Сополимеры на основе n-винилпирролидона



Сополимеры на основе n-винилпирролидона
Сополимеры на основе n-винилпирролидона
Сополимеры на основе n-винилпирролидона
Сополимеры на основе n-винилпирролидона
Сополимеры на основе n-винилпирролидона
Сополимеры на основе n-винилпирролидона
Сополимеры на основе n-винилпирролидона
Сополимеры на основе n-винилпирролидона

 


Владельцы патента RU 2415876:

Кедик Станислав Анатольевич (RU)

Изобретение относится к химии биологически активных полимеров. Предложены сополимеры на основе N-винилпирролидона, представленные общей формулой (I):

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

и содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса Мµ сополимера зависит от природы М (при М=МВТ 100-250 кДа, при М=МВП 46-150 кДа). Сополимеры применимы в качестве адьювантов при производстве вакцин. Технический результат - получение нетоксичных сополимеров, обладающих адъювантной активностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

Область техники

Изобретение относится к области химии биологически активных полимеров. Более конкретно, изобретение относится к сополимеру на основе N-винилпирролидона, представленному общей формулой (I):

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

и содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса Мµ сополимера зависит от природы М: если М представляет МВТ, то Мµ=100-250 кДа; если М представляет МВП, то Мµ=46-150 кДа. Сополимер в соответствии с настоящим изобретением, а также смесь таких сополимеров могут быть полезны в качестве адъювантов при изготовлении различных вакцин, например против гриппа.

Уровень техники

Известен сополимер N-винилпирролидона и 5-изопропенил-тетразола с молекулярной массой, определенной методом светорассеяния, равной 85 кДа, в котором содержание 5-изо-пропенилтетразольных звеньев составляет 0,40-0,74 мол. доли, обладающий свойствами иммуноадъюванта поверхностного антигена вирусного гепатита В [1].

Указанный сополимер получают радикальной сополимеризацией 5-изопропенилтетразола и N-винилпирролидона в присутствии динитрила азоизомасляной кислоты в качестве инициатора сополимеризации с одновременной загрузкой всех компонентов реакционной смеси. В одном варианте радикальную сополимеризацию проводят в среде этанола, а целевой продукт выделяют осаждением в диэтиловый эфир. В другом варианте реакцию проводят в водной среде, необязательно с добавлением водного раствора NaOH для повышения рН до 5,5, а целевой продукт выделяют фильтрованием или центрифугированием. В случае добавления щелочи стадии выделения продукта предшествует его осаждение в 0,1 М раствор НСl. Наилучшей адьювантной активностью обладает сополимер, содержащей 0,74 мол. доли 5-изопропенилтетразольных звеньев.

Известны сополимеры N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина со средневязкостной молекулярной массой в диапазоне 29-40 кДа, содержащие 25-40 мол.% 2-метил-5-винилпиридиновых звеньев, обладающие иммуностимулирующим действием [2]. Также описано наличие у этих сополимеров противоопухолевого действия [3].

Указанные сополимеры получают радикальной сополимеризацией N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина в присутствии динитрила азобис-изомасляной кислоты в качестве инициатора сополимеризации, пероксида водорода и циклогексана в качестве регулятора молекулярной массы, а целевой продукт выделяют осаждением в диэтиловый эфир.

Целью данного изобретения является расширение арсенала биологически активных соединений на основе сополимеров N-винилпирролидона, которые могут найти применение в медицине, в частности, в качестве адьювантов при изготовлении вакцин.

Описание изобретения

В соответствии с первым воплощением данного изобретения получают сополимер формулы (I), в котором мономерное звено М представляет МВТ. Для этого проводят радикальную сополимеризацию N-винилпирролидона (N-ВП) и 2-метил-5-винилтетразола (2-М-5-ВТ) в присутствии динитрила азобис-изомасляной кислоты (ДАК) в качестве инициатора сополимеризации в индифферентном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), с последующим выделением продукта диэтиловым эфиром (ДЭ) или смесью бутилацетата (БА) и циклогексана (ЦТ).

