Способ лечения артериальной гипертонии


 


Владельцы патента RU 2418592:

Порядин Геннадий Васильевич (RU)
Савчук Вера Игоревна (RU)
Лычкова Алла Эдуардовна (RU)
Рунихин Александр Юрьевич (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения артериальной гипертонии. Для этого в комплекс общепринятой терапии вводят дополнительно простагландин Е2 в виде 0,0008% раствора. Простагландин вводят внутривенно, начиная со скорости 50-100 нг/кг/мин, увеличивая скорость введения каждые 10 минут на 20-40 нг/кг/мин, доводя до 150-300 нг/кг/мин, в течение 40-60 минут. Всего три введения на курс с интервалами между ними 1-2 суток. Дополнительное введение простагландина Е2 в разработанных дозах и режиме обеспечивает эффективную нормализацию артериального давления в течение длительного срока за счет усиления экскреции простагландинов почками, выраженной вазодилятации сосудов почек, сердца и головного мозга, а также нормализации функциональной активности тромбоцитов.

 

Изобретение относится к области медицины, а конкретно - к способам лечения артериальной гипертонии.

Известен способ лечения артериальной гипертонии, согласно которому лечение осуществляют дозированной физической нагрузкой с последующим дополнительным введением потогонного растительного сбора. Способ обеспечивает снижение давления за счет обильного потоотделения, сопровождающегося выделением хлоридов (1 - пат. РФ № 2303431, МКИ 6 А61Н 1/00, 2006). Данный способ принят за аналог.

Известен способ лечения сердечной недостаточности (2 - пат. РФ № 2271197, МКИ 6 А61К 31/00, 2004). Согласно способу в заданной последовательности вводят один или несколько лекарственных препаратов, выбранных из ряда: в 7.00-9.00 - папаверин, настойка полыни; в 9.00-11.00 - тромбоАСС, реопро, клопидогель; в 11.00 - но-шпа, в 11.15 - трентал, в 11.30 - атенолол, пропранолол, метопролол, нифедипин, верапамил, кордарон, валериана, пустырник; в 13.00 - поливитамины, фенюльс; в 16.00 - но-шпа, в 16.15 - трентал, в 16.30 - гипотиазид, фуросемид, верошпирон, каптоприл, эналаприл, престариум, квинаприл, рамиприл, лозартан, валсартан; в 19.00 - но-шпа, в 19.15 - трентал, в 19.30 - атенолол, пропранол, метопролол, нифедипин, верапамил, кардура, валериана, пустырник, феназепам, коаксил, паксил; в 21.00 - жень-шень; в 23.00 - эссенциале, симвастатин, ловастатин. Способ обеспечивает восстановление синхронизации уровней организации органообразующих систем, что позволяет влиять на уровень артериального давления в соответствующее время суток. Данный способ принят за прототип.

Однако эффективность способа-прототипа в лечении артериальной гипертонии сравнительно ограничена.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения артериальной гипертонии.

Технический результат достигается тем, что дополнительно используют простагландин Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляют, начиная со скорости 50-100 нг/кг/мин, увеличивая скорость введения каждые 10 мин на 20-40 нг/кг/мин, доводя до 150-300 нг/кг/мин, в течение 40-60 мин, причем курс составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 1-2 суток.

Способ реализуется следующим образом.

Крысам 9-месячного возраста со спонтанной гипертонией проводили регистрацию АД в хвостовой артерии крыс бескровным методом и отмечали повышение артериального давления. Проводили курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 50-100 нг/кг/мин, увеличивая скорость введения каждые 10 мин на 20-40 нг/кг/мин, доводя до 150-300 нг/кг/мин, в течение 40-60 мин, причем курс составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 1-2 суток. Через 2,5 недели после окончания курса инъекций простагландина Е2 проведено морфологическое исследование почек, мягкой мозговой оболочки и миокарда. До введения простагландина Е2 артериальное давление у исследуемых крыс составляло 168,5±4,8 мм рт. ст., под влиянием курса введения простагландина Е2 отмечено снижение АД до 141±2,6 мм рт. ст. Динамическое исследование депрессорного рефлекса после инфузий простагландина Е2 показало, что рефлекс увеличивался с -6,0 до -19 мм. Наблюдается увеличение экскреции эндогенного ПГ Е2 почками с 4,5 до 4,9 нг/ч. Суточная экскреция эндогенных почечных простагландинов Е2 после лечения составила 8,5 нг/час. Соотношение простагландина Е2 к простагландину F2α повышается с 0,56 до 0,63.

Морфологически было отмечено полнокровие клубочковых и перитубулярных капилляров, полнокровие юкстамедуллярной зоны; кроме того, отмечалось выраженное полнокровие микрососудов миокарда; полнокровие и отек мягкой мозговой оболочки; полнокровие интрацеребральных сосудов.

