Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей



Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

 


Владельцы патента RU 2433998:

Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения периндоприла формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей из защищенного соединения

Способ заключается в том, что с защищенного соединения формулы (IV), где R1, R2 и R3 независимо означают Н, алкил, арил, Сl, снимают защитные группы путем его обработки производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами в протонных или апротонных растворителях с получением периндоприла (I), который, при необходимости, обрабатывают основанием для получения его фармацевтически приемлемой соли, в последующем, в случае необходимости, ее перекристаллизовывают из ацетонитрила или смеси ацетонитрила с этанолом. 22 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.

 

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для производства фармацевтических препаратов.

Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно его трет-бутиламиновая соль, проявляют ценные фармакологические свойства при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, нормализуя артериальное давление

В патенте ЕР 1279665 (и его модификации ЕР 1362864, WO 03010142, WO 2005003153) описан способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, согласно которому получение периндоприла осуществляют путем конденсации N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(5)-аланина, за счет активации карбоксильной группы фосгеном или его производными, и октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.

Недостатком способа является применение высокотоксичного фосгена и его производных, что приводит к определенным трудностям в процессе реализации в промышленности данного изобретения.

Известен способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемой соли периндоприл эрбумина (WO 2005/068425), заключающийся в защите атома азота и карбоксильной функции N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланина триметилсилильными группами с последующей активацией карбоксильной группы путем перевода ее в соответствующий хлор- или бромангидрид. Дальнейшее взаимодействие ангидрида с защищенной (бензиловый, триметилсилиловый, трет-бутиловый эфир) октагидроиндол-2-карбоновой кислотой приводит к эфиру периндоприла. Удаление защитной группы и получение соли с трет-бутиламином дают периндоприл эрбумин.

Данный способ также имеет ряд существенных недостатков: большое количество стадий и необходимость очистки конечного продукта от кремнийорганических производных.

В патенте US 4914214 описан способ получения периндоприла и его трет-бутиламиновой соли, согласно которому N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланин конденсируют с бензиловым эфиром октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с последующим удалением защитной группы (бензильной) путем гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла (палладия) на угле. Также в качестве защитной группы, помимо бензильной, могут быть использованы: моно-, ди-, триарилзамещенные (алкил, алкокси, гало, нитро) бензильные группы; дифенилметильная и трифенилметильная или их производные. В синтезе периндоприла могут быть использованы соответствующие гексагидроиндол-2-карбоновая кислота и дигидроиндол-2-карбоновая кислота (патенты WO 2004078708, WO 2004078107, ЕР 1362864, WO 2005003153, ЕР 1367062, ЕР 1256590, WO 2005023842, WO 2005066199).

Недостатком способа является использование в процессе гидрирования водорода, который обладает способностью к образованию взрывоопасной смеси с воздухом.

В патенте RU 2339645 этот способ был улучшен, устранив некоторые из перечисленных ранее недостатков, многостадийность технологического процесса и образование нежелательных примесей. При этом удаление защитной группы осуществляют в присутствии основания, которое добавляют непосредственно в реакционную смесь, получаемую в процессе удаления защитной группы, что приводит к сокращению стадий технологического процесса.

Недостатком данного способа также является использование водорода, так как удаление защитной группы включает процесс гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла, предпочтительно палладия на угле.

Получаемую вышеописанными способами трет-бутиламиновую соль периндоприла используют в производстве лекарственных препаратов в виде различных кристаллических форм или в виде моногидрата. Известны следующие формы трет-бутиламиновой соли периндоприла и способы их получения, которые защищены патентами: α-кристаллическая форма (РСТ WO 01/87835), β-кристаллическая форма (РСТ WO 01/87836), γ-кристаллическая форма (РСТ WO 01/87835), моногидрат периндоприла (RU 2339645).

Основной задачей изобретения является разработка простого и безопасного способа получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, легко и быстро осуществимого в промышленных условиях.

Авторы настоящего изобретения разработали экологически чистый и взрывобезопасный способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, позволяющий исключить использование высокотоксичных и взрывоопасных реагентов, который включает стадии этерификации (А), конденсации (Б), удаления защитной группы (В) и солеобразования (Г), при этом две последние стадии могут быть объединены в одну (фиг.1).

