Серусодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении протеазы HCV, равно как и к способам получения таких соединений. В другом варианте выполнения изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, равно как и к способам их применения для лечения нарушений, связанных с протеазой HCV. 10 н. и 38 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет общую структуру, представленную формулой I

где R1 представляет собой Н или NR9R10, где R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н; (C1-C6)-алкила, возможно замещенного (C1-C6)-алкоксигруппой, галогеном, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилтиогруппой; (C2-C6)-алкенила, возможно замещенного галогеном; (C2-C6)-алкинила; (С38)-циклоалкила, возможно замещенного (C1-C6)-алкилом; (C6-C10)-арил-(C1-C6)-алкила; морфолинила; и гетероарил-(C1-C6)-алкила, где гетероарил представляет собой тиофенил, тиазолил или пиридинил;
фрагмент

выбран из следующих структур:
, ,
, , ,
, , ,
,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, и .
R2 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , ,
и R3 выбран из группы, состоящей из
, , , , ,
, ,
, ,
, ,
, , , , ; и
,
и Y выбран из следующих радикалов:
, , ,
, , ,
, , ,
, и
где G представляет собой NH; и R15 и R16 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C1-C6)-алкила, (С38)-циклоалкила, (С38)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и
R17 и R18 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С38)-циклоалкила, (С38)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, при условии, что если один из R17 и R18 означает водород, то другой не является водородом, или
альтернативно (i) R15 и R16 связаны друг с другом с образованием четырех-восьмичленной циклической структуры, и (ii) аналогично, независимо R17 и R18 связаны друг с другом с образованием трех-восьмичленных циклоалкила или гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
где каждый из указанных алкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила может быть незамещенным или при необходимости независимо замещенным одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (C1-C6)-алкокси, (C6-C10)-арилокси, тио, (C1-C6)-алкилтио, (C6-C10)-арилтио, амино, амидо, (C1-C6)-алкиламино, (C6-C10)-ариламино, (C1-C6)-алкилсульфонила, (C6-C10)-арилсульфонила, сульфонамидо, (C1-C6)-алкилсульфонамидо, (C6-C10)-арилсульфонамидо, (C1-C6)-алкила, (C6-C10)-арила, (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, кето, карбокси, (C1-C6)-карбалкокси, карбоксамидо, (C1-C6)-алкоксикарбониламино, (C1-C6)-алкоксикарбонилокси, (C1-C6)-алкилуреидо, (C6-C10)-арилуреидо, галогена, циано и нитро.

2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой NR9R10, и R9 представляет собой Н, R10 представляет собой Н или R14, где R14 представляет собой Н, (C1-C6)-алкил, (С38)-циклоалкил, (C6-C10)-арил-(C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил или гетероарил-(C1-C6)-алкил, где гетероарил представляет собой тиофенил, тиазолил или пиридинил.

3. Соединение по п.2, в котором R14 выбран из группы, состоящей из
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , и .

4. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, , , ,
,
, ,
, .

5. Соединение по п.1, в котором Y выбран из следующих радикалов:
, , ,
, , ,
, , ,
, и
где R15 и R16 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C6)-алкила, (С38)-циклоалкила, (С38)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и
R17 и R18 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С38)-циклоалкила, (С38)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или альтернативно R15 и R16 связаны друг с другом с образованием четырех-восьмичленного циклоалкила или гетероциклической структуры; R17 и R18 связаны друг с другом с образованием трех-восьмичленных циклоалкила или гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
где каждый из указанных арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила может быть незамещенным или при необходимости независимо замещенным одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (C1-C6)-алкокси, (C6-C10)-арилокси, тио, (C1-C6)-алкилтио, (C6-C10)-арилтио, амино, амидо, (C1-C6)-алкиламино, (C6-C10)-ариламино, (C1-C6)-алкилсульфонила, (C6-C10)-арилсульфонила, сульфонамидо, (C1-C6)-алкилсульфонамидо, (C6-C10)-арилсульфонамидо, (C1-C6)-алкила, (C6-C10)-арила, (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, карбокси, (C1-C6)-карбалкокси, карбоксамидо, (C1-C6)-алкоксикарбониламино, (C1-C6)-алкоксикарбонилокси, (C1-C6)-алкилуреидо, (C6-C10)-арилуреидо, галогена, циано и нитро.

6. Соединение по п.5, в котором Y выбран из группы, состоящей из
, ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, и ;
где Y31 выбран из группы, состоящей из
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
,
, , ,
, , ,
, , ,
,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, и ;
Y32 выбран из группы, состоящей из
, , , и
и Y12 выбран из группы, состоящей из H, CO2H, CO2Me, ОМе, F, Cl, Br, NH2, N(H)S(O2)CH3, N(Н)С(O)СН3, NO2, S(O2)NH2, CF3, Me, ОН, OCF3 и С(O)NH2.

7. Соединение по п.1, в котором радикал

выбран из следующих структур:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
и .

8. Соединение по п.7, в котором радикал

выбран из следующих структур:
, ,
, и .

9. Соединение по п.1, в котором
R1 представляет собой NHR14, где R14 выбран из группы, состоящей из
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , и ;
R2 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, и ;
R3 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, , , ,
,
, ,
,
,
;
Y выбран из группы, состоящей из
, ,
, , , , ,
, , , , ,
где Y31 выбран из группы, состоящей из
, , , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , и
;
Y32 выбран из группы, состоящей из
, , , и
и Y12 выбран из группы, состоящей из Н, CO2H, CO2Me, ОМе, F, Cl, Br, NH2, N(Н)S(O2)СН3, N(Н)С(O)СН3, NO2, S(O2)NH2, CF3, Me, OH, OCF3 и С(O)NH2; а радикал

представляет собой
, , ,
, , ,
, , , ,
или .

10. Соединение по п.1 в очищенном виде.

11. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений, связанных с HCV, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно противовирусное средство.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один интерферон.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой указанное, по меньшей мере, одно противовирусное средство представляет собой рибавирин, а указанный, по меньшей мере, один интерферон представляет собой α-интерферон или конъюгированный с ПЭГ интерферон.

15. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с HCV.

16. Применение по п.15, в котором указанное лекарственное средство вводят перорально или подкожно.

17. Способ приготовления фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с HCV, причем указанный способ предусматривает приведение в тесный контакт, по меньшей мере, одного соединения по п.1 и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя.

18. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры и рацематы указанного соединения или фармацевтически приемлемые соль или сольват или сложный эфир указанного соединения, причем указанное соединение выбрано из соединений, характеризующихся структурами, приведенными ниже:











































































































и .

19. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений, связанных с HCV, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по п.18 и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно противовирусное средство.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один интерферон или конъюгат ПЭГ-α-интерферон.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой указанное, по меньшей мере, одно противовирусное средство представляет собой рибавирин, а указанный, по меньшей мере, один интерферон представляет собой α-интерферон или конъюгированный с ПЭГ интерферон.

23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-22, в которой упомянутое одно или несколько соединений представляют собой соединение формулы

или стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанного соединения.

24. Применение соединения по п.18 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с вирусом гепатита С.

25. Применение по п.24, в котором упомянутое соединение представляет собой соединение формулы

или стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанного соединения.

26. Способ модулирования активности протеазы вируса гепатита С (HCV), предусматривающий взаимодействие протеазы HCV с одним или несколькими соединениями по п.18.

27. Применение соединения по п.18 для приготовления лекарственного средства для лечения, профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов гепатита С.

28. Применение по п.27, в котором указанное соединение модулирует активность протеазы вируса гепатита С (HCV).

29. Применение по п.28, в котором протеаза HCV представляет собой протеазу NS3/NS4a.

30. Применение по п.29, в котором соединение или соединения ингибируют протеазу NS3/NS4a HCV.

31. Способ модулирования процессинга полипептида вируса гепатита С (HCV), предусматривающий взаимодействие композиции, содержащей полипептид HCV в условиях, обеспечивающих процессинг указанного полипептида, с одним или несколькими соединениями по п.18.

32. Применение соединения по п.1 или его стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, причем указанное соединение выбрано из следующих соединений:

























для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с HCV.

33. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

34. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

35. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

36. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

37. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

38. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанного соединения, причем указанное соединение имеет структуру
.

39. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

40. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

41. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

42. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

43. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

44. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

45. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

46. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

47. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.

48. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, причем указанное соединение имеет структуру



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению биологически активного пептида, который представляет собой аминокислотную последовательность SEQ ID No.1, для получения лекарственного средства для модуляции, по меньшей мере, одного из следующих состояний: усталости, уровня запаса гликогена в печени и уровня молочной кислоты в крови.

Изобретение относится к применению биологически активного пептида, который представляет собой аминокислотную последовательность SEQ ID No.1, для получения лекарственного средства для модуляции, по меньшей мере, одного из следующих состояний: усталости, уровня запаса гликогена в печени и уровня молочной кислоты в крови.

Изобретение относится к соединениям, которые связываются с BIR доменами IAP, более конкретно с BIR2 и BIR3 доменами. .

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R26 обозначает водород или метил, R7 обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R1 обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R2 обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью.