Инфузия экзогенного простагландина Е2 приводила к выраженному, сохраняющемуся в течение нескольких месяцев, снижению системного артериального давления, достоверному усилению депрессорного рефлекса и увеличению экскреции эндогенного почечного простагландина Е2, а также выраженной вазодилатации сосудов почек, сердца и головного мозга животных.

Больные со злокачественной гипертонией, средний возраст которых составил 45,5 лет, при поступлении предъявляют жалобы на головную боль (в височной, затылочной областях, боли в левой половине грудной клетки, не исчезающие после приема нитроглицерина, тахикардию, повышение артериального давления, быструю утомляемость, иногда отмечаются носовые кровотечения.

Из анамнеза известно, что за 10-14 дней до проведения внутривенных введений простагландина Е2 больные находились на стандартной гипотензивной терапии и терапии мочегонными препаратами, которая оказалась малоэффективной.

Больным проводили курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 50-100 нг/кг/мин. Скорость введения препарата увеличивали каждые 10 мин на 20-40 нг/кг/мин, доводя до 150-300 нг/кг/мин, в течение 40-60 мин. Курс лечения составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 1-2 суток.

Регистрировали АД, исследовали состояние аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных гипертонической болезнью, исследовали экскрецию эндогенных почечных простагландинов у больных с тяжелой артериальной гипертонией, оценивали функциональную активность тромбоцитов у этих больных. Уровень АД находился в пределах от 180/110 до 240/150 мм рт. ст.

Оценку эффективности проводимого лечения осуществляли по регуляции аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных гипертонической болезнью с рефрактерной артериальной гипертензией, позволяющей диагностировать некоррегируемую рефрактерную артериальную гипертензию у больных гипертонической болезнью; 2) по оценке экскреции эндогенных почечных простагландинов у больных с тяжелой рефрактерной и злокачественной артериальной гипертензией; 3) по оценке влияния курса инфузий простенона (простагландина Е2) на функциональную активность тромбоцитов у больных с тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией.

1. Метод определения свойств β2-адренорецепторзависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов и изучения регуляции этой системы клеток под влиянием курса инфузий простагландина Е2 применен при обследовании 16 мужчин с нормальным уровнем АД в возрасте 32-46 лет и 19 мужчин с гипертонической болезнью II Б стадии (по классификации А.Л.Мясникова) в возрасте 30-58 лет, рефрактерных к комбинированной гипотензивной терапии. За 10 дней до начала исследования отменяли все препараты, за исключением препарата цинт. Курс лечения простагландином Е2 состоял из 3-х внутривенных инфузий простенона, проводимых с интервалом 1 сутки.

Для исследования β2-адренорецепторзависимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов венозную кровь брали в 9 часов утра в положении больного лежа. Выделяли моноядерные лимфоциты. Плотность поверхностных β2-адренорецепторов определяли методом рецепторного связывания в суспензии интактных клеток с использованием в качестве лиганда 125-1-цианопиндолола; сродство рецепторов к 1-изопротеренолу определяли по вытеснению 125-1-цианопиндолола 1-изопротеренололом в присутствии 1 мМ аскорбата натрия; рассчитывали константу диссоциации (КД) агониста. Активность аденилатциклазы лимфоцитов определяли в клеточных гомогенатах с использованием в качестве субстрата α(32 р)-АТФ. Стимуляцию аденилатциклазы проводили 0,1 мМ 1-изопротеренолом; 0,1 мм Gpp(NH) р(гуанил-5-имидодифосфатом); 0,03 мМ форсколином и сочетанным воздействием 0,1 мМ 1-изопротеренола и 0,1 мМ Gpp (NH)p.

Плотность β2-адренорецепторов, их сродство к 1-изопротеренолу и состояние аденилатциклазной системы определяли за сутки до 1-й инфузии простагландина Е2 и через 1, 7 и 14 суток после 3-й инфузий простагландина Е2.

Таким образом, последнее определение состояния β2-адренорецепторзависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов проводили на фоне комбинированной гипотензивной терапии; срАД определяли как сумму диастолического АД и 1/3 пульсового АД.

У больных гипертонической болезнью со стабильно тяжелой артериальной гипертонией (АД составило 202,9/123 мм рт. ст.) после трех инфузий ПГ Е2 снижение АД через 1 сутки составило 8,1±2.2 мм рт. ст., через 7 суток - 23,1±2,9 мм рт. ст., на 14-е сутки 37,3±3,4 мм рт. ст.

2. Метод оценки нарушений экскреции эндогенных почечных простагландинов применен при обследовании 22 больных гипертонической болезнью со стабильной высокой артериальной гипертензией, из которых у 7 больных артериальная гипертензия была рефрактерной к комбинированной гипотензивной терапии и у 7 больных гипертонической болезнью - с синдромом злокачественной артериальной гипертензии. У всех больных азотовыделительная функция почек была сохранена. В период обследования больные соблюдали диету № 10, суточное потребление жидкости составляло 1,3-1,8 л. Все больные принимали препарат цинт. Контрольную группу составили 14 здоровых лиц, обследованных в стационаре.

