол.% фосфатидилсерина, 5 мол.% DAG и 65 мол.% фосфатидилхолина) в конечной концентрации липида 0,5 мМ, в 20 мМ трис-НСl-буфере, рН 7,4+0,1% БСА. Инкубацию осуществляют в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращают, добавляя 50 мкл стоп-смеси (100 мМ ЭДТК, 200 мкМ АТФ, 0,1% Triton Х-100, 0,375 мг/лунку покрытых стрептавидином SPA-гранул в забуференном фосфатом физиологическом растворе, в присутствии Са, Mg или без них (w/o)). После инкубации в течение 10 мин при комнатной температуре суспензию перемешивают в течение 10 мин при 300×g. Включенную радиоактивность оценивают с помощью счетчика типа Trilux в течение 1 мин. Значения IC50 определяют с помощью общепринятого метода путем инкубации ингибитора, полученная серийным разведением концентрация которого составляет от 1 до 1000 мкМ. Значения IC50 рассчитывают из графика, полученного путем аппроксимации кривой с помощью программы XL fit®.

В этом анализе установлено, что ингибирующее действие в отношении ПКС соединений, предлагаемых в изобретении, например соединения формулы IIа, характеризуется значением IC50≤1 мкМ, предпочтительно ≤10 нМ. Например, ингибирующее действие соединения Б в отношении ПКСα характеризуется значением IC50 3,0 нМ, ПКСβ - значением IC50 2,0 нМ, ПКСδ - значением IC50 2,0 нМ и ПКСε - значением IC50 2,0 нМ.

In vivo: Трансплантация сердца кроликам

Комбинация применяемых линий: самцы линии Lewis (RT1 - гаплотип) и линии DA (RT1 - гаплотип). Животных анестезируют ингаляцией изофлуораном. После гепаринизации крысы-донора через брюшную нижнюю полую вену с одновременным обескровливанием через аорту открывают грудную клетку и сердце быстро охлаждают. На аорту накладывают лигатуру и рассекают дистально от первого ответвления, а плечеголовной ствол рассекают на уровне первой бифуркации. На левую легочную артерию накладывают лигатуру и рассекают, а правую сторону рассекают, но левую оставляют открытой. Все остальные сосуды не рассекают, накладывают на них лигатуру и отделяют и донорское сердце переносят в охлажденный на льду физиологический раствор.

Реципиента подготавливают путем рассечения и пережатия брюшной аорты в области под почкой и полой вены. Трансплантат имплантируют с помощью анастомоза «конец в бок», используя однонитчатый шовный материал 10/0, между плечеголовным стволом донора и аортой реципиента и правой легочной артерией донора и полой веной реципиента. Зажимы удаляют, трансплантат располагают ретроабдоминально, содержимое брюшной полости промывают теплым физиологическим раствором и животное зашивают и дают восстановиться под согревающей лампой. Срок жизнеспособности трансплантата оценивают путем ежедневного прошупывания пульсирующего сердца донора через брюшную стенку. Считается, что отторжение является полным, когда сердце перестает биться. У животных, которым вводили орально соединение формулы I, II, III или IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в суточной дозе от 10 до 30 мг/кг дважды в день (bid), обнаружено удлинение срока жизнеспособности трансплантата. На этой модели удлинение срока жизнеспособности трансплантата на 14, 25, 26 дней обнаружено при использовании соединения А при его введении в дозе 30 мг/кг bid.

In vivo: Модель реакции «трансплантат против хозяина»

Селезеночные клетки (2×107) из крыс линии Wistar/F инъецируют подкожно в подушечку правой задней лапы гибридных крыс линии (Wistar/F × Fischer 344) поколения F1. Подушечку левой лапы не обрабатывают. Животных обрабатывают тестируемыми соединениями в течение 4 последовательных дней (0-3). Подколенные лимфатические узлы удаляют в день 7 и определяют разницу в массе двух соответствующих лимфатических узлов. Результаты выражают в виде ингибирования увеличения лимфатического узла (в процентах), сравнивая изменение массы лимфатического узла в экспериментальных группах и изменение массы соответствующих лимфатических узлов в группах животных, которые не обрабатывали тестируемым соединением. В этом анализе установлено, что соединение А при его введении в дозе 30 мг/кг bid ингибирует увеличение узла на 60-80%, предпочтительно 70-80%.

