Серусодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении протеазы HCV, равно как и к способам получения таких соединений. В другом варианте выполнения изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, равно как и к способам их применения для лечения нарушений, связанных с протеазой HCV. 10 н. и 38 з.п. ф-лы, 5 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет общую структуру, представленную формулой I
где R1 представляет собой Н или NR9R10, где R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н; (C1-C6)-алкила, возможно замещенного (C1-C6)-алкоксигруппой, галогеном, (C1-C6)-алкоксикарбонилом, (C1-C6)-алкилтиогруппой; (C2-C6)-алкенила, возможно замещенного галогеном; (C2-C6)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила, возможно замещенного (C1-C6)-алкилом; (C6-C10)-арил-(C1-C6)-алкила; морфолинила; и гетероарил-(C1-C6)-алкила, где гетероарил представляет собой тиофенил, тиазолил или пиридинил;
фрагмент
выбран из следующих структур:
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
и 
.
R2 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
и R3 выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
, 
, 
, 
; и
,
и Y выбран из следующих радикалов:
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
и 
где G представляет собой NH; и R15 и R16 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C1-C6)-алкила, (С3-С8)-циклоалкила, (С3-С8)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и
R17 и R18 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С3-С8)-циклоалкила, (С3-С8)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, при условии, что если один из R17 и R18 означает водород, то другой не является водородом, или
альтернативно (i) R15 и R16 связаны друг с другом с образованием четырех-восьмичленной циклической структуры, и (ii) аналогично, независимо R17 и R18 связаны друг с другом с образованием трех-восьмичленных циклоалкила или гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
где каждый из указанных алкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила может быть незамещенным или при необходимости независимо замещенным одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (C1-C6)-алкокси, (C6-C10)-арилокси, тио, (C1-C6)-алкилтио, (C6-C10)-арилтио, амино, амидо, (C1-C6)-алкиламино, (C6-C10)-ариламино, (C1-C6)-алкилсульфонила, (C6-C10)-арилсульфонила, сульфонамидо, (C1-C6)-алкилсульфонамидо, (C6-C10)-арилсульфонамидо, (C1-C6)-алкила, (C6-C10)-арила, (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, кето, карбокси, (C1-C6)-карбалкокси, карбоксамидо, (C1-C6)-алкоксикарбониламино, (C1-C6)-алкоксикарбонилокси, (C1-C6)-алкилуреидо, (C6-C10)-арилуреидо, галогена, циано и нитро.
2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой NR9R10, и R9 представляет собой Н, R10 представляет собой Н или R14, где R14 представляет собой Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (C6-C10)-арил-(C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C2-C6)-алкинил или гетероарил-(C1-C6)-алкил, где гетероарил представляет собой тиофенил, тиазолил или пиридинил.
3. Соединение по п.2, в котором R14 выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
и 
.
4. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, 
, 
, 
,
,
, 
,
, 
.
5. Соединение по п.1, в котором Y выбран из следующих радикалов:
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
и 
где R15 и R16 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C6)-алкила, (С3-С8)-циклоалкила, (С3-С8)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и
R17 и R18 могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из них независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С3-С8)-циклоалкила, (С3-С8)-гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (C6-C10)-арила и (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или альтернативно R15 и R16 связаны друг с другом с образованием четырех-восьмичленного циклоалкила или гетероциклической структуры; R17 и R18 связаны друг с другом с образованием трех-восьмичленных циклоалкила или гетероциклила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
где каждый из указанных арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила может быть незамещенным или при необходимости независимо замещенным одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (C1-C6)-алкокси, (C6-C10)-арилокси, тио, (C1-C6)-алкилтио, (C6-C10)-арилтио, амино, амидо, (C1-C6)-алкиламино, (C6-C10)-ариламино, (C1-C6)-алкилсульфонила, (C6-C10)-арилсульфонила, сульфонамидо, (C1-C6)-алкилсульфонамидо, (C6-C10)-арилсульфонамидо, (C1-C6)-алкила, (C6-C10)-арила, (C6-C10)-гетероарила, в котором 1 до 3 атома в кольцевой системе представляют собой гетероатом из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, карбокси, (C1-C6)-карбалкокси, карбоксамидо, (C1-C6)-алкоксикарбониламино, (C1-C6)-алкоксикарбонилокси, (C1-C6)-алкилуреидо, (C6-C10)-арилуреидо, галогена, циано и нитро.