Метаболизм почечных простагландинов ПГ Е2 и простагландинов ПГ F2α оценивали по суточной экскреции этих простагландинов с мочой, измеряемой в нанограммах в сутки. Мочу хранили при t -20°C. Содержание простагландина Е2 и простагландина F2α в моче определяли радиоиммунологическим методом.

3. Метод оценки влияния курса инфузий простагландина Е2 на функциональную активность тромбоцитов применен у 12 больных с тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией (у 8 больных была гипертоническая болезнь II Б стадии, у 4-х - злокачественная артериальная гипертензия) и у 8 здоровых лиц. Признаками наличия злокачественного синдрома служили высокое АД (выше 220/130-140 мм рт. ст. и выраженные изменения глазного дна по типу нейроретинопатии. Все больные были рефрактерны к комбинированной гипотензивной терапии; диастолическое АД на фоне терапии оставалось на уровне 110-120 мм рт. ст. Величину агрегации измеряли на прецизионном лазерном агрегометре. В исследовании применен метод Борна.

Всем больным проводили инфузии простагландина Е2 по заявляемой методике. Кровь для анализа брали у больных натощак из локтевой вены через 1 сутки после двух инфузий препарата. Кровь стабилизировали 0,13 М раствором цитрата натрия в соотношении 1:9, рН крови доводили до 7,4. Кровь центрифугировали при 200g в течение 7 минут. Супернатант с помощью пластиковых пипеток помещали в отдельные пробирки и хранили при комнатной температуре. Для приготовления обедненной тромбоцитами плазмы проводили повторное центрифугирование с ускорением 2000g в течение 30 минут.

Для определения относительного числа тромбоцитов в суспензии применяли специальную микроцентрифужную кювету, в которую добавляли 1 мл исследуемой суспензии кровяных пластинок и 0,1 мл 50 мМ раствора ЭГТА. Тромбоциты осаждали при 2000 g, и по величине тромбоцитарного столба оценивали величину тромбоцитокрита. При исследовании агрегационной способности относительный объем клеток доводили до 0,25% путем разбавления аутологичным образом обедненной тромбоцитарной плазмы. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в конечной концентрации 0,1-0,2-0,5-1 мкМ. Раствор АДФ нужной концентрации получали путем разведения индуктора в растворе Тироде при рН +7,4. Степень агрегации измеряли при амплитуде изменения оптического сигнала под действием АДФ в процентах от наибольшей возможной амплитуды.

У больных при использовании в качестве индуктора малых концентраций АДФ (0,1 мкМ) агрегация тромбоцитов была в 7,8 раза выше, чем у здоровых (640±120 относительных единиц и 83±26 о.е. соответственно). После инфузий ПГ Е2 агрегация тромбоцитов снизилась до 128±27 о.е. Происходит нормализация чувствительности тромбоцитов к АДФ в малых концентрациях (0,1 мкМ). Именно такая концентрация АДФ имеет место в крови в норме, что может стать инициирующим началом для возникновения микрососудистого тромбоза, особенно при злокачественной артериальной гипертензии.

Способ подтверждается следующими примерами.

Пример 1

Самцу крысы породы SHR 9-месячного возраста массой 300 г со спонтанной артериальной гипертонией проводили регистрацию АД в хвостовой артерии бескровным методом и отмечали повышение артериального давления. До введения простагландина Е2 артериальное давление у животного составляло 173,3 мм рт. ст. Проводили курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 100 нг/кг/мин, увеличивая скорость введения каждые 10 мин на 40 нг/кг/мин, доводя до 300 нг/кг/мин, в течение 60 мин, причем курс составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 24 часа. Под влиянием курса введения простагландина Е2 отмечено снижение АД до 143,6 мм рт. ст. Динамическое исследование депрессорного рефлекса после инфузий простагландина Е2 показало, что рефлекс увеличивался с -6,0 до начала терапии до -19 мм после проведения лечения ПГ Е2. Наблюдается увеличение экскреции эндогенного ПГ Е2 почками с 4,6 до 4,9 нг/ч. Через 2,5 недели после окончания курса инъекций простагландина Е2 проведено морфологическое исследование почек, мягкой мозговой оболочки и миокарда.

Морфологически было отмечено полнокровие клубочковых и перитубулярных капилляров, полнокровие юкстамедуллярной зоны; кроме того, отмечалось выраженное полнокровие микрососудов миокарда; полнокровие и отек мягкой мозговой оболочки; полнокровие интрацеребральных сосудов.