In vivo: Лечение рассеянного склероза: модель, полученная с использованием мышей линии SJL/J, хронического прогрессирующего экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ)

Иммунизация: в день 0 самок мышей линии SJL/J иммунизируют (подкожная инъекция в бок) с помощью 200 мкл инокулята, содержащего 500 мкг бычьего базального белка миелина (МВР), эмульгированного в полном адъюванте Фрейнда (CFA). В день 9 мышей подвергают второй бустер-инъекции МВР и дополнительно внутривенно вводят адъювант, содержащий 200 нг токсина В. ertussis. Конечную инъекцию токсином коклюша осуществляют в день 11.

У большинства иммунизированных МВР мышей серьезный приступ ЕАЕ проявляется к дню 21. За ним следует фаза восстановления, которая начинается примерно в день 25, во время которой у мышей отсутствуют симптомы в течение примерно 20 дней. Затем через 45-47 дней примерно у 50% животных начинается прогрессирующая фаза заболевания. Поэтому терапевтическое лечение тестируемыми соединениями начинают в день 21, когда наличие болезни полностью доказано, и продолжают до дня 70, если не указано иное. Рекомбинантный мышиный интерферон бета (INFβ, фирма Calbiochem/Biosciences) растворяют в физиологическом растворе и вводят путем внутрибрюшинной инъекции 3× в неделю. Соединения, предлагаемые в изобретении, например соединение А, вводят р.о. 5× в неделю путем кормления через желудочный зонд. Мышей в контрольной обработанной наполнителем группе иммунизируют МВР и обрабатывают водой.

Каждая экспериментальная группа состоит из мышей, у которых ежедневно оценивают клинические симптомы ЕАЕ. Фиксируют также коэффициент заболеваемости и день возникновения ЕАЕ. Клиническое проявление ЕАЕ оценивают с помощью балльной шкалы от 0 до 3. Все случаи связанной с болезнью гибели, произошедшей после начала лекарственной терапии, фиксируют, придавая им максимальный балл 3.

Суточные дозы, необходимые для воплощения на практике способа, предлагаемого в настоящем изобретении, должны зависеть, например, от применяемого соединения, хозяина, пути введения и серьезности состояния, подлежащего лечению. Предпочтительная суточная доза составляет от примерно 1 до примерно 1000 мг действующего вещества в виде однократной дозы или разделенных доз.

Соединения формулы I, II, III или IV, например формулы Ia, Ib, IIа или IIIa, можно вводить в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например указанной выше соли. Такие соли можно получать общепринятым методом, и они обладают таким же уровнем активности, что соединения в свободной форме.

Соединения формулы I, II, III или IV, например формулы Iа, Ib, IIа или IIIa, предпочтительно соединение А или соединение Б, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно вводить в виде единственного действующего вещества или в сочетании с другими лекарственными средствами с целью иммуномодуляции, например для лечения или предупреждения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или аутоиммунного заболевания. Например, их можно применять в сочетании с ингибитором кальцинеурина, например с циклоспорином A, ISA Tx247, FK506, АВТ-281, ASM 981; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицином, CCI779, АВТ578 или рапалогом, например АР23573, АР23464, АР23675, АР23841, ТАРА-93, биолимусом 7 или биолимусом 9 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; агонистом рецептора S1P, например FTY 720 или его аналогом; лефлуномидом или его аналогами; мизорибином; микофенольной кислотой или ее солью; например натриевой солью, микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергулином или его аналогами; иммуносупрессорными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например ГКГ CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD27, В7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OХ40, 4-1BB, или их лигандами, например CD 154; или другими иммуномодуляторами, например рекомбинантными связывающими молекулами, которые несут по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например по меньшей мере внеклеточный фрагмент CTLA4 или его мутанта, связанный с не относящейся к CTLA4 белковой последовательностью, например CTLA4Ig (например, депонированный под номером АТСС 68629) или его мутант, например LEA29Y, или с другими ингибиторами молекул адгезии, например с МАт или низкомолекулярными ингибиторами, включая антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4.

Согласно вышеизложенному следующими объектами настоящего изобретения являются:

5. Указанный выше способ, заключающийся в том, что совместно вводят, например одновременно или последовательно, в терапевтически эффективном количестве ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, например формулы Ia, Ib, IIа или IIIа, например соединение А или соединение Б, или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и вторую лекарственную субстанцию, которая представляет собой иммунодепрессант или иммуномодулятор, например указанную выше субстанцию.

6. Терапевтическая комбинация, например набор, содержащий а) ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, например формулы Iа, Ib, IIа или IIIа, например соединение А или соединение Б, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и б) по меньшей мере один второй агент, выбранный из лекарственного средства, обладающего иммуносуппрессорным или иммуномодулирующим действием. Компонент а) и компонент б) можно применять одновременно или последовательно. Набор может включать инструкцию по его применению.

Когда ингибитор протеинкиназы С формулы I, II, III или IV, например формулы Iа, Ib, IIа или IIIа, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят в сочетании с другим лекарственным средством, обладающим иммуносуппрессорным или иммуномодулирующим действием, например, для предупреждения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или указанного выше аутоиммунного заболевания, дозы применяемого совместно иммуносуппрессанта или иммуномодулятора, естественно, должны зависеть от типа применяемого для совместного введения лекарственно средства, например от того, представляет оно собой стероид или циклоспорин, специфичности применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению, или т.д.

Соединение А и соединение Б являются предпочтительными, прежде всего для применения с целью лечения или предупреждения отторжения трансплантата и предупреждения реакции «трансплантат против хозяина».

1. Применение соединения, выбранного из 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина».

2. Применение соединения, выбранного из 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина».

3. Фармацевтическая композиция, которая содержит (а) соединение, выбранное из 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и (б) по меньшей мере один второй агент, представляющий собой лекарственное средство, обладающее иммуносупрессорным или иммуномодулирующим действием.

4. Способ лечения, или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани или аутоиммунного заболевания, или для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» у индивидуума, который нуждается в этом, заключающийся в том, что индивидууму вводят в терапевтически эффективном количестве соединение, выбранное из 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона, или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным тиофена формулы (I): где А представляет собой -CONH-CH2 -, -CO-CH=CH-, -СО-СН2СН2-, -СО-СН 2-О-, -CO-CH2-NH-, или R1 представляет собой водород, C1-5-алкил или C1-5-алкокси; R2 представляет собой водород, С1-5-алкил, C1-5 -алкокси, трифторметил или галоген; значения R3, R 31, R32, R33, R34, R 4, R5, R6, R7, k, m, n описаны в п.1 формулы.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии. .

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, продуцирующим эндотелиальный антагонистический эффект и пригодным для лечения заболеваний связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, таких как сердечная недостаточность, легочная гипертензия и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается лекарственного средства для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, содержащего 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, а именно к блок-сополимерным фармацевтическим композициям, содержащим 3,3 -дииндолилметан (DIM).

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц. .

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I: где R1 и R2 = алкил C1-С6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью.

Изобретение относится к соединениям формулы: где А и В представляют собой пару конденсированных насыщенных или ненасыщенных 5- или 6-членных колец, где указанная система конденсированных колец А/В содержит от 0 до 2 атомов азота, и указанные кольца дополнительно замещены 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила или оксо; а и b представляют собой положения присоединения остатков Y и D, соответственно, и эти положения а и b находятся в пери-положении по отношению друг к другу на указанной конденсированной системе колец А/В; d и e представляют собой конденсированные положения между кольцом А и кольцом В в указанной конденсированной системе колец А/В; D представляет собой арильную или гетероарильную циклическую систему, которая означает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, выбранных из О, N или S; которая может быть дополнительно замещена 0-4 заместителями, независимо выбранными из низшего алкила и амино; Y выбран из -СН2 - и -O-; М выбран из арила, арила, замещенного галогеном или алкокси; R1 выбран из арила, арила, замещенного галогеном, гетероарила, гетероарила, замещенного галогеном, где гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, выбранных из О, N или S, и CF3; и если Y представляет собой -СН3- или -O-, то R1 дополнительно представляет собой низший алкил.

Изобретение относится к области медицины и гинекологии и касается препаратов для лечения гиперпластических процессов репродуктивной системы. .

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, включающей 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазолы формулы I где R1, R2, R 3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкокси, галоген, нитро, циано, трифторметил или формил, R5 означает водород, алкил или -CF3, R6 означает алкокси, арилалкокси, выбранный из бензилокси и 1-фенилэтокси, или -NR7R8, R7 и R8 независимо означают водород, алкил, цианоалкил; алкенил, где алкенил представляет собой этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил или 5-гексенил; арил, где арил представляет собой фенильный или нафтильный радикал, где указанные радикалы необязательно могут быть монозамещены галогеном, алкилом, алкокси, -CF3, -OCF3, фенилалкилом или фенилкарбонилом; или дизамещены заместителем, независимо выбранным из галогена, алкокси и фенила; арилалкил, где арилалкил представляет собой фенилалкил, где алкильная группа необязательно может быть замещена фенилом; фенилалкил, где фенильное кольцо необязательно может быть замещено метилендиокси; фенилалкил, который дизамещен галогеном; фенилалкил, который монозамещен галогеном, -CF3, - OCHF2, алкилом или алкилсульфанилом; или нафтилалкил; фенилкарбонил; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопентильный или циклогексильный радикал, где указанные радикалы необязательно могут быть замещены с конденсированным бензольным кольцом; пиридилалкил; тиенилалкил; фуранилалкил или имидазолилалкил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 5-, 6-, 7- или 8-членную кольцевую систему, содержащую один-три гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, причем указанная циклическая система необязательно может быть замещена (1) одним или двумя конденсированными бензольными циклами, где бензольные циклы незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы включающей С1-С4алкил, С 1-С4алкокси, галоген, -CF3 и -OCF 3; (2) незамещенным фенильным циклом, (3) моно- или дизамещенным фенильным циклом, где заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, С1-C4алкил, С1 -С4алкокси, -CF3 и -OCF3; или (4) фенилалкилом, где алкильная группа замещена фенилом; где термин «алкил», отдельно или в любой комбинации, означает насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-7 атомов углерода; где указанная алкильная группа является незамещенной, если не утверждается другое; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB4 , PDGFR и c-Kit, общей формулы 1 ,где R представляет 0-1 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, (C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкокси; R7 и R 8, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z1)mR1, где гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота, и включает необязательно дополнительно один атом азота; R1 представляет собой пиридинил, который может быть замещен, где заместители выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, (С1-С 6)-алкила, (C1-С6)-алкокси, морфолинила, имидазолила, тетразолила, аминокарбонила и -NHR10, где R10 выбирают из водорода; (C1-С 6)-алкила; аллила, фенила или пиримидинила, которые могут быть замещены CN; тиазолила, пиридинила, сульфонила, замещенного (С1-С6)-алкилом, и ацила, который может быть замещен (С1-С6)-алкокси, имидазолилом, циклопропилом, (C1-C6)-алкилом, возможно замещенным NH2, NH(С1-С4)-алкилом, N((C1-C4)-алкил (С1-С4 -алкилом)), гидрокси, (С1-С6)-алкокси, морфолинилом, пирролидинилом; Z1 представляет собой -CR5R6-, где каждый из R5 и R6 выбирают из водорода; и m выбирают из 1; R 2 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил или фенил, который может быть замещен (С1-С6)-алкилом, галоген(С1-С6)-алкилом, галогеном, фенилом, (С1-С6)-алкилсульфонилом или (C1 -С6)-алкокси, алкильная часть которого может быть замещена гидроксилом, галогеном, диоксанилом; и каждый из R 3 и R4 выбирают из водорода; при условии, что соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридил)этил)индолом, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной, а также их фармацевтически приемлемыми солями.

Изобретение относится к новым индолин-сульфонамидам формулы (I) где R1 означает Н, галоген; R2 означает Н, Ar, Ar-C(O)-, Ar-CH 2, Ar-SO2-, Ar-O-C(O)-, , R''-C(O)-, где Ar является незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, NO2, CN, алкокси, CH3 OC(O)-, или означает шестичленный гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, или является его N-оксидным производным, или означает пятичленный гетероарил с одним атомом S или О в качестве гетероатома; R' и R'' независимо означают C1-С10алкил; R3 означает C 1-С10 алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) либо формулы (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Х представляет собой или ; Y представляет собой Н; Z представляет собой -С(O)-; R1 и R3 каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н или (C1-C 4) алкил; R2 и R4, каждый, независимо друг от друга, представляет собой , , или ; R5 представляет собой Н или (C1 -С6) алкил; R8 и R9 каждый, независимо друг от друга, представляет собой (С1-С 6) алкил и Q представляет собой Н
Наверх