Способ получения этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата и его -кристаллическая форма

Авторы патента:

C07D209/42 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Владельцы патента RU 2448091:

Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" (RU)

Изобретение относится к новой α-кристаллической форме этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, которая характеризуется следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:

№ пика Угол 2θ,° Относительная интенсивность, % 1 4,76 100 2 7,61 80 3 9,29 48 4 11,72 21 5 16,72 24 6 23,34 80 V 23,79 42 18 25,75 33

и к способу ее получения, включающему бромирование этилового эфира 5 ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты с получением этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксила, его алкилирование тиофенолятом щелочного металла при температуре 15-60°С в течение 1-2 часов с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, его аминометилирование диметиламином с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты с последующим переводом полученного соединения в гидрохлорид моногидрата и перекристаллизацией из этанола или смеси этанола с ацетоном. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 пр.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата, который может быть использован в качестве действующего вещества лекарственного препарата противовирусного, интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего действия.

Изобретение относится к улучшенному способу получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата и к кристаллической форме фармацевтически приемлемой соли этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.

В патенте SU 1685933 впервые описана противовирусная активность хлоргидрата-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и способ его получения. Способ предусматривает многостадийную обработку исходного соединения 1,2-диметил-3-карбэтокси-5-ацетоксииндола, включая бромирование, алкилирование, снятие защитной группы, аминометилирование с получением основания 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и перевод основания в соль с получением целевого продукта - хлоргидрата-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола.

Способ имеет существенные недостатки при проведении всех стадий технологического процесса получения хлоргидрата 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола. На стадии бромирования - использование в качестве бромирующего агента малодоступного и дорогостоящего бромсукцинимида, проведение процесса в две стадии, сравнительно низкий выход целевого продукта, использование взрывоопасного инициатора - перекиси бензоила, необходимость дополнительного освещения. На стадии алкилирования - использование тиофенола, обладающего резким неприятным запахом, присущим меркаптановым соединениям, который ухудшает экологическую обстановку при использовании его в промышленном производстве, а также приводит к образованию нежелательных побочных продуктов, снижающих выход целевого продукта и его качество, и, как следствие, требует проведение дополнительной очистки целевого продукта. На стадии снятия защитной группы (ацетильной) - использование концентрированной соляной кислоты в растворе спирта и ацетона. На стадии аминометилирования - использование в качестве основного реагента дорогостоящего бис-(диметиламино)метана в растворе пожароопасного и канцерогенного диоксана. На стадии получения целевого продукта - использование коррозионно-активного спиртового раствора хлористого водорода и пожароопасного эфира, при этом в качестве целевого продукта получают хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола.

В патенте SU 1632963 показан улучшенный способ стадии бромирования 1,2-диметил-3-карбэтокси-5-ацетоксииндола, при этом в качестве бромирующего агента используют бром в среде хлорорганического растворителя с получением 1-метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдола - промежуточного продукта в синтезе этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.

В международной заявке PCT/SU88/00272, WO90/08135 описан способ получения этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата и показано его противовирусное, интерферониндуцирующее и иммуномодулирующее действие. Способ имеет следующие недостатки. На стадии алкилирования используют тиофенол, обладающий резким неприятным запахом, присущим меркаптановым соединениям, который значительно ухудшает экологическую обстановку при промышленном производстве, а также приводит к образованию нежелательных побочных продуктов, ухудшающих качество промежуточного соединения, выделяемого на этой стадии технологического процесса, что соответственно снижает выход целевого продукта. На стадии получения целевого продукта выделяют кристаллический гидрохлорид моногидрат, загрязненный побочными соединениями, который даже после дополнительной очистки путем перекристаллизации в смеси ацетон-метанол содержит примеси, которые придают ему нежелательную окраску и не позволяют установить температуру плавления, характерную для чистого этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.

Для использования этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в фармацевтической промышленности в качестве действующего вещества лекарственного препарата противовирусного, интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего действия возникла необходимость в стабильно воспроизводимом высокоочищенном продукте, полученном промышленным способом.

В последние десятилетия усилия многих исследователей, специализирующихся в области синтеза кристаллических органических соединений, используемых в фармацевтической промышленности, направлены на изучение кристаллических форм соединений и выявление их полиморфных модификаций. Изменение кристаллического состояния вещества в значительной степени оказывает влияние на его физико-химические, фармакотехнологические, биофармацевтические свойства. Полиморфизм (существование соединения в нескольких кристаллических формах) выявлен более чем у 70% лекарственных веществ, практически всех фармакологических групп. До настоящего времени в открытой публикации не выявлены данные о кристаллических формах этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.