Пример 2

Крысе-самцу породы SHR весом 290 г 9-месячного возраста со спонтанной гипертонией проводили регистрацию АД в хвостовой артерии крыс бескровным методом. Проводили курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 50 нг/кг/мин, увеличивая скорость введения каждые 10 мин на 20 нг/кг/мин, доводя до 150 нг/кг/мин, в течение 60 мин, причем курс составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 2 суток. До введения простагландина Е2 артериальное давление у исследуемого животного составляло 163,7 мм рт. ст., под влиянием курса введения простагландина Е2 отмечено снижение АД до 138,4 мм рт ст. Динамическое исследование депрессорного рефлекса после инфузий простагландина Е2 показало, что рефлекс увеличивался с - 7,0 до - 18 мм. Наблюдается увеличение экскреции эндогенного ПГ Е2 почками с 4,5 до 4,9 нг/ч.

Через 2,5 недели после окончания курса инъекций простагландина Е2 проведено морфологическое исследование почек, мягкой мозговой оболочки и миокарда. Морфологически было отмечено увеличение кровенаполнения клубочковых и перитубулярных капилляров, усиление кровенаполнения со стазом крови в юкстамедуллярной зоне; выраженное полнокровие микрососудов миокарда; усиление кровенаполнения интрацеребральных сосудов и отек мягкой мозговой оболочки.

Пример 3

Крысе 9-месячного возраста породы SHR весом 280 г со спонтанной гипертонией проводили регистрацию АД в хвостовой артерии бескровным методом. Проводили курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 70 нг/кг/мин, увеличивая скорость введения каждые 10 мин на 30 нг/кг/мин, доводя до 160 нг/кг/мин, в течение 40 мин, причем курс составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 36 часов. До введения простагландина Е2 артериальное давление у исследуемых крыс составляло 167 мм рт. ст.; под влиянием курса введения простагландина Е2 отмечено снижение АД до 140 мм рт. ст. Динамическое исследование депрессорного рефлекса после инфузий простагландина Е2 показало, что рефлекс увеличивался с - 6,0 до - 18 мм. Наблюдается увеличение экскреции эндогенного ПГ Е2 почками с 4,6 до 4,9 нг/ч.

Через 2,5 недели после окончания курса инъекций простагландина Е2 проведено морфологическое исследование почек, мягкой мозговой оболочки и миокарда. Морфологически было отмечено увеличение кровенаполнения клубочковых и перитубулярных капилляров и юкстамедуллярной зоны; кроме того, отмечался выраженный стаз крови и дилатация микрососудов миокарда; отек мягкой мозговой оболочки сопровождался выраженным кровенаполнением интрацеребральных сосудов.

Инфузия экзогенного простагландина Е2 приводила к выраженному, сохраняющемуся в течение нескольких месяцев, снижению системного артериального давления, достоверному усилению депрессорного рефлекса и увеличению экскреции эндогенного почечного простагландина Е2, а также выраженной вазодилатации сосудов почек, сердца и головного мозга животных.

Пример 4

Больной М., 43 лет, со злокачественной гипертонией, при поступлении предъявляет жалобы на головную боль в височной и затылочной областях, тахикардию, повышение артериального давления, быструю утомляемость.

Из анамнеза известно, что за 14 дней до проведения внутривенных введений простагландина Е2 находился на стандартной гипотензивной терапии и терапии мочегонными препаратами, которая оказалась малоэффективной.

Больному проводили курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 100 нг/кг/мин. Скорость введения препарата увеличивали каждые 10 мин на 40 нг/кг/мин, доводя до 300 нг/кг/мин, в течение 60 мин. Курс лечения составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 1 сутки.

Регистрировали АД, исследовали состояние аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных гипертонической болезнью, исследовали экскрецию эндогенных почечных простагландинов у больных с тяжелой артериальной гипертонией, оценивали функциональную активность тромбоцитов у этих больных. Уровень АД составил 240/150 мм рт. ст.

Оценку эффективности проводимого лечения осуществляли по регуляции аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных гипертонической болезнью с рефрактерной артериальной гипертензией, позволяющая диагностировать некоррегируемую рефрактерную артериальную гипертензию у больных гипертонической болезнью; 2) по оценке экскреции эндогенных почечных простагландинов у больных с тяжелой рефрактерной и злокачественной артериальной гипертензией; 3) по оценке влияния курса инфузий простенона (простагландина Е2) на функциональную активность тромбоцитов у больных с тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией.

1. Метод определения свойств β2-адренорецепторзависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов и изучения регуляции этой системы клеток под влиянием курса инфузий простагландина Е2 применен у данного больного. За 10 дней до начала исследования отменяли все препараты, за исключением препарата цинт. Курс лечения простагландином Е2 состоял из 3-х внутривенных инфузий простенона, проводимых с интервалом 1 сутки.

