Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) и фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и содержащим их фармацевтическим композициям, которые являются полезными для модулирования протеазы, активирующей каналы, такой как простазин и трипсин, а также и к способам применения таких соединений для ингибирования простазина и трипсина. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, где
J-(R⁵)_p представляет собой

Z представляет собой О или S;
Z¹, Z², Z³ или Z⁴ независимо представляют собой СН или С, когда присоединены к R⁵;
p обозначает 0-1, а
R⁵ представляет собой галоген или C_1-6алкил;
R¹ представляет собой -(CR₂)₁-NR₂, -(CR₂)₁-NRC(=NR)-NR₂, -(CR₂)₁-C(=NR)-NR₂ или пиперидинил;
W-R² представляет собой заместитель в любом положении кольца А;
W представляет собой -O(CR₂)_k-, -S(O)(CR₂)_k-, -SO₂(CR₂)_k-;
R² представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, R⁸,-CR¹⁰=CR¹⁰-R⁸ или
, где кольцо Е представляет собой 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
или W-R² вместе образуют C_1-6алкил, 5-7-членный арил или -OC(O)NR⁶R⁷;
Y представляет собой -SO₂R³, -SO₂NH₂, -(CO)-NR-R³, -(CO)-O-R³ или С_1-6алкил;
R³ представляет собой C_1-6алкил, -(CR₂)₁-C_3-7 циклоалкил или -(CR₂)₁-R⁸;
R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, который может быть замещен группой, выбранной из -ОН, -NH₂ или -SO₂Ph; или -CR¹⁰=CR¹⁰-R⁸, -CR[(CR₂)₁-R⁸]₂, -O-(CR₂)₁-Ph, -NH₂, , где кольцо Е представляет собой 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N; или С_5-7 арил, который возможно замещен галогеном, -CF₃, -OCF₃, -СН₃, -O-СН₂-Ph, -OMe, -Ph;
5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S;
или R⁴ вместе с Y образуют необязательно замещенное группой -O-CH₂-Ph или =O 5-12-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов N в качестве гетероатомов;
R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил или -(CR₂)₁-R⁸; или R⁶ и R⁷ вместе с N могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О или N, необязательно замещенное галогеном, =O, -NH₂, -SO₂Ph (где Ph может быть замещен галогеном), -(СО)СН₃, -Ph, -COPh, -SO₂CH₃, -NHCH₃, -NHSO₂Ph, -(СО)фуранилом, -(СО)гидрофуранилом;
Х представляет собой C_5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CH₃, -OCH₃; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
R⁸ представляет собой C_5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CF₃, -CH₃, -OCH₃; -SO₂CH₃ и -СООН; 5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О или S, который возможно замещен галогеном; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N, или дигидоинденил;
R¹⁰ представляет собой Н или C_1-6алкил;
каждый R представляет собой Н;
i обозначает 0-1;
k, l и m независимо обозначают 0-6; n обозначает 1-6.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -(CH₂)₁-NH₂, -(CH₂)₁-NHC(=NH)-NH₂ или -(CH₂)₁-C(=NH)-NH₂NH₂, где каждый 1 обозначает 0-1; или R¹ представляет собой пиперидинил.

3. Соединение по п.1, где W представляет собой -O(CR₂)_k-, -S(O)(CR₂)_k- или -SO₂(CR₂)k-; и k обозначает 1.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, CF₃, CH₃ и ОМе; тиенил, необязательно замещенный галогеном; фуранил, необязательно замещенный галогеном; или C_5-7циклоалкил, метиленциклогексил,
, или ,
или W-R² вместе образуют -ОС(O)NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ вместе с N образуют пиперидинил, необязательно замещенный группами галоген, =O, -NH₂, -Ph, -NHCH₃ или -NHSO₂Ph.

5. Соединение по п.1, где Y представляет собой SO₂R³, -(CO)-NH-R³ или -(CO)-O-R³; a R³ представляет собой C_1-6алкил, -(CR₂)₁-циклопропил или -(CR₂)₁-R⁸, где R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или CH₃.

6. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, -NH₂ или фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -OCF₃, -CH₃, -OCH₂Ph, -OMe или Ph; или фенокси, бензилокси, пиперидинил, C_5-7 циклоалкил, имидазолил, тиенил,
, или ; или R⁴ вместе с Y образуют тетрагидроизохинолинил или пирролидинил, необязательно замещенный -OCH₂Ph.

7. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -OCH₃, -CH₃, -SO₂CH₃ и -СО₂Н; тиенил, необязательно замещенный галогеном; фуранил, необязательно замещенный галогеном, или C_5-7циклоалкил, пиперидинил.

8. Соединение по п.1, где i обозначает 1; и Х представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CH₃ или -OCH₃, или циклогексил или пиперидинил.

9. Соединение по п.1, где J представляет собой бензотиазолил или бензоксазолил.

10. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (2А) или (2В):

где Z представляет собой О или S;
R¹ представляет собой NH₂, -NHC(=NH)-NH₂ или -С(=NH)-NH₂;
W представляет собой -O(CH₂)_k- или -S(O)(CH₂)_k-;
R² представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -CH₃ или -ОМе; или W-R² вместе образуют C_1-6алкил или фенил;
Y представляет собой SO₂R³ или -(CO)-O-R³;
R³ представляет собой С_1-6алкил, -(СН₂)₁-циклопропил или -(CH₂)₁-R⁸, где
R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или -CH₃;
R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -OCF₃, -CH₃, -OCH₂Ph, -ОМе или -Ph; пиперидинил, C_5-7циклоалкил, имидазолил, тиенил,
, или
i и р обозначают 0;
k обозначает 1;
l обозначает 0-1 и m и n независимо обозначают 1-4.

11. Соединение по п.10, где R⁴ представляет собой пиперидинил.

12. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3А) или (3В):


где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил или -(CR₂)₁-R⁸; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом N образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил или диазепанил, каждый из которых необязательно замещен =O, NH₂, - С(O)CH₃, -Ph, -SO₂CH₃, -C(O)Ph, -С(O)фуранил, -С(O)гидрофуранил, -SO₂Ph, (где Ph может быть замещен галогеном), -NHCH₃, галогеном или - NHSO₂Ph;
R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный -SO₂Me, или фуранил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или тиенил; и i и р обозначают 0.

13. Фармацевтическая композиция для ингибирования простазина и/или трипсина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

14. Способ ингибирования простазина и/или трипсина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций.

15. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций для ингибирования простазина и/или трипсина.

16. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций для изготовления лекарственного средства для ингибирования простазина и/или трипсина.

17. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из следующих соединений

1
2
3
4
5
6
7
8
9

10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99

100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258

или его фармацевтически приемлемых солей.