1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью



 


Владельцы патента RU 2425050:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина" (ГОУ ВПО КГУ) (RU)

Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике в качестве препаратов с фунгицидной активностью. Задачей изобретения является синтез нового соединения, обладающего высокой фунгицидной активностью. Сущность заявленного технического решения заключается в синтезе 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина - соединения общей формулы: [(i-PrO)2P(O)CH=C(i-Pr)NHCH2CH2CH2OCH2CH2]2O, обладающего фунгицидным действием. 1 табл.

 

Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике.

Известно, что бисфосфонаты, функционализированные аминогруппой, обладают биологической активностью [1, 2]. Так, препараты фосамакс, памидронат натрия, ибандронат натрия (группа аминобисфосфонатов) используются для лечения остеопорозов [3]. Но противогрибковая активность соединений этой химической группы в литературе не описана.

Используемые в настоящее время противогрибковые препараты: канестен (клотримазол, производное имидазола), нитрофунгин (действующее вещество - 2-хлор-4-нитрофенол), орунгал(производное триазола), ламизил (тербинафтина гидрохлорид) - не относятся к производным аминофосфоновой кислоты [4].

Задачей изобретения является синтез нового соединения, обладающего высокой фунгицидной активностью. Решение этой задачи позволит значительно увеличить возможность воздействия на грибковые микроорганизмы и расширить ассортимент веществ с фунгицидной активностью.

Задача решается на основе синтеза 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина (I) - не описанного ранее в литературе нового соединения общей формулы C32H66N2O9P2, проявляющего эффективную фунгицидную активность. Соединение (I) получают взаимодействием диизопропилового эфира 3-метил-1,2-бутадиенилфосфоновой кислоты с 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамином

Выделение соединения (I) в виде густого масла осуществляют с использованием известного приема - переосаждением из CH2Cl2.

Пример 1.

К 3.7 г диизопропилового эфира 3-метил-1,2-бутадиенил-фосфоновой кислоты прибавляли 1.6 г 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина. Реакционную смесь выдерживали в течение 5 часов при температуре 20°C, затем переосаждением из CH2Cl2 очищали от избытка непредельного фосфоната и сушили в вакууме водоструйного насоса. Получено 2.3 г (выход 68%) соединения (I).

Состав соединения (I) подтвержден элементным анализом.

Найдено, %: C 55.73; H 9.79. C32H66N2O9P2. Вычислено, %: C 56.11; H 9.65. Анализ ИК, ЯМР 1H и 31P спектральных данных подтверждает для соединения (I) структуру 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамина.

В ИК спектре соединения (I) исчезает полоса валентных колебаний алленовой триады (1955 см-1) и появляются интенсивные полосы 1210 (P=O), 1583 (С=C) и 3296 см-1 (NH).

Спектр ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.13 (д, 12H, 3JHH 7.0, (СН 3)2СН-C=); 1.27 (д, 12Н, 3JHH 6.1, СН 3(СН3)СНО); 1.29 (д, 12Н, 3JHH 6.1, СН3Н 3)СНО); 1.81 (м, 4Н, NHCH2CH 2CH2O); 3.02 (м, 4H, NHCH 2CH2CH2O); 3.38-3.65 (м, 16Н, (СН3)2СН-, -СН 2-O-CH 2CH 2O-, РСН=); 4.47 (д.септ., 4Н, 3JHH 6.1 Гц, 3JHH 8.6 Гц, СН3(СН3НО); 6.10 (м, 2H, NH).

Спектр ЯМР 31P (ДМСО-d6), δ, м.д.: 26.0.

Об отсутствии имино-формы соединения (I) свидетельствует наличие в спектре ЯМР 1H мультиплетного сигнала протона аминогруппы при 6.10 м.д. и отсутствие сигнала метиленовых протонов при атоме фосфора в области 2-3 м.д. с 2JHH 22.0 Гц, а также присутствие дублетного сигнала метильных протонов изопропильной группы в области 1.13 м.д. (3JHH 7.0) и отсутствие двух характерных дублетов неэквивалентных метильных групп при sp2-гибридизованном атоме углерода подтверждает структуру соединения (I). Сигнал олефинового протона соединения (I), находящегося в геминальном положении к фосфорильной группе, перекрывается с сигналами метиленовых протонов при атоме кислорода триоксатридекандиамина.

В ходе скринингового исследования чувствительности микроорганизмов к соединению (I) установлена его высокая эффективность в качестве фунгицидного средства в широком диапазоне концентраций по отношению к контрольному штамму дрожжевых грибов Candida albicans.

Для испытания чувствительности грибов Candida albicans использовали промышленную среду Сабуро (Санкт-Петербург).

Пример 2.

После автоклавирования (1 атм, 120°C) указанную среду разливали по чашкам Петри толщиной 4 мм, затем подсушивали 15 минут при температуре 37-40°C в термостате. На готовые чашки Петри засевали штрихом бактериологической петлей суточную культуру микроорганизмов Candida albicans. Затем на секторы наносили по 0.2 мл вещества (I) с концентрацией 1%, 0.1%, 0.01%, 0.001%, 0.0001%, 0.00001%, 0.000001%. После этого опытные чашки Петри инкубировали в термостате при температуре 37°C в течение 18-24 часов. Вещество (I) водонерастворимое, поэтому для получения растворов определенной концентрации использовали диметилсульфоксид. Параллельно с опытными чашками Петри использовали контрольные чашки Петри:

1. Чашки с испытуемыми дрожжевыми грибами Candida albicans для выявления их ростовых свойств.