Для исследования β2-адренорецепторзависимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов венозную кровь брали в 9 часов утра в положении больного лежа. Выделяли моноядерные лимфоциты. Плотность поверхностных β2-адренорецепторов определяли методом рецепторного связывания в суспензии интактных клеток с использованием в качестве лиганда 125-1-цианопиндолола; сродство рецепторов к 1-изопротеренолу определяли по вытеснению 125-1-цианопиндолола 1-изопротеренололом в присутствии 1 мМ аскорбата натрия; рассчитывали константу диссоциации (КД) агониста. Активность аденилатциклазы лимфоцитов определяли в клеточных гомогенатах с использованием в качестве субстрата α(32 р)-АТФ. Стимуляцию аденилатциклазы проводили 0,1 мМ 1-изопротеренолом; 0,1 мм Gpp(NH) р(гуанил-5-имидодифосфатом); 0,03 мМ форсколином и сочетанным воздействием 0,1 мМ 1-изопротеренола и 0,1 мМ Gpp (NH)p.

Плотность β2-адренорецепторов, их сродство к 1-изопротеренолу и состояние аденилатциклазной системы определяли за сутки до 1-й инфузий простагландина Е2 и через 1, 7 и 14 суток после 3-й инфузий простагландина Е2. У данного больного исходно повышена плотность β2-адренорецепторов на 65% и сродство к катехоламинам снижено в 3,9 раза по сравнению со здоровыми людьми. Все это указывает на наличие десенситизации β2-адренорецепторов. После инфузий простагландина ПГ Е2 плотность β2-адренорецепторов снижается в 1,7 раза через 7 суток и сродство β2-адренорецепторов к катехоламинам увеличивается в 10 раз. Сродство β2-адренорецепторов к катехоламинами через 14 суток увеличивается в 28 раз. То есть происходит ресенситизация β2-адренорецепторов.

Таким образом, последнее определение состояния β2-адренорецепторзависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов проводили на фоне комбинированной гипотензивной терапии; срАД определяли как сумму диастолического АД и 1/3 пульсового АД.

У данного больного гипертонической болезнью со стабильно тяжелой артериальной гипертонией после трех инфузий ПГ Е2 снижение АД через 1 сутки составило 5,9 мм рт. ст., через 7 суток - 20,1 мм рт. ст., на 14-е сутки 33,9 мм рт ст.

2. Метод оценки нарушений экскреции эндогенных почечных простагландинов применен у данного больного. До лечения азотовыделительная функция почек сохранена. В период обследования больной соблюдал диету № 10, суточное потребление жидкости составляло в среднем 1,5 л. Больной получал препарат цинт.

Метаболизм почечных простагландинов Е2 и простагландинов F2α оценивали по суточной экскреции этих простагландинов с мочой, измеряемой в нанограммах в сутки. Мочу хранили при t-20°C. Содержание простагландина Е2 и простагландина F2α в моче определяли радиоиммунологическим методом.

3. Оценивали влияние курса инфузий простагландина Е2 на функциональную активность тромбоцитов у данного больного. Величину агрегации измеряли на прецизионном лазерном агрегометре. В исследовании применен метод Борна.

Всем больным проводили инфузии простагландина Е2 по заявляемой методике. Кровь для анализа брали у больных натощак из локтевой вены через 1 сутки после двух инфузий препарата. Кровь стабилизировали 0,13 М раствором цитрата натрия в соотношении 1:9, рН крови доводили до 7,4. Кровь центрифугировали при 200g в течение 7 минут. Супернатант с помощью пластиковых пипеток помещали в отдельные пробирки и хранили при комнатной температуре. Для приготовления обедненной тромбоцитами плазмы проводили повторное центрифугирование с ускорением 2000g в течение 30 минут.

Для определения относительного числа тромбоцитов в суспензии применяли специальную микроцентрифужную кювету, в которую добавляли 1 мл исследуемой суспензии кровяных пластинок и 0,1 мл 50 мМ раствора ЭГТА. Тромбоциты осаждали при 2000 g и по величине тромбоцитарного столба оценивали величину тромбоцитокрита. При исследовании агрегационной способности относительный объем клеток доводили до 0,25% путем разбавления аутологичным образом обедненной тромбоцитарной плазмы. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в разведении 0,1 -0,2 -0,5 -1 мкМ. Раствор АДФ нужной концентрации получали путем разведения индуктора в растворе Тироде при рН+ 7,4. Степень агрегации измеряли при амплитуде изменения оптического сигнала под действием АДФ в процентах от наибольшей возможной амплитуды.

У больного при использовании в качестве индуктора малых концентраций АДФ (0,1 мкМ) агрегация тромбоцитов составила 760 относительных единиц. После инфузии ПГ Е2 агрегация тромбоцитов снизилась до 155 о.е. Происходит нормализация чувствительности тромбоцитов к АДФ в малых концентрациях (0,1 мкМ).

Пример 5

Больная 3., 47, лет с артериальной гипертонией при поступлении предъявляет жалобы на головную боль, боль в левой половине грудной клетки, не исчезающую после приема нитроглицерина, повышение артериального давления.