Ввиду большого различия в константах сополимеризации N-ВП и 2-М-5-ВТ, последний быстро расходуется в процессе сополимеризации, поэтому синтез сополимера заданного состава обеспечивается поддержанием постоянного соотношения N-ВП и 2-М-5-ВТ путем компенсации расхода мономеров подпиточной смесью.

Исходная смесь содержит 30-55 масс.% N-ВП, 1-20 масс.% 2-М-5-ВТ и 45-50 масс.% ДМФА. Подпиточная смесь содержит 0-20 масс.% N-ВП, 8-40 масс.% 2-М-5-ВТ и 60-80 масс.% ДМФА. Объем подпиточной смеси вычисляют каждые 20 минут по результатам анализа соотношения концентраций мономеров в реакционной смеси. Экспрессность анализа достигается за счет применения автоматизированного анализатора (АА), в качестве которого может быть использован, например, высокоэффективный жидкостный хроматограф.

В одном варианте изобретения подпиточную смесь готовит и добавляет оператор (аппаратчик), основываясь на данных анализа и регламента синтеза. В другом варианте добавление подпиточной смеси осуществляется автоматически с помощью системы контроля и управления синтезом. Такая система объединяет АА, управляющее устройство и исполнительные устройства. В качестве управляющего устройства может быть использована ЭВМ, реализующая алгоритм управления синтезом, построенный на основе математической модели процесса. В качестве исполнительных устройств могут быть использованы управляемые запорные устройства, например клапаны с пневматическим или электромеханическим приводом.

Реакцию сополимеризации проводят при температуре 60-70°С. По достижении степени конверсии по мономерам около 20% реакционную массу охлаждают до 20°С и осаждают в диэтиловый эфир.

Строение полученного продукта характеризуется, в частности, числом мономерных звеньев МВТ (n). В одном варианте изобретения его вычисляют по данным элементного анализа с учетом стехиометрии сополимера. Получение необходимых для этого расчетных формул доступно среднему специалисту в данной области. В другом варианте изобретения строение полученного продукта определяют по данным ЯМР-спектрометрии, например 1Н-, 13С- или 15N-ЯМР, по соотношениям интегральных интенсивностей сигналов определенных ядер. Решение данной задачи также доступно среднему специалисту в данной области.

Полученный продукт также характеризуется средневязкостной молекулярной массой, которую вычисляют по характеристической вязкости сополимеров. Выбор методики и подбор условий измерения вязкости являются рутинной процедурой, доступной среднему специалисту в данной области. В одном варианте изобретения характеристическую вязкость определяют в растворителе, состоящем из 85 об.% ДМФА и 15 об.% 0,1 М водного раствора LiBr.

В соответствии со вторым воплощением данного изобретения получают сополимер формулы (I), в котором мономерное звено М представляет МВП. Для этого проводят радикальную сополимеризацию N-винилпирролидона (N-ВП) и 2-метил-5-винилпиридина (2-М-5-ВТ) в присутствии динитрила азобис-изомасляной кислоты (ДАК) в качестве инициатора сополимеризации, пероксида водорода и циклогексана в качестве регулятора молекулярной массы. Продукт выделяют осаждением в диэтиловый эфир (ДЭ).

Постоянство соотношения N-ВП и 2-М-5-ВП обеспечивают, компенсируя расход мономеров подпиточной смесью. Подпиточная смесь содержит 7-72 масс.% N-ВП и 28-93 масс.% 2-М-5-ВП. Объем подпиточной смеси вычисляют каждые 20 минут по результатам анализа соотношения концентраций мономеров в реакционной смеси. Реакцию сополимеризации проводят при температуре 65-70°С. По достижении степени конверсии по мономерам около 20% реакционную массу охлаждают до 20°С и осаждают в диэтиловый эфир. Для проведения реакции и исследований, необходимых для контроля ее протекания, а также для определение физико-химических характеристик продукта применяют средства и методы, описанные выше для первого воплощения изобретения.

Сополимер в соответствии с любым из воплощений настоящего изобретения является нетоксичным и обладает адьювантной активностью, что может быть подтверждено исследованиями in vivo. Специалисту в данной области очевиден выбор вирусов и их серотипов, а также подопытных животных, в качестве которых могут быть использованы млекопитающие и птицы. В одном из вариантов млекопитающими являются беспородные белые мыши. В другом варианте млекопитающими являются морские свинки.