6. Соединение по п.5, в котором Y выбран из группы, состоящей из
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
и 
;
где Y31 выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
и 
;
Y32 выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
и 
и Y12 выбран из группы, состоящей из H, CO2H, CO2Me, ОМе, F, Cl, Br, NH2, N(H)S(O2)CH3, N(Н)С(O)СН3, NO2, S(O2)NH2, CF3, Me, ОН, OCF3 и С(O)NH2.
7. Соединение по п.1, в котором радикал
выбран из следующих структур:
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
и 
.
8. Соединение по п.7, в котором радикал
выбран из следующих структур:
, 
, 
, и 
.
9. Соединение по п.1, в котором
R1 представляет собой NHR14, где R14 выбран из группы, состоящей из
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , и 
;
R2 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, и 
;
R3 выбран из группы, состоящей из следующих радикалов:
, , , 
,
,
, 
,
,
,
;
Y выбран из группы, состоящей из
, ,
, , , , ,
, , , , ,
где Y31 выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
и
;
Y32 выбран из группы, состоящей из
, , , и
и Y12 выбран из группы, состоящей из Н, CO2H, CO2Me, ОМе, F, Cl, Br, NH2, N(Н)S(O2)СН3, N(Н)С(O)СН3, NO2, S(O2)NH2, CF3, Me, OH, OCF3 и С(O)NH2; а радикал
представляет собой
, 
, 
,
, , ,
, 
, 
, ,
или 
.
10. Соединение по п.1 в очищенном виде.
11. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений, связанных с HCV, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно противовирусное средство.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один интерферон.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой указанное, по меньшей мере, одно противовирусное средство представляет собой рибавирин, а указанный, по меньшей мере, один интерферон представляет собой α-интерферон или конъюгированный с ПЭГ интерферон.
15. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с HCV.
16. Применение по п.15, в котором указанное лекарственное средство вводят перорально или подкожно.
17. Способ приготовления фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с HCV, причем указанный способ предусматривает приведение в тесный контакт, по меньшей мере, одного соединения по п.1 и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя.
18. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры и рацематы указанного соединения или фармацевтически приемлемые соль или сольват или сложный эфир указанного соединения, причем указанное соединение выбрано из соединений, характеризующихся структурами, приведенными ниже:
и 
.
19. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений, связанных с HCV, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по п.18 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно противовирусное средство.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один интерферон или конъюгат ПЭГ-α-интерферон.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой указанное, по меньшей мере, одно противовирусное средство представляет собой рибавирин, а указанный, по меньшей мере, один интерферон представляет собой α-интерферон или конъюгированный с ПЭГ интерферон.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-22, в которой упомянутое одно или несколько соединений представляют собой соединение формулы
или стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанного соединения.
24. Применение соединения по п.18 для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с вирусом гепатита С.
25. Применение по п.24, в котором упомянутое соединение представляет собой соединение формулы
или стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанного соединения.
26. Способ модулирования активности протеазы вируса гепатита С (HCV), предусматривающий взаимодействие протеазы HCV с одним или несколькими соединениями по п.18.
27. Применение соединения по п.18 для приготовления лекарственного средства для лечения, профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов гепатита С.
28. Применение по п.27, в котором указанное соединение модулирует активность протеазы вируса гепатита С (HCV).
29. Применение по п.28, в котором протеаза HCV представляет собой протеазу NS3/NS4a.
30. Применение по п.29, в котором соединение или соединения ингибируют протеазу NS3/NS4a HCV.
31. Способ модулирования процессинга полипептида вируса гепатита С (HCV), предусматривающий взаимодействие композиции, содержащей полипептид HCV в условиях, обеспечивающих процессинг указанного полипептида, с одним или несколькими соединениями по п.18.
32. Применение соединения по п.1 или его стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, причем указанное соединение выбрано из следующих соединений:
для приготовления лекарственного средства для лечения нарушений, связанных с HCV.
33. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
34. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
35. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
36. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
37. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
38. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанного соединения, причем указанное соединение имеет структуру
.
39. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
40. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
41. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
42. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
43. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
44. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
45. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
46. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
47. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, причем указанное соединение имеет структуру
.
48. Соединение по п.1, проявляющее ингибирующую активность в отношении протеазы HCV, или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, причем указанное соединение имеет структуру