Изобретение относится, прежде всего, к способу получения периндоприла (I) или его фармацевтически приемлемых солей из защищенного соединения (IV)

характеризующемуся тем, что удаление защитной группы из защищенного соединения (IV), в котором R1, R2 и R3 представляют собой предпочтительно водород, алкил, арил или хлор в любой комбинации, а защитная группа представляет собой алкенильную группу, осуществляют путем обработки защищенного соединения (IV) производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами, при этом получают периндоприл (I), который, при необходимости, обрабатывают основанием, предпочтительно трет-бутиламином, и получают соль, предпочтительно трет-бутиламиновую соль периндоприла.

В качестве катализатора используют производные палладия с арилфосфином или бифосфином, при этом могут быть использованы производные палладия, как получаемые in situ, так и вносимые в реакционную смесь с нулевой степенью окисления металла, предпочтительно Рd(0)/РРh3, Рd(0)/Р(о-толлил)3, Рd(0)/(2-бифенил)дитрет-бутилфосфина, Pd(0)/BINAP и др.

Удаление защитной группы проводят в органическом растворителе, при этом могут быть использованы как протонные растворители, предпочтительно алифатические линейные или разветвленные спирты C1-C4, так и апротонные растворители, предпочтительно 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ.

С целью сокращения количества стадий технологического процесса соль, предпочтительно трет-бутиламиновую соль периндоприла, можно получить непосредственно из соединения (IV), при этом удаление защитной группы осуществляют в присутствии основания, предпочтительно трет-бутиламина, непосредственно в реакционной смеси, получаемой во время процесса обработки соединения (IV) производными палладия.

Авторы установили, что конкретную соль периндоприла - трет-бутиламиновую соль можно получать в хорошо обозначенной, отлично воспроизводимой кристаллической форме, характеризующейся ИК-спектром (фиг.2) и диаграммой рентгеновской дифракции порошка (фиг.3), выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2 θ Брэгга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча), представленных в таблице.

Характеристика кристаллической формы трет-бутиламиновой соли периндоприла
Угол 2 θ, ° Межплоскостное расстояние, d Интенсивность Относительная интенсивность, %
9.160 9,65 4033.33 43,3
11.080 7,98 1063.33 11,4
13.880 6,38 508.33 5,5
14.700 6,02 1465.00 15,7
15.460 5,73 2380.00 25,6
16.620 5,33 9310.00 100
17.460 5,08 1645.00 17,7
18.140 4,89 921.67 9,9
20.080 4,42 1288.33 13,8
20.720 4,28 2148.33 23,1
21.520 4,13 1143.33 12,3
22.180 4,01 3083.33 33,1
22.660 3,92 1985.00 21,3
24.240 3,67 1500.00 16,1
24.840 3,58 793.33 8,5
25.960 3,43 835.00 9,0
27.780 3,21 1150.00 12,4

Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли при следующих условиях: дифрактометр Thermo ARL X'TRA, полупроводниковый детектор, излучение СuKα, напряжение 45 кВ, ток 35 мА, непрерывная съемка со скоростью 2°/мин, шаг 0.02°, ширина щелей трубки 2 и 4 мм, детектора - 0.5 и 0.2 мм. Данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.

Данную кристаллическую форму можно получить в процессе перекристаллизации, предпочтительно, трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной любым известным способом, а также при перекристаллизации других кристаллических форм (например α-, β-, γ-формы) этой соли из ацетонитрила, предпочтительно из смеси ацетонитрила и этанола, при этом содержание этанола в смеси не должно превышать 30% объемных. Добавление этанола позволяет уменьшить общий объем растворителя, необходимого для перекристаллизации, при этом увеличение содержания этанола свыше 30% объемных приводит к резкому сокращению выхода целевого продукта.

Изобретение также относится к соединению (IV), которое можно получить конденсацией кислоты (II) и эфира (III), который, в свою очередь, получают этерефикацией октагидроиндол-2-карбоновой кислоты спиртом, в котором R1, R2 и R3 представляют собой предпочтительно водород, а также алкил, арил или хлор в любой комбинации

Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

А. Получение паратолуолсульфоната аллилового эфира (2S, 3aS, 7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.

4,23 г (0,025 моль) (2S, 3aS, 7aS)-пepгидpoиндoл-2-кapбoнoвoй кислоты, 16,9 мл (0,25 моль, 14,5 г) аллилового спирта и 5,71 г (0,03 моль) паратолуолсульфокислоты (в виде моногидрата) в 200 мл бензола кипятят с ловушкой Дина-Старка до прекращения отделения воды (~24 часа). Полученную смесь охлаждают и упаривают досуха, разбавляют 20 мл гексана и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт перекристаллизовывают из метилтрет-бутилового эфира. Выход - количественный. Т. пл. 110°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (DMSO-d6):1,23 м (1Н), 1,36 м (3Н), 1,61 м (1Н), 1,86 м (1Н), 2,01 м (1Н), 2,04 с (3Н, СН3), 2,32 м (1Н), 3,61 м (1Н), 4,50 м (1Н), 4,70 м (2Н, СH2-O), 5,27 д (1Н, J 10,8 Гц, СH2=СН), 5,36 д (1Н, J 16,8 Гц, СH2=СН), 5,93 м (1Н, СН2=СH), 7,11 д (1Н, J 7.9 Гц, Ar), 7,49 д (1Н, J 7,9 Гц, Ar), 8.51 с (1Н), 9,78 с (1Н).