В качестве признаков токсического воздействия сополимера на подопытных животных могут рассматриваться, например, гибель, снижение массы тела, изменения походки и поведения, цвета мочи, консистенции экскрементов, состояния глаз и ушей, выпадение зубов и шерсти, а также раздражение кожи в месте введения препарата.

Далее приведены иллюстративные примеры осуществления изобретения, способствующие более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, например, относящиеся к протоколам исследований, которые не выходят за рамки объема изобретения, определяемые его формулой.

Пример 1. Получение сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилтетразола с выделением продукта диэтиловым эфиром

В реактор загружают исходную реакционную смесь, содержащую 13,24 г N-ВП (51%), 0,625 г 2-М-5-ВТ (3%), 12,5 мл ДМФА (46%) и 0,05 г ДАК. Реакционную массу нагревают до 65-70°С и ведут синтез при данной температуре, периодически отбирая пробы для хроматографического анализа (ВЭЖХ, Сферисорб С-18, 5 мкм, 4,6×250 мм, EtOH/H2O 6:94, 2,5 мл/мин (50°С), 254 нм) и подавая подпиточную смесь, содержащую 1,2 мл N-ВП (12%), 0,8 мл 2-М-5-ВТ (8%), 8,0 мл ДМФА (80%). По достижении степени конверсии по мономерам 20% реакционную массу охлаждают до 20°С и осаждают в 300 мл диэтилового эфира. Целевой продукт выделяют фильтрацией и сушат: сначала при атмосферном давлении при 40-60°С, а затем - в вакуумном сушильном шкафу при 80-90°С. Получают 1,36 г аморфного порошка белого цвета, растворимого в воде, с содержанием звеньев МВТ 48 мол.%.

Примеры 2-3. Синтез и выделение сополимеров осуществляют в условиях, указанных в Примере 1. Состав исходной и подпиточной смесей, выход сополимера, содержание в нем звеньев МВТ (n, мол.%) и его растворимость в воде (РВ) приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Пр. Реакционная смесь Подпиточная смесь Выход, г n, мол.% РВ
N-ВП, г 2-М-5-ВТ, г ДМФА, г N-ВП, г 2-М-5-ВТ, г ДМФА, г
2 12,99 0,688 12,5 2,0 2,0 6,0 2,95 43 Р
3 13,02 0,332 12,5 1,2 0,8 8,0 1,81 29 Р
р - растворимый, мр - малорастворимый, нр - нерастворимый.

Пример 4. Получение сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилтетразола с выделением продукта смесью бутилацетата и циклогексана

В реактор загружают исходную реакционную смесь, содержащую 13,08 г N-ВП (50%), 1,37 г 2-М-5-ВТ (5%), 12,5 мл ДМФА (45%) и 0,05 г ДАК. Реакционную массу нагревают до 65-70°С и ведут синтез при данной температуре, периодически отбирая пробы для хроматографического анализа (ВЭЖХ, Сферисорб С-18, 5 мкм, 4,6×250 мм, EtOH/H2O 6:94, 2,5 мл/мин (50°С), 254 нм) и подавая подпиточную смесь, содержащую 1,0 мл N-ВП (10%), 3,0 мл 2-М-5-ВТ (30%), 6,0 мл ДМФА (60%). По достижении степени конверсии по мономерам 20% реакционную массу охлаждают до 20°С и осаждают в смесь 200 мл БА и 50 мл ЦТ. Целевой продукт выделяют фильтрацией и сушат: сначала при атмосферном давлении при 40-60°С, а затем - в вакуумном сушильном шкафу при 80-90°С. Получают 3,08 г аморфного порошка белого или кремового цвета, растворимого в воде, с содержанием 2-метил-5-винилтетразольных звеньев 56 мол.%.

Примеры 5-6. Синтез и выделение сополимеров осуществляют в условиях, указанных в Примере 4. В Примере 5 для осаждения продукта используют смесь, содержащую 240 мл БА и 60 мл ЦТ. В Примере 6 для осаждения продукта используют смесь, содержащую 240 мл БА и 80 мл ЦТ. Состав исходной и подпиточной смесей, а также выход сополимера, содержание в нем звеньев МВТ (n, мол.%) и его растворимость в воде (РВ) приведены в Таблице 2.

Таблица 2
Пр. Реакционная смесь Подпиточная смесь Выход, г n, мол.% РВ
N-ВП, г 2-М-5-ВТ, г ДМФА, г N-ВП, г 2-М-5-ВТ, г ДМФА, г
5 10,25 1,37 12,5 1,0 3,0 6,0 2,95 83 мр
6 7,78 5,37 15,0 - 4,0 6,0 1,81 90 нр
р - растворимый, мр - малорастворимый, нр - нерастворимый.

Пример 7. Получение сополимера N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина

В реактор загружают исходную реакционную смесь, содержащую 2,50 кг (2,40 л) N-ВП (90,9%), 42 г (44 мл) 2-М-5-ВП (1,5%), 2,8 г (3 мл) 30% водного раствора пероксида водорода (0,1%), 195 г (250 мл) циклогексана (7,1%) и 10 г ДАК (0,4%). Реакционную массу нагревают до 65-70°С и ведут синтез при данной температуре, периодически отбирая пробы для хроматографического анализа (ВЭЖХ, Сферисорб С-18, 5 мкм, 4,6×250 мм, EtOH/H2O 6:94, 2,5 мл/мин (50°С), 254 нм) и подавая подпиточную смесь, содержащую 450 г (433 мл) N-ВП (72%), 172 г (164 мл) 2-М-5-ВП (27,4%), 1,1 г (1 мл) 30% водного раствора пероксида водорода (0,2%) и 2,5 г ДАК (0,4%). По достижении степени конверсии по мономерам 20% реакционную массу охлаждают до 20°С и осаждают в диэтиловый эфир. Целевой продукт промывают на фильтре 2 л ДЭ, выделяют фильтрацией и сушат: сначала при атмосферном давлении при 40-60°С, а затем - в вакуумном сушильном шкафу при 80-90°С. Получают 560 г аморфного порошка белого цвета, растворимого в воде (10 масс.% водный раствор имеет рН 7,1), с содержанием звеньев МВП 25 мол.%.

Примеры 8-11. Синтез и выделение сополимеров осуществляют в условиях, указанных в Примере 7. Состав исходной и подпиточной смесей, а также выход сополимера (Вых.), содержание в нем звеньев МВП (n, мол.%) и его растворимость в воде (РВ) приведены в Таблице 3.

Таблица 3
Пр. Реакционная смесь Подпиточная смесь Вых., г n, мол.% РВ
N-ВП, г 2-М-5-ВП, г H2О2, г ЦГ, г N-ВП, г 2-М-5-ВП, г Н2О2, г
8 2500 42 3 195 450 172 1 565 25 мр
9 2500 95,8 3 195 352 270 1 558 40 мр
10 2500 185,2 3 195 180 442 1 550 65 нр
11 2500 275,6 3 195 43 579 1 542 90 нр
р - растворимый, мр - малорастворимый, нр - нерастворимый.

Пример 12. Исследование острой токсичности сополимеров in vivo

Исследование проводят в группе из 5 здоровых беспородных белых мышей массой 18-20 г. Соединение, полученное в соответствии с каждым из Примеров 1-6, в структуре которого присутствует фрагмент 2-метил-5-винилтетразола, а также в соответствии с каждым из Примеров 7-11, в структуре которого присутствует фрагмент 2-метил-5-винилпирадина, растворяют в стерильном изотоническом растворе NaCl из расчета 10 масс.% и вводят каждому животному 0,4 мл этого раствора. Соединение считают выдержавшим испытание, если через 7 суток наблюдения в группе не погибло ни одно животное. В данном исследовании не было гибели животных.