Из анамнеза известно, что за 10 дней до проведения внутривенных введений простагландина Е2 больная находилась на стандартной гипотензивной терапии и терапии мочегонными препаратами, которая оказалась малоэффективной.

Больной провели курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 50 нг/кг/мин. Скорость введения препарата увеличивали каждые 10 мин на 20 нг/кг/мин, доводя до 150 нг/кг/мин, в течение 60 мин. Курс лечения составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 2 суток.

Регистрировали АД, исследовали состояние аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных гипертонической болезнью, исследовали экскрецию эндогенных почечных простагландинов у больных с тяжелой артериальной гипертонией, оценивали функциональную активность тромбоцитов у этих больных. Уровень АД составил 180/110 мм рт ст.

Оценку эффективности проводимого лечения осуществляли по регуляции аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных гипертонической болезнью с рефрактерной артериальной гипертензией, позволяющей диагностировать некоррегируемую рефрактерную артериальную гипертензию у больных гипертонической болезнью; 2) по оценке экскреции эндогенных почечных простагландинов у больных с тяжелой рефрактерной и злокачественной артериальной гипертензией; 3) по оценке влияния курса инфузий простенона (простагландина Е2) на функциональную активность тромбоцитов у больных с тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией.

1. Методом определения свойств β2-адренорецепторзависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов и изучения регуляции этой системы клеток под влиянием курса инфузий простагландина Е2 обследовали данную больную, причем за 10 дней до начала исследования отменяли все препараты, за исключением препарата цинт. Курс лечения простагландином Е2 состоял из 3-х внутривенных инфузий простенона, проводимых с интервалом 2 суток.

Для исследования β2-адренорецепторзависимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов венозную кровь брали в 9 часов утра в положении больного лежа. Выделяли моноядерные лимфоциты. Плотность поверхностных β2-адренорецепторов определяли методом рецепторного связывания в суспензии интактных клеток с использованием в качестве лиганда 125-1-цианопиндолола; сродство рецепторов к 1-изопротеренолу определяли по вытеснению 125-1-цианопиндолола 1-изопротеренололом в присутствии 1 мМ аскорбата натрия; рассчитывали константу диссоциации (КД) агониста. Активность аденилатциклазы лимфоцитов определяли в клеточных гомогенатах с использованием в качестве субстрата α(32 р)-АТФ. Стимуляцию аденилатциклазы проводили 0,1 мМ 1-изопротеренолом; 0,1 мм Gpp(NH) р(гуанил-5-имидодифосфатом); 0,03 мМ форсколином и сочетанным воздействием 0,1 мМ 1-изопротеренола и 0,1 мМ Gpp (NH)p.

Плотность β2-адренорецепторов, их сродство к 1-изопротеренолу и состояние аденилатциклазной системы определяли за сутки до 1-й инфузии простагландина Е2 и через 1, 7 и 14 суток после 3-й инфузий простагландина Е2. Последнее определение состояния β2-адренорецепторзависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов проводили на фоне комбинированной гипотензивной терапии; срАД определяли как сумму диастолического АД и 1/3 пульсового АД.

После трех инфузий ПГ Е2 снижение АД через 1 сутки составило 10,3 мм рт. ст., через 7 суток - 26 мм рт. ст., на 14-е сутки 40,7 мм рт. ст.

2. Оценивали нарушения экскреции эндогенных почечных простагландинов у больной гипертонической болезнью со стабильной высокой артериальной гипертензией при сохранении азотовыделительной функции почек. В период обследования больная соблюдала диету № 10, суточное потребление жидкости составляло 1,8 л. Стандартная терапия - препарат цинт.

Метаболизм почечных простагландинов Е2 и простагландинов F2α оценивали по суточной экскреции этих простагландинов с мочой, измеряемой в нанограммах в сутки. Мочу хранили при t-20°C. Содержание простагландина Е2 и простагландина F2α в моче определяли радиоиммунологическим методом.

Суточная экскреция простагландинов Е2 до и после лечения составила 211 нг/сут и 234 нг/сут, соответственно.

3. Оценивали влияние курса инфузий простагландина Е2 на функциональную активность тромбоцитов, применен у больной З. Величину агрегации измеряли на прецизионном лазерном агрегометре. В исследовании применен метод Борна.

Проводили инфузии простагландина Е2 по заявляемой методике. Кровь для анализа брали натощак из локтевой вены через 1 сутки после двух инфузий препарата. Кровь стабилизировали 0,13 М раствором цитрата натрия в соотношении 1:9, рН крови доводили до 7,4. Кровь центрифугировали при 200g в течение 7 минут. Супернатант с помощью пластиковых пипеток помещали в отдельные пробирки и хранили при комнатной температуре. Для приготовления обедненной тромбоцитами плазмы проводили повторное центрифугирование с ускорением 2000g в течение 30 минут.