Изобретение относится к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью морфогенетического белка хрящевого происхождения CDMP-1 по отношению к пролиферации хондроцитов.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью факторов роста по отношению к пролиферации фибробластов, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью факторов роста по отношению к стимулированию коллагеногенеза, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R26 обозначает водород или метил, R7 обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R1 обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R2 обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью.

Изобретение относится к новым пептидным соединениям, которые обладают способностью ингибировать протеазу вируса гепатита С (HCV), их фармацевтическим композициям и применению соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с HCV.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью, которое представляет собой N- и С-замещенный пептид, выбранный из н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2.]октан-4-ил)-ацетил-глутамил-глицил-лизил-глицина (1), н-децилового эфира (1-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2.]октан-4-ил)-ацетил-глутамил- -аланил-аргинил-глицина (2) и н-децилового эфира глутамил- -аланил-лизил-глицина (3).
Изобретение относится к медицине, в частности к синтезу фармакологически активных соединений. .

Изобретение относится к способу получения ингибитора ВИЧ-протеазы сульфата атазанавира в виде кристаллов Формы А, который включает взаимодействие раствора свободного основания атазанавира в органическом растворителе, в котором сульфат атазанавира практически не растворяется, при температуре от 35°С до 55°С с первой порцией концентрированной серной кислоты в количестве, достаточном для реакции с менее, чем примерно 15 вес.% свободного основания атазанавира, добавление зародышей кристаллов Формы А сульфата атазанавира к реакционной смеси в качестве кристаллов сульфата атазанавира, добавление дополнительного количества концентрированной серной кислоты в несколько стадий, где кислота добавляется со все возрастающей скоростью, с образованием кристаллов сульфата атазанавира и сушку сульфата атазанавира с образованием кристаллов Формы А.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1, R 2 и R3 каждый независимо означает водород или С1-С4 алкил, R4 означает С1 -С12алкил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, C1-С12алкоксикарбонил, карбамоил; С2-С7алкенил; С6-С10арил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С 12алкил, С1-С12 алкокси, гидрокси, С1-С 12алкилкарбониламино, С6-С 10арС1-С12алкил, в котором арильная группа необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С 1-С12алкил, С1 -С12алкокси, гетероциклил С 1-С12алкил; R5 означает гидрокси, С3-С 7циклоалкиламино, необязательно замещенный фенилом; С 6-С10ариламино; С 6-С10арС1-С 4алкиламино, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей сульфамоил, С 1-С12алкил, С1 -С12алкокси, гидрокси, гетероциклил или бензил; С1-С4алкокси, бензгидразино; гетероциклил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей бензил, бензгидрил; гетероциклиламино; где гетероциклил означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический одновалентный циклический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, S или их комбинации; n равно целому числу 0, 1 или 2.

Изобретение относится к новым N-ацилированным псевдодипептидам, имеющим кислотную группу в нейтральной или заряженной форме на одном из концов псевдодипептида, а на другом конце имеющим вспомогательное функционализированное ответвление, отвечающие общей формуле I: в которой R1 и R2 обозначают, каждый, ацильную группу насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, незамещенной или имеющей заместитель или заместители, выбранные из групп: гидроксил, алкокси и ацилокси, коэффициент n принимает значения от 0 до 3, коэффициенты р и q принимают значения от 1 до 3, и коэффициент m принимает значения от 1 до 3, кроме случая, когда X является карбоксилом или одним из его производных; в этом случае он принимает значения от 0 до 3; Y обозначает О или NH, X и Z обозначают вспомогательное функционализированное ответвление или кислотную группу в нейтральной или заряженной форме, выбранную из следующих групп: карбоксил, карбокси-С 1-С5-алкокси, карбокси-С1-С5 -алкилтио, фосфоно-С1-С5-алкокси, дигидроксифосфорилокси, гидроксисульфонилокси, (карбокси-С1-С5-алкил)аминокарбонил, (дикарбокси-С1-С5-алкил)аминокарбонил, (аммонио-С1-С5-алкил)аминокарбонил, карбокси(амино-С 1-С5-алкил)аминокарбонил, при условии, что по крайней мере один из заместителей X и Z обозначает вспомогательное функционализированное ответвление, и их энантиомеры и диастереоизомеры.

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы каспаз, в частности ингибиторы интерлейкин-1-превращающего фермента, и к их фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к новым классам соединений общей формулы где R1 представляет собой: или значения радикалов указаны в формуле изобретения, которые являются ингибиторами фермента, конвертирующего интерлейкин-1.

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилат, N-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, N-пропил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Серусодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с

Наверх