Б. Получение аллилового эфира (2S, 3aS, 7аS)-1-{2-[1(этоксикарбонил)-(S)-бутиламин]-S-пропионил}-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.

К суспензии 2,39 г (0,011 моль) N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланина и 1,485 г (0,011 моль) 1-гидроксибензтриазола в 20 мл этилацетата при комнатной температуре добавляют 4,2 мл (3,05 г, 0,03 моль) триэтиламина, 2,27 г (0,011 моль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и через 10 мин 3,81 г (0,01 моль) паратолуолсульфоната аллилового эфира (2S, 3aS, 7aS)-oктaгидpoиндoл-2-кapбoнoвoй кислоты. Полученную смесь перемешивают 12 часов, затем выпавший осадок мочевины отфильтровывают и фильтрат промывают содой, водой и насыщенным раствором соли. Сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в холодном гексане и отфильтровывают от остатков мочевины, упаривают. Получают 4,01 г (98%) продукта (аллилового эфира периндоприла) в виде желтоватого масла. Продукт без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

В. 0,511 г (1,25 ммоль) аллилового эфира периндоприла и 8 мг (0.03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 9 мг (0,0078 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем через 24 часа реакционную смесь упаривают досуха, получая технический периндоприл, который растворяют в смеси вода/циклогексан, органический слой отделяют, а водный упаривают, получая периндоприл. Выход: 285 мг (62%).

Г. 285 мг (0,77 ммоль) периндоприла растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют трет-бутиламин (0,2 мл), полученную смесь упаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход: 272 мг (80%).

Пример 2

0,511 г (1,25 ммоль) аллилового эфира периндоприла (полученного как описано в примере 1 стадии А-Б) и 8 мг (0,03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 9 мг (0,0078 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем прибавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина. Через 2 часа наблюдается выпадение осадка, реакционную смесь перемешивают еще 22 часа и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (9/1). Выход: 0,424 г (77%).

Пример 3

0,606 г (1,25 ммоль) 3-фенилаллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 19 мг (0,03 ммоль) 1,1-бинафталин-2,2-диил-бис-дифенилфосфина (BINAP) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Через 24 часа реакционную смесь упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (9/1). Выход: 0,292 г (53%).

Пример 4

528 мг (1,25 ммоль) бут-2-енилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) трис(о-метилфенил)фосфина растворяют в 10 мл этанола, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до кипения и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из ацетонитрила как в примере 1. Выход: 0,397 г (72%).

Пример 5

546 мг (1,25 ммоль) пент-2-енилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл изопропанола, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до 70°С и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (7/1). Выход: 0,376 г (68%).

Пример 6

554 мг (1,25 ммоль) 3-хлораллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) (2-бифенил)дитрет-бутилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до 70°С и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (15/1). Выход: 0,353 г (64%).

Пример 7

623 мг (1,25 ммоль) 3-(4-метилфенил)аллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии, А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) (2-бифенил)дитрет-бутилфосфина растворяют в 10 мл этилацетата, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем выдерживают реакционную смесь 24 часа и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (12/1). Выход: 0,259 г (47%).

1. Способ получения периндоприла (I) и его фармацевтически приемлемых солей из защищенного соединения

отличающийся тем, что удаление защитной группы из защищенного соединения (IV), в котором R1, R2 и R3 представляют собой водород, алкил, арил или хлор в любой комбинации, а защитная группа представляет собой алкенильную группу, осуществляют путем обработки защищенного соединения (IV) производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами в протонных или апротонных растворителях, при этом получают периндоприл (I), который при необходимости обрабатывают основанием, и получают фармацевтически приемлемую соль периндоприла, которую при необходимости перекристаллизовывают.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что защищенное соединение (IV) получают конденсацией кислоты (II) с эфиром (III), который, в свою очередь, получают этерификацией октагидроиндол-2-карбоновой кислоты спиртом, в котором R1, R2 и R3 представляют собой водород, а также алкил, арил или хлор в любой комбинации