Пример 13. Исследование in vivo аномальной токсичности противогриппозной вакцины, содержащей сополимеры в соответствии с изобретением

Аномальную токсичность исследуют при однократном введении одной прививочной дозы вакцины (0,5 мл) белым беспородным мышам (внутрибрюшинно) или морским свинкам (подкожно). Беспородных белых мышей (самцы и самки) с массой тела 18-22 г разделяют на 5 опытных и 1 контрольную группу по 5 животных в каждой. Морских свинок (самцы и самки) с массой тела 250-300 г разделяют на 5 опытных и 1 контрольную группу по 2 животных в каждой.

Перед началом исследований животные проходят карантин при групповом содержании в клетках, а также подробный клинический осмотр непосредственно перед формированием групп. Критерием отбора является изменение массы тела.

Проявление аномальной токсичности определяют по результатам наблюдений в течение 7 суток, регистрируя следующие события и характеристики (качественные оценки): гибель животного, походка и поведение, цвет мочи, консистенция экскрементов, состояние глаз и ушей, выпадение зубов и шерсти, а также раздражение кожи в месте введения препарата. Количественной оценкой может служить усредненное по группе изменение массы тела животных за 7 суток.

Ни одного факта гибели животного как в контрольной, так и в опытных группах не наблюдалось. Походка, поведение, цвет мочи, консистенция экскрементов, состояние глаз и ушей оставались неизменными в течение всего периода наблюдений. Выпадение зубов и шерсти, а также раздражение кожи в месте введения препарата также не отмечено.

В данных исследованиях были получены следующие данные об изменении массы тела подопытных животных, наблюдаемых в течение 7 суток, которые представлены в Таблице 4.

Таблица 4
Группа ИМ, мкг Изменение массы тела подопытных животных, г (среднее по группе)
Серия 1 Серия 2
Мыши Морские свинки Мыши Морские свинки
1 125 7,9 36,5 1,1 49
2 250 7,7 33,3 1,3 45
3 500 7,1 32,3 1,8 32
4 1000 6,9 32,0 1,5 15
5 2000 2,2 18,3 0,3 5
Контроль - 8,0 49,8 1,7 28,0
ИМ - содержание иммуномодулятора (адъюванта).
Серия 1 - сополимер винилпирролидона с винилпиридином (Примеры 1-6).
Серия 2 - сополимер винилпирролидона с винилтетразолом (Примеры 7-11).

Пример 14. Исследование адъювантного действия

Метод исследования основан на выявлении прироста специфических антител в сыворотке крови после двукратного, с интервалом 7 суток, внутрибрюшинного введения вакцины беспородным белым мышам.

Вакциной является гриппозная тривалентная субъединичная жидкая вакцина в указанных соотношениях для каждой группы подопытных животных в смеси с иммуномодулятором (адъювантом), который представляет собой соединение, полученное в соответствии с каждым из Примеров 1-6, в структуре которого присутствует фрагмент 2-метил-5-винилтетразола, а также в соответствии с каждым из Примеров 7-11, в структуре которого присутствует фрагмент 2-метил-5-винилпиридина. В 1 дозе (0,5 мл) вакцины содержится по 5 мкг гемагглютинина вируса гриппа подтипов A (H1N1) и A (H3N2), 11 мкг гемагглютинина вируса гриппа подтипа В и 85-115 мкг/мг консерванта (мертиолят).

Двумя независимыми организациями, аккредитованными в РФ для проведения биологических исследований, были получены следующие данные о приросте специфических антител в сыворотке крови белых мышей (Таблица 5).

Таблица 5
Группа ИМ, мкг Титр антител (среднее по группе)
Серия 1* Серия 2**
A(H3N2) A(H1N1) В A(H3N2) A(H1N1) В
1:160 1:160 1:40 1:65 1:15 1:10
1 125 1:160 1:160 1:40 1:70 1:15 1:10
2 250 1:160 1:160 1:40 1:50 1:20 1:10
3 500 1:160 1:160 1:40 1:60 1:15 1:15
4 1000 1:160 1:160 1:40 1:70 1:20 1:15
5 2000 1:160 1:320 1:40 1:70 1:20 1:10
Контроль - 1:40 1:40 1:40 1:10 1:10 1:10
* исходный титр - 1:40; ** исходный титр - 1:10

На основании полученных данных можно заключить, что наиболее предпочтительными композициями в соответствии с настоящим изобретением являются композиции, введенные 1 и 2 группам животных.