2. Чашки с нанесенными растворами испытуемого вещества (I) и с растворителем для учета их стерильности.

Таблица
Результаты исследования чувствительности Candida albicans к соединению
конц. в-ва 1% 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001% 0,00001% 0,000001% 0,0000001%
Candida albicans + + + + + + + +

Знак + в таблице означает 100% гибель Candida albicans при указанной концентрации вещества (I), т.е. полную чувствительность этих микроорганизмов к веществу.

Соединения, аналогичные данному по структуре, составу и биологической активности, ранее в литературе не описаны.

Таким образом, впервые синтезирован 1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий высокой фунгицидной активностью и позволяющий расширить ассортимент используемых в медицинской практике антимикотических препаратов.

Литература

1. Ch.E.McKenna, B.A.Kashemirov, Z.Li.Synthetic. Approaches to biologically active Bisphosphonates and Phosphonocarboxylates / Book of Abstr. of XIV International Conference on Phosphorus Chemistry. Cincinnati, Ohio, USA, 1998. LT7-1.

2. P.Musto. The Rolle of Bisphosphonates for the Treatment of Bone Disease in Multiple Myeloma / Leukemia & Lymphoma. 1998. Vol.31, №5-6. P.453.

3. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. M.: Новая волна, 2005 г. С.690.

4. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. М.: Астра ФармСервис, 1995 г., 1170 с.

1,15-бис[2-N-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин - соединение общей формулы C32H66N2O9P2: [(i-PrO)2P(O)CH=C(i-Pr)NHCH2CH2CH2OCH2CH2]2O, обладающее фунгицидным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области сельского хозяйства, а именно к стимуляторам роста яровой пшеницы на основе фосфорорганических соединений. .

Изобретение относится к области фосфорорганической химии и фармацевтики и касается новых диалкил- -(о-салицилоиол)этилфосфонатов на основе салициловой кислоты формулы (1), обладающих жаропонижающей активностью.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов общей формулы где R1=i-С3Н7 , С4Н9;R2=СН 3, С2Н5;Х=-N(C 2H5)2, -N(С3Н7 )2, -N(C4H9)2; -N(CH 2CH2)2O;которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить исходными в получении потенциально биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с Р-С-связью, а именно к новому полиэфирному соединению формулы (II), которое может быть использовано в качестве лиганда для избирательного связывания тория (IV) в ряду урана (VI) и лантана (III).

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения С-фосфорилированных амидинов, имеющих в структуре цианэтильную группу, общей формулы где R=C3-C4-алкил или изоалкил;R1=C(O)CH3, C(O)C6H5;R2=N(C 2H5)2, N(C3H7 )2, ;которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить исходными для получения потенциально биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Изобретение относится к области -аминоалкилфосфонатов, обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике. .

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения N,N-диалкил,N'-ацил-(ацилдиалкоксифосфорил)этанамидинов общей формулы где R1=С3-С4 - алкил или изоалкил;R2=СН3 , С6Н5; R3=С2-С 3 - алкил; R4=СН3, С6Н 5;которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить для получения потенциально биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Изобретение относится к исследованию или анализу небиологических материалов химическими способами, конкретно к определению массовой доли основного вещества в стандартных образцах состава O-алкилметилфосфонатов (в частности, O-изопропилметилфосфоната, O-изобутилметилфосфоната, O-пинаколилметилфосфоната) путем титрования их водных растворов с использование автоматического потенциометрического титратора АТП-02 или его аналогов.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, в частности к противогрибковой фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей 1) люликоназол со структурной формулой (1) и/или его соли и 2) один, два или более растворителей, выбранных из N-метил-2-пирролидона, пропилен карбоната и кротамитона.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к получению лекарственного средства в виде раствора на основе флуконазола, обладающего противогрибковым действием при лечении болезней глаза, уха и верхних дыхательных путей, а также для профилактики этих заболеваний у больных с нарушением иммунной системы.

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к новым производным гемина общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, способу получения, фармацевтическим и дезинфицирующим композициям.

Изобретение относится к новым производным ариламидина, представленным общей формулой, или к их солям: где R1 и R2 одинаково или различно представляют необязательно замещенную С3-4алкильную группу.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для наружного применения, включающей: (i) соединение, представленное общей структурной формулой (1), и/или его соль; и ii) N-метил-2-пирролидон Общая формула (1)9 з.п.

Изобретение относится к применению соединения, имеющего следующую структуру где R10b означает галоген, R7b означает H, и R1b выбран из отрицательного заряда, Н и солевого противоиона, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной дрожжами, грибами или бактериями, у животного, а также для получения лекарственного средства для лечения инфекции, онихомикоза у человека и для подавления роста грибковой инфекции у человека.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, содержащей по крайней мере одно оксазольное соединение, выбранное из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, и по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

Изобретение относится к области фосфорорганической химии и фармацевтики и касается новых диалкил- -(о-салицилоиол)этилфосфонатов на основе салициловой кислоты формулы (1), обладающих жаропонижающей активностью.
Наверх