Для определения относительного числа тромбоцитов в суспензии применяли специальную микроцентрифужную кювету, в которую добавляли 1 мл исследуемой суспензии кровяных пластинок и 0,1 мл 50 мМ раствора ЭГТА. Тромбоциты осаждали при 2000 g, и по величине тромбоцитарного столба оценивали величину тромбоцитокрита. При исследовании агрегационной способности относительный объем клеток доводили до 0,25% путем разбавления аутологичным образом обедненной тромбоцитарной плазмы. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в конечной концентрации 0,1; -0,2; -0,5; -1 мкМ. Раствор АДФ нужной концентрации получали путем разведения индуктора в растворе Тироде при рН +7,4. Степень агрегации измеряли при амплитуде изменения оптического сигнала под действием АДФ в процентах от наибольшей возможной амплитуды.

При использовании в качестве индуктора малых концентраций АДФ (0,1 мкМ) агрегация тромбоцитов у больной составила 520 относительных единиц. После инфузий ПГ Е2 агрегация тромбоцитов снизилась до 101 о.е. Происходит нормализация чувствительности тромбоцитов к АДФ в малых концентрациях (0,1 мкМ).

Пример 6

Больной К., 44 лет, со злокачественной гипертонией при поступлении предъявляет жалобы на боли в области сердца, головную боль, тахикардию, повышение артериального давления, иногда сопровождающееся носовыми кровотечениями.

Из анамнеза известно, что за 12 дней до проведения внутривенных введений простагландина Е2 больной находился на стандартной гипотензивной терапии и терапии мочегонными препаратами, которая оказалась малоэффективной.

Больному проводили курс лечения простагландином Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляли, начиная со скорости 80 нг/кг/мин. Скорость введения препарата увеличивали каждые 10 мин на 30 нг/кг/мин, доводя до 170 нг/кг/мин, в течение 40 мин. Курс лечения составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 36 ч.

Регистрировали АД, исследовали состояние аденилатциклазной системы лимфоцитов, исследовали экскрецию эндогенных почечных простагландинов, оценивали функциональную активность тромбоцитов. Уровень АД составил 220/140 мм рт. ст.

1. Определяли свойства β2-адренорецепторзависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов и изучали состояние этой системы клеток под влиянием курса инфузий простагландина Е2. За 12 дней до начала исследования отменяли все препараты, за исключением препарата цинт. Курс лечения простагландином Е2 состоял из 3-х внутривенных инфузий простенона, проводимых с интервалом 36 ч.

Для исследования β2-адренорецепторзависимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов венозную кровь брали в 9 часов утра в положении больной лежа. Выделяли моноядерные лимфоциты. Плотность поверхностных β2-адренорецепторов определяли методом рецепторного связывания в суспензии интактных клеток с использованием в качестве лиганда 125-1-цианопиндолола; сродство рецепторов к 1-изопротеренолу определяли по вытеснению 125-1-цианопиндолола 1 изопротеренололом в присутствии 1 мМ аскорбата натрия; рассчитывали константу диссоциации (КД) агониста. Активность аденилатциклазы лимфоцитов определяли в клеточных гомогенатах с использованием в качестве субстрата α(32 р)-АТФ. Стимуляцию аденилатциклазы проводили 0,1 мМ 1-изопротеренолом; 0,1 мм Gpp(NH) р(гуанил-5-имидодифосфатом); 0,03 мМ форсколином и сочетанным воздействием 0,1 мМ 1-изопротеренола и 0,1 мМ Gpp (NH)p.

Плотность β2-адренорецепторов, их сродство к 1-изопротеренолу и состояние аденилатциклазной системы определяли за сутки до 1-й инфузий простагландина Е2 и через 1, 7 и 14 суток после 3-й инфузий простагландина Е2.

У больного после трех инфузий ПГ Е2 снижение АД через 1 сутки составило 8,3 мм рт. ст., через 7 суток - 22,9 мм рт. ст., на 14-е сутки - 37,4 мм рт. ст.

2. Оценивали нарушения экскреции эндогенных почечных простагландинов при сохранении азотовыделительной функции почек. В период обследования больной соблюдал диету № 10, суточное потребление жидкости составляло 1,5 л. Больной принимал препарат цинт.

Метаболизм почечных простагландинов Е2 и простагландинов F2α оценивали по суточной экскреции этих простагландинов с мочой, измеряемой в нанограммах в сутки. Содержание простагландина Е2 и простагландина F2α в моче определяли радиоиммунологическим методом.

Суточная экскреции почечных простагландинов с мочой составила до и после лечения 215 нг/сут и 236 нг/сут соответственно.