Основной задачей изобретения является разработка промышленного способа получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в стабильно воспроизводимой кристаллической форме.

Изобретение относится к промышленному способу получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.

Изобретение также относится к стабильно воспроизводимой α-кристаллической форме этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, характеризующейся следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:

№ пика	Угол 2θ,°	Относительная интенсивность, %
1	4,76	100
2	7,61	80
3	9,29	48
4	11,72	21
5	16,72	24
6	23,34	80
7	23,79	42
8	25,75	33

Рентгеновскую дифракцию порошка измеряли при следующих условиях: Дифрактометр Thermo ARL X'TRA, полупроводниковый детектор, излучение CuKα, напряжение 45 кВ, ток 35 мА, непрерывная съемка со скоростью 2°/мин, шаг 0.02°, ширина щелей трубки 2 и 4 мм, детектора 0.5 и 0.2 мм. Данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.

Способ получения высокоочищенного этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата включает бромирование этилового эфира 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты и последующие алкилирование, аминометилирование с получением основания, которое переводят в гидрохлорид моногидрат, и перекристаллизацию, при этом получают α-кристаллическую форму этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата.

Согласно способу по настоящему изобретению этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты обрабатывают чистым бромом в среде хлорорганического растворителя при температуре кипения растворителя и получают 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-окси-6-броминдол, который взаимодействует с тиофенолятом щелочного металла, предпочтительнее тиофенолятом натрия, в присутствии гидроокиси щелочного металла или его алкоголята в среде органического растворителя при температуре 15-60°С в течение 1-2 часов. Использование вместо тиофенола тиофенолята щелочного металла улучшает экологию производства, устраняя неприятный меркаптановый запах, а также позволяет снизить количество гидроокиси щелочного металла или его алкоголята, необходимое для проведения реакции алкилирования. При этом получают 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-окси-6-броминдол в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 196,5-197°С. Увеличение времени реакции свыше 2 часов приводит к образованию нежелательных побочных продуктов и нерациональному использованию оборудования. Уменьшение времени реакции менее 1 часа приводит к уменьшению выхода продукта. Увеличение температуры реакции свыше 60°С приводит к образованию нежелательных побочных продуктов. Проведение реакции при температуре ниже 15°С приводит к уменьшению выхода продукта реакции. Полученный 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-окси-6-броминдол аминометилируют смесью диметиламина с формалином в уксусной кислоте и получают этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, который переводят в гидрохлорид моногидрат обработкой раствором концентрированной соляной кислоты в ацетоне. Затем гидрохлорид моногидрат перекристаллизовывают из этанола или смеси этанола с ацетоном при концентрации гидрохлорид моногидрата в растворе 50-150 г/л. Получают высокоочищенный этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 137-138,5°С и содержанием основного вещества 99, 9%. Использование при перекристаллизации в качестве растворителя этанола или смеси этанола с ацетоном позволяет получить этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат в хорошо обозначенной, стабильно воспроизводимой α-кристаллической форме. Температура и скорость кристаллизации не влияют на получение продукта в α-кристаллической форме.

Процесс осуществляют по следующей схеме:

Установлено, что стабильно воспроизводимую α-кристаллическую форму этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата также можно получить кристаллизацией из этанола или смеси этанола с ацетоном этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, синтезированного любым известным из уровня техники способом.

α-Кристаллическая форма этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата характеризуется следующими параметрами порошковой дифракции рентгеновских лучей:

№ Пика	Угол 2θ,°	Относительная интенсивность, %
1	4,76	100
2	7,61	80
3	9,29	48
4	11,72	21
5	16,72	24
6	23,34	80
7	23,79	42
8	25,75	33

Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1.

В реактор к раствору 96 кг этил-5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоксилата в 800 л четыреххлористого углерода при перемешивании и кипении добавляют 124,8 кг брома. После охлаждения реакционной массы выпадает осадок, который отфильтровывают на нутч-фильтре и получают 131 кг этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксилата.