Источники информации

1. Авторское свидетельство СССР №1578143, кл. С08F 226/10, A61K 31/785, опубл. 15.07.1990.

2. Патент Российской Федерации №2000004, кл. С08F 226/10, A61K 31/79, опубл. 15.02.1993.

3. Патент Российской Федерации №2015993, кл. С08F 226/10, A61K 31/79, опубл. 1993.

1. Сополимер на основе N-винилпирролидона, представленный общей формулой (I):

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

и содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса Мµ сополимера зависит от природы М: если М представляет МВТ, то Мµ=100-250 кДа; если М представляет МВП, то Мµ=46-150 кДа.

2. Сополимер по п.1, в котором М представляет МВП и Мµ=50-90 кДа.

3. Применение сополимера по любому из пп.1 и 2 в качестве адьюванта при изготовлении вакцины против гриппа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения полимерной водорастворимой формы биологически активного соединения - бетулоновой кислоты, которое может найти применение в пищевой, фармацевтической промышленности и в сельском хозяйстве.
Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к способу получения поливинилпирролидона. .

Изобретение относится к технологии получения мягких контактных линз (МКЛ) путем введения тонирующего красителя в процесс сополимеризации мономеров. .
Изобретение относится к способам получения биосовместимых полимеров медицинского назначения. .

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, точнее к водорастворимым полимерным комплексам антибиотиков-аминогликозидов общей формулы: где AG - антибиотик-аминогликозид (основание); m1=100-m2 мол.%; m2=17,0-19,0 мол.%;с ММ 20000-29000 Да; содержание AG 13,0-17,2 мас.%;AG - аминогликозид из ряда, включающего гентамицин, канамицин, неомицин (их структурные формулы изображены на фиг.1-3 соответственно),Изобретение относится также к низкомолекулярным сополимерам акриламида и (мет)акриловой кислоты формулы: где R=Н, СН3,m 1=100-m2 мол.%; m 2=15,0-20,4 мол.%;с MM 10000-39000 Да.
Изобретение относится к получению медицинских полимеров, используемых для изготовления никотинсодержащих препаратов для отвыкания от курения, обладающих пролонгированным стимулирующим действием, а также к самим никотинсодержащим препаратам.

Изобретение относится к химии полимеров, точнее к комплексам гомо- и сополимеров N-винилкапролактама с фуллереном С60 , а также к способу получения этих комплексов. .

Изобретение относится к области иммунохимии высокомолекулярных соединений, обладающих антигенными характеристиками, и может быть использовано преимущественно для выявления групп профессионального онкологического риска у рабочих, экспонированных к 2-нафтиламину.

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, более точно к полимерным водорастворимым производным тритерпеноидов общей формулы I [фиг.I], где в качестве полимера-носителя берут водорастворимые сополимеры N-винилпирролидона с алкиловыми эфирами ,-(метил)акриловых кислот и их четвертичными аммониевыми солями общей формулы II [фиг.II], при этом А - остаток тритерпеноида из ряда, содержащего бетулиновую {1}, бетулоновую {2}, глицирретовую {3}, глицирризиновую {4}, урсоловую {5}, урсоновую {6} [фиг.III], олеаноловую {7}, олеаноновую {8}, меристотроповую {9}, дикетомеристотроповую {10}, мацедониковую {11}, дикетомацедониковую {12}, эхиноцистовую {13} кислоты [фиг.III] или другой карбоксилсодержащий тритерпеноид или смесь карбоксилсодержащих тритерпеноидов; при этом - R 1-Н, СН3; R2-Н, СН3; R 3-СН3, С2Н5; R 4 - алкил из ряда С6Н13-С16 Н33; Hal-J, Br или Сl; k=65-95 мол.%; l=0,1-34 мол.%, m=0,1-33,9 мол.%, n=0,5-5,4 мол.%; молекулярная масса (ММ)=(7-100).10 3D.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к способу получения композиции бетулина с биосовместимым носителем путем механической обработки смеси бетулина и полимерного водорастворимого носителя в мельнице-активаторе при определенных условиях.

Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям медицинского назначения. .
Наверх