3. Проводили оценку влияния курса инфузий простагландина Е2 на функциональную активность тромбоцитов больного. Величину агрегации измеряли на прецизионном лазерном агрегометре. В исследовании применяли метод Борна. Кровь для анализа брали у больных натощак из локтевой вены через 1 сутки после двух инфузий препарата. Кровь стабилизировали 0,13 М раствором цитрата натрия в соотношении 1:9, рН крови доводили до 7,4. Кровь центрифугировали при 200g в течение 7 минут. Супернатант с помощью пластиковых пипеток помещали в отдельные пробирки и хранили при комнатной температуре. Для приготовления обедненной тромбоцитами плазмы проводили повторное центрифугирование с ускорением 2000g в течение 30 минут.

Для определения относительного числа тромбоцитов в суспензии применяли специальную микроцентрифужную кювету, в которую добавляли 1 мл исследуемой суспензии кровяных пластинок и 0,1 мл 50 мМ раствора ЭГТА. Тромбоциты осаждали при 2000 g и по величине тромбоцитарного столба оценивали величину тромбоцитокрита. При исследовании агрегационной способности относительный объем клеток доводили до 0,25% путем разбавления аутологичным образом обедненной тромбоцитарной плазмы. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в конечной концентрации 0,1; -0,2; -0,5; -1 мкМ. Раствор АДФ нужной концентрации получали путем разведения индуктора в растворе Тироде при рН +7,4. Степень агрегации измеряли при амплитуде изменения оптического сигнала под действием АДФ в процентах от наибольшей возможной амплитуды.

Величина агрегации тромбоцитов у больного была 740 относительных единиц. После инфузий ПГ Е2 агрегация тромбоцитов снизилась до 142 о.е. Происходит нормализация чувствительности тромбоцитов к АДФ в малых концентрациях (0,1 мкМ).

Проведены испытания предлагаемого способа на 63 больных. Испытания подтвердили достижение цели изобретения - повышение эффективности лечения артериальной гипертензии.

Способ лечения артериальной гипертонии введением лекарственных препаратов, отличающийся тем, что дополнительно используют простагландин Е2 в виде 0,0008% раствора, внутривенное введение которого осуществляют, начиная со скорости 50-100 нг/кг/мин, увеличивая скорость введения каждые 10 мин на 20-40 нг/кг/мин, доводя до 150-300 нг/кг/мин, в течение 40-60 мин, причем курс составил три пролонгированных введения с интервалами между ними 1-2 суток.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к 6-амидо-замещенным производным пиразолопиридина формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь; R1 представляет собой Н, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или представляет собой фенил или сульфонилфенил, которые замещены одной или более группами В, или представляет собой -(CH2)m-Rа, где R a представляет собой: NRiRii, С 3-6-циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одной или более группами В, или представляет собой -(СН 2)n-(СО)-Rb или -(СН2) n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой: NRiRii, 5-6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода, арил или 5 или 6-членный гетероарил, который обозначает ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца один или два гетероатома, выбранных из N или О, остальные являются атомами углерода; которые возможно замещены одной или более группами В, R2 представляет собой один или более чем один Н, гало, C1-6-алкил, C 1-6-алкокси, R3 представляет собой Н, или представляет собой -(CO)-Rc, где Rc представляет собой: C1-6-алкил, 5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный C1-6-алкилом, или представляет собой C1-6 -алкил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н, C1-6-алкил, -(CH2)m -NRiRii, -(CH2)n-(CO)-R b, где Rb представляет собой NRiR ii или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R6 отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R7 представляет собой Cl или NR eRf, где Re и Rf представляют собой Н или C1-6-алкил, или Re и R f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода; который может быть замещен C1-6-алкилом, или R6 и R7 вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует; В представляет собой гало, C1-6 -алкокси, (CRiiiRiv)n-фенил; Ri и Rii представляют собой Н, C1-6 -алкил, -С(O)-С1-6-алкил; Riii и R iv представляют собой C1-6-алкил; m представляет собой 1-2; n представляет собой 0-1; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области медицины и касается способов лечения заболеваний антагонистами VEGF. .

Изобретение относится к медицине, а именно к средству, обладающему антигипертензивной активностью, которое представляет собой 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицерины общей формулы I .

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается новой антигипертензивной органической соли общей формулы [(R1-COO-)·(H 3N-R2)], где R1 - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, выбранный из группы, состоящей из периндоприлата, рамиприлата, спираприлата, беназеприлата, моэксиприлата, трандалаприлата, фозиноприлата, эналаприлата, зофеноприлата или лизиноприла, и R2 - блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из амлодипина, лацидипина, фелодипина, исрадипина.

Изобретение относится к амиду -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающему способностью ингибировать ренин.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к защитному средству для нейронов сетчатки. .
Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и касается способа профилактики осложнений в родах у женщин с узким тазом. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 формулы (I), проявляющему утеротоническую активность.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения желудочно-кишечных нарушенй. .
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии и экстракорпоральным методам лечения, и может быть использовано при лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения хронической артериальной ишемии нижних конечностей. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. .
Наверх