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с трифенилфосфином.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с три(о-метилфенил)фосфином.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с 1,1-бинафталин-2,2-диил-бис-дифенилфосфином.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что производные палладия представляют собой комплекс палладия с (2-бифенил)-дитрет-бутилфосфином.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1, R2, R3 представляют собой водород.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой фенил, а R2, R3 - водород.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой 4-метилфенил, а R2, R3 - водород.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой метил, a R2, R3 - водород.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой этил, а R2, R3 - водород.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой хлор, а R2, R3 - водород.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют спирты C1-C4.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют этанол.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют изопропанол.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют апротонные растворители.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют 1,4-диоксан.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии удаления защитной группы используют тетрагидрофуран.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию удаления защитной группы проводят в присутствии основания в количестве большем или равном 1 экв., получая соль.

20. Способ по любому из пп.1, 19, отличающийся тем, что для получения фармацевтически приемлемой соли периндоприла в качестве основания используют трет-бутиламин и получают трет-бутиламиновую соль периндоприла.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что трет-бутиламиновую соль периндоприла перекристаллизовывают из ацетонитрила.

22. Способ по п.20, отличающийся тем, что трет-бутиламиновую соль периндоприла перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и этанола при содержании этанола не выше 30 об.%.

23. Способ по любому из пп.21, 22, отличающийся тем, что трет-бутиламиновую соль периндоприла переводят в кристаллическую форму, характеризующуюся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра Thermo ARL X'TRA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2 θ Брэгга, интенсивность и относительная интенсивность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусным действием в отношении вируса гриппа А, представляющему собой производное 6-бром-5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) где В означает группу -N(R)2 , где обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино, -СООС1-4алкильной группой или -СООС1-4алкильной группой и фенилом, который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным; R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или С1-4алкокси, атомами галогена;R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4 алкокси, атомами галогена, либоR2 означает группу -N(R)2 или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новой кристаллической форме периндоприла формулы I: Предложены также способы получения аморфного и кристаллического периндоприла с использованием в качестве исходного вещества стереоспецифической аминокислоты, N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина, которая защищена триметилсилильной группой и превращена в реакционноспособный хлорангидрид с использованием тионилхлорида или его комплекса с 1-Н-бензотриазолом (1:1), который взаимодействует с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А, которое представляет собой производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов общей формулы (I) где Х означает - Н; n=1, 2; R3 означает С1-С5алкил; Alk означает С 1-С6алкил; R1, R2 независимо выбираются из С1-С4-алкила, преимущественно СН3, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым 3-амино-1-арилпропилиндолам формулы I: ;или его фармацевтически приемлемым солям, где:p равно 1 или 2; Ar означает: индолил, 2,3-дигидроиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензофуранил, причем каждый может быть замещен; R1 означает: фенил, нафтил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, хинолинил, арил-С1-6алкил, где каждый может быть замещен; С3-6циклоалкил; разветвленный С 1-6алкил; R2 и R3 каждый независимо означает: Н, С1-6алкил; ОН-C1-6алкил; бензил; либо R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать возможно замещенное четырех-семичленное кольцо, необязательно с дополнительным гетероатомом, выбранным из N, О; Ra означает Н, С1-6алкил; R b означает Н, С1-6алкил; ОН; Rc и Rd каждый независимо означает Н, С1-6алкил; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Ra и Rb и атомы, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Rc и Rd вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать четырех-шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; Re означает Н, C1-6алкил; при условии, что, когда р=1, Ra, Rb, R c и Rd означают H, Ar означает индол-1-ил и R1 означает С6Н5, тогда R 2 и R3 не означают СН3 и не образуют шестичленное кольцо, и, когда Ar означает индол-3-ил, p=1, R a, Rb, Rc и Rd означает Н и R1 означает С6Н5-, 3-ОСН 3С6Н5-, тогда R2 и R 3 не означают одновременно Н, и, когда р=1, Ra , Rb, Rc и Rd означают Н, Ar означает индолил и R1 означает тиенил, пиридинил, хинолинил, тогда один из R2 и R3 означает Н, а другой означает С1-6алкил, где возможные заместители приведены в п.1 формулы.

Изобретение относится к улучшенному способу получения силодозина формулы используемого при расстройстве мочеиспускания. .