В реактор заливают 400 л метанола и добавляют при перемешивании 17,6 кг гидроокиси натрия, 30,4 кг тиофенолята натрия и 100 кг этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксилата. Реакционную массу перемешивают 1,5 часа при температуре 30°С и добавляют 50%-ный водный раствор уксусной кислоты до достижения устойчивой кислой реакции. Образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 93,1 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 196,5-197°С.

В реактор заливают 140 л уксусной кислоты и добавляют при перемешивании и охлаждении 52 л 40% раствора диметиламина, 20 л 36% раствора формалина и 74 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты. Реакционную массу при постоянном перемешивании нагревают до 90-95°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов, затем охлаждают и нейтрализуют раствором гидроокиси натрия. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоксиэтилиндола, который переводят в гидрохлорид моногидрат, путем растворения в 500 л ацетона и добавления к полученному раствору 18 л концентрированной соляной кислоты. При охлаждении раствора выпадает белый кристаллический осадок этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата. Выход продукта составляет 79,5 кг.

75 кг Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата растворяют при кипении в 600 л этанола. Раствор охлаждают до температуры 22°С, при этом выпадают кристаллы, которые выделяют из раствора фильтрацией. Получают высокоочищенный этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат в виде белого кристаллического порошка с Т.пл. 137-138,5°С и содержанием основного компонента 99, 9%. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 67%.

На основании данных порошковой дифракции рентгеновских лучей (фиг.1) и дифференциально-термического анализа (фиг.2) этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата установлена стабильно воспроизводимая кристаллическая форма (α-форма).

Пример 2.

Бромирование проводят, как в примере 1. Алкилирование осуществляют следующим способом. В реактор заливают 400 л метанола, затем добавляют при перемешивании 24,6 кг гидроокиси калия, 34,4 кг тиофенолята калия и 100 кг этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксилата. Реакционную массу перемешивают 2 часа при температуре 18°С, затем добавляют 50% водный раствор уксусной кислоты до достижения устойчивой кислой реакции. Образовавшийся осадок отфильтровывают и получают этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты. Далее процесс проводят аналогично примеру 1. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 61%. Продукт идентичен описанному в примере 1.

Пример 3.

Процесс проводят аналогично описанному в примере 1, за исключением того, что на стадии алкилирования, при получении этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, реакционную массу выдерживают при постоянном перемешивании 1 час при температуре 55°С, затем охлаждают, нейтрализуют раствором гидроокиси натрия и получают этиловый эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты, идентичный описанному в примере 1, выход составляет 92%.

Перекристаллизацию этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата проводят следующим образом: 100 кг технического продукта растворяют при кипении в смеси 800 л этанола и 200 л ацетона, затем раствор охлаждают до температуры 15°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 64%. Продукт идентичен описанному в примере 1.

Пример 4.

Процесс проводят аналогично описанному в примере 1, за исключением перекристаллизации этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, которую осуществляют согласно способу: 80 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбовой диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата растворяют при кипячении в смеси 200 л этанола и 800 л ацетона, затем раствор охлаждают до температуры 10°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Получают 72 кг этилового эфира 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты. Выход целевого продукта, считая на исходный этиловый эфир 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты, составляет 63%. Продукт идентичен описанному в примере 1.

Пример 5.

Процесс проводят аналогично описанному в примере 4. 80 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата, полученного согласно способу, описанному в описании PCT/SU88/00272, WO90/08135, растворяют при кипячении в смеси 200 л этанола и 800 л ацетона, затем раствор охлаждают до температуры 15°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Получают 60 кг этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в α-кристаллической форме. Продукт идентичен описанному в примере 1.

Пример 6.

Процесс проводят аналогично описанному в примере 1. 100 г этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрата, полученного согласно способу, описанному в патенте SU 1685933, растворяют при кипячении в 700 мл этанола, затем раствор охлаждают до температуры 20°С и выдерживают до окончания кристаллизации. Получают 58 г этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в α-кристаллической форме. Продукт идентичен описанному в примере 1.