Изобретение относится к новым производным индолаланина формулы I: где R1 означает фенил, нафтил, где фенил замещен одним или двумя атомами галогена, С1-6 алкилами, C1-6алкокси или фенилС1-6алкилами; иR2 означает Н, С1-6алкил; в свободной форме, в форме гидрата или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или формулы II, или к его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет S; R1 представляет H или С1-С6алкил; R2 представляет NR5R6; R3 представляет арил, замещенный галогеном; R4 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет CH2NR8R9 где R 8 представляет Н, С1-С10алкил, С 3-С8циклоалкил, арил, арил(С1-С 6алкил), арил(С2-С6алкенил), гетероцикл(С 1-С6алкил), гетероцикл(С2-С6 алкенил), гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 2-С6алкил), C1-С6алкоксикарбонил, арил(С1-С6алкокси)карбонил, карбамоил(С 1-С6алкил); где указанный выше «арил» представляет собой кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из: метилендиокси, гидрокси, С1 -С6-алкокси, галоген, C1-С6алкил, трифторметил, трифторметокси, NO2, NH2, NH(С1-С6алкил), N(C1-С6 алкил)2, NH-ацил, N(C1-C6aлкил)-ацил, гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 1-С6алкил), CN, С(=O)O(С1-С6 алкил), фенил, фенил(С1-С6алкил), фенил(С 1-С6алкенил), фенокси и фенил(С1-С 6алкокси), R9 представляет Н, C1-С 10алкил, гетероцикл(С1-С6алкил) или гетероцикл(С2-С6алкенил); где указанный выше «гетероциклил» означает 5-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую гетероатомы, выбранные из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего NO2, арил(С1 -С6алкил), арилсульфонил; или R8 и R 9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который означает состоящую из 5-7 членов насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего C1-С6алкокси, гидрокси, С 1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С(=O)O(С1-С6алкил), C(=O)NH2 , C(=O)NH(C1-С6алкил), С(=O)N(С1 -С6-алкил)2, гидрокси(С1-С 6алкил), дигидрокси(С2-С6алкил), арил, арил(С1-С6алкил), арил(С2 -С6алкенил), арил(С1-С6алкокси) и пиримидин-2-ил; и m равно 0.

Изобретение относится к селективному способу получения ингибитора АХЭ периндоприла с использованием в качестве исходного вещества стереоспецифической аминокислоты N-/1-(S)-этоксикарбонилбутил/-(S)-аланина, которая активируется тетраметилурониевыми солями в присутствии третичного органического основания, с последующей реакцией с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндоло-2-карбоновой кислотой или ее сложным эфиром и проводимым после завершения реакции удалением защитной группы гидрированием, межфазным гидрированием или экстракцией.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается средства против вируса гриппа В, представляющего собой гидрохлорид 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин

Изобретение относится к новой -кристаллической форме этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, которая характеризуется следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей: пикаУгол 2 ,°Относительная интенсивность, % 14,76 1002 7,61 803 9,29 484 11,72 215 16,72 246 23,34 80V 23,79 4218 25,75 33и к способу ее получения, включающему бромирование этилового эфира 5 ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты с получением этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксила, его алкилирование тиофенолятом щелочного металла при температуре 15-60°С в течение 1-2 часов с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, его аминометилирование диметиламином с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты с последующим переводом полученного соединения в гидрохлорид моногидрата и перекристаллизацией из этанола или смеси этанола с ацетоном

Изобретение относится к новому клатратному комплексу (соединению включения) -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: -циклодекстрин от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1:1 до 1:3

Изобретение относится к производным индола или их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (1) где значения R1, R2 , m приведены в пункте 1 формулы

Изобретение относится к производным (аза)индола формулы I, где значения Т, X1-X 3, R1, Q, Y, J приведены в пункте 1 формулы

Изобретение относится к циклическим индол-3-карбоксамидам формулы (I) или его физиологически приемлемым солям формулы (I): где значения A, R, R10, R 20, R30, R40, n, p и q определены в п

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемому сложному эфиру, амиду, карбамату, сольвату или соли, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата и сольват такого сложного эфира, амида, карбамата или соли, где значения R 1, R2, R3, R4, R5 и R6 приведены в пункте формулы, за исключением: 4-[3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)индол-1-ил]фенола; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-метилимидазол-1-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-проп-1-инил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты амид; 1-(4-Гидроксифенил)-2-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-карбоновую кислоту

Изобретение относится к новым производным индола, содержащим карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или к их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (I): где значения R1-R3, m приведены в пункте 1 формулы. Соединения проявляют ингибирующую активность в отношении IKKβ, что позволяет использовать их в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения ряда заболеваний, связанных с IKKβ. 15 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 9 пр.
Наверх