1. Способ получения этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в α-кристаллической форме, характеризующегося следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:

№ пика	Угол 2θ,°	Относительная интенсивность, %
1	4,76	100
2	7,61	80
3	9,29	48
4	11,72	21
5	16,72	24
6	23,34	80
7	23,79	42
8	25,75	33

включающий бромирование этилового эфира 5-ацетокси-1,2-диметилиндол-3-карбоновой кислоты с получением этил-5-ацетокси-6-бром-2-бромметил-1-метилиндол-3-карбоксила, его алкилирование тиофенолятом щелочного металла при температуре 15-60°С в течение 1-2 часов, с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-фенилтиометил-индол-3-карбоновой кислоты, его аминометилирование диметиламином с получением этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты с последующим переводом полученного соединения в гидрохлорид моногидрата и перекристаллизацией из этанола или смеси этанола с ацетоном.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве тиофенолята щелочного металла используют тиофенолят натрия.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве тиофенолята щелочного металла используют тиофенолят калия.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что перекристаллизацию этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата проводят при концентрации раствора 50-150 г/л.

5. Способ получения этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата в α-кристаллической форме, характеризующегося следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:

№ пика	Угол 2θ,°	Относительная интенсивность, %
1	4,76	100
2	7,61	80
3	9,29	48
4	11,72	21
5	16,72	24
6	23,34	80
7	23,79	42
8	25,75	33

включающий перекристаллизацию из этанола или смеси этанола с ацетоном этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата синтезированного любым способом.

6. α-кристаллическая форма этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрата, характеризующаяся следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей:

№ пика	Угол 2θ,°	Относительная интенсивность, %
1	4,76	100
2	7,61	80
3	9,29	48
4	11,72	21
5	16,72	24
6	23,34	80
7	23,79	42
8	25,75	33

7. α-кристаллическая форма по п.6 характеризуется порошковой рентгенограммой в соответствии с фиг.1.

Средство против вируса гриппа в // 2435582

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается средства против вируса гриппа В, представляющего собой гидрохлорид 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин.

Новые конденсированные производные пиррола // 2434853

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей // 2433998

Изобретение относится к улучшенному способу получения периндоприла формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей из защищенного соединения Способ заключается в том, что с защищенного соединения формулы (IV), где R1, R2 и R 3 независимо означают Н, алкил, арил, Сl, снимают защитные группы путем его обработки производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами в протонных или апротонных растворителях с получением периндоприла (I), который, при необходимости, обрабатывают основанием для получения его фармацевтически приемлемой соли, в последующем, в случае необходимости, ее перекристаллизовывают из ацетонитрила или смеси ацетонитрила с этанолом.

Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение // 2387642

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусным действием в отношении вируса гриппа А, представляющему собой производное 6-бром-5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) где В означает группу -N(R)2 , где обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино, -СООС1-4алкильной группой или -СООС1-4алкильной группой и фенилом, который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным; R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или С1-4алкокси, атомами галогена;R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4 алкокси, атомами галогена, либоR2 означает группу -N(R)2 или его фармацевтически приемлемые соли.

Новая кристаллическая форма периндоприла // 2387641

Изобретение относится к новой кристаллической форме периндоприла формулы I: Предложены также способы получения аморфного и кристаллического периндоприла с использованием в качестве исходного вещества стереоспецифической аминокислоты, N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина, которая защищена триметилсилильной группой и превращена в реакционноспособный хлорангидрид с использованием тионилхлорида или его комплекса с 1-Н-бензотриазолом (1:1), который взаимодействует с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу.

Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения // 2386616

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А, которое представляет собой производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов общей формулы (I) где Х означает - Н; n=1, 2; R3 означает С1-С5алкил; Alk означает С 1-С6алкил; R1, R2 независимо выбираются из С1-С4-алкила, преимущественно СН3, или его фармацевтически приемлемые соли.

Новая кристаллическая форма (3-циано-1н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанона гидрохлорида // 2383532

3-амино-1-арилпропилиндолы, применяемые в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминов // 2382031

Изобретение относится к новым 3-амино-1-арилпропилиндолам формулы I: ;или его фармацевтически приемлемым солям, где:p равно 1 или 2; Ar означает: индолил, 2,3-дигидроиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензофуранил, причем каждый может быть замещен; R1 означает: фенил, нафтил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, хинолинил, арил-С1-6алкил, где каждый может быть замещен; С3-6циклоалкил; разветвленный С 1-6алкил; R2 и R3 каждый независимо означает: Н, С1-6алкил; ОН-C1-6алкил; бензил; либо R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать возможно замещенное четырех-семичленное кольцо, необязательно с дополнительным гетероатомом, выбранным из N, О; Ra означает Н, С1-6алкил; R b означает Н, С1-6алкил; ОН; Rc и Rd каждый независимо означает Н, С1-6алкил; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Ra и Rb и атомы, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Rc и Rd вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать четырех-шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; Re означает Н, C1-6алкил; при условии, что, когда р=1, Ra, Rb, R c и Rd означают H, Ar означает индол-1-ил и R1 означает С6Н5, тогда R 2 и R3 не означают СН3 и не образуют шестичленное кольцо, и, когда Ar означает индол-3-ил, p=1, R a, Rb, Rc и Rd означает Н и R1 означает С6Н5-, 3-ОСН 3С6Н5-, тогда R2 и R 3 не означают одновременно Н, и, когда р=1, Ra , Rb, Rc и Rd означают Н, Ar означает индолил и R1 означает тиенил, пиридинил, хинолинил, тогда один из R2 и R3 означает Н, а другой означает С1-6алкил, где возможные заместители приведены в п.1 формулы.

Соединение индолина и способ его получения // 2379289

Изобретение относится к улучшенному способу получения силодозина формулы используемого при расстройстве мочеиспускания. .

Клатратный комплекс -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство // 2464042

Изобретение относится к новому клатратному комплексу (соединению включения) -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: -циклодекстрин от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1:1 до 1:3

Новые производные индола, обладающие ингибирующей активностью в отношении i b киназы // 2470918

Изобретение относится к производным индола или их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (1) где значения R1, R2 , m приведены в пункте 1 формулы

Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях // 2477274

Изобретение относится к производным (аза)индола формулы I, где значения Т, X1-X 3, R1, Q, Y, J приведены в пункте 1 формулы

Циклические индол-3-карбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных препаратов // 2485102

Изобретение относится к циклическим индол-3-карбоксамидам формулы (I) или его физиологически приемлемым солям формулы (I): где значения A, R, R10, R 20, R30, R40, n, p и q определены в п

Новые лиганды эстрогеновых рецепторов // 2492164

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемому сложному эфиру, амиду, карбамату, сольвату или соли, включая соль такого сложного эфира, амида или карбамата и сольват такого сложного эфира, амида, карбамата или соли, где значения R 1, R2, R3, R4, R5 и R6 приведены в пункте формулы, за исключением: 4-[3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)индол-1-ил]фенола; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-метилимидазол-1-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила; 1-(4-Гидроксифенил)-2-проп-1-инил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты амид; 1-(4-Гидроксифенил)-2-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-карбоновую кислоту

Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу // 2503661

Изобретение относится к новым производным индола, содержащим карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или к их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (I): где значения R1-R3, m приведены в пункте 1 формулы. Соединения проявляют ингибирующую активность в отношении IKKβ, что позволяет использовать их в качестве профилактического и/или терапевтического агента для лечения ряда заболеваний, связанных с IKKβ. 15 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 9 пр.

Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью // 2552422

Изобретение относится к области органической химии, а именно к аминоалкиловым эфирам 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты и их фармакологически приемлемым солям общей формулы (I), где R1 представляет собой циклогексил, C1-3алкил; R2 представляет собой фенилтио, фенилокси, в которых фенильная группа может иметь 1-2 заместителя галогена или С1-4алоксигруппу, или R2 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; n равно 1, 2, 3, 4; каждый из R независимо выбирается из С1-4алкила; за исключением соединений, указанных в формуле изобретения. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) и его применению. Технический результат: получены новые производные 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

Способ получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов // 2570202

Изобретение относится к способу получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов, где R=ALK, или Аr, или Неt, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных субстанций. Способ получения 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов заключается во взаимодействии 2-замещенных 1-метоксииндол-5,6-дикарбонитрилов с фосфорил-хлоридом. Использование предложенного метода синтеза замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов позволяет получать новые ранее неописанные в литературе орто-дикарбонитрилы, содержащие индольный цикл. 4 пр.

Способ получения 2-замещенных 1-гидрокси-1н-индол-5,6-дикарбоновых кислот // 2613559

Изобретение относится к способу получения 2-замещенных 1-гидрокси-1H-индол-5,6-дикарбоновых кислот, где R=C6H5 или 4-CH3C6H4, или 4-ОСН3C6H4, или 2-тиенил, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных препаратов. Способ получения 2-замещенных 1-гидрокси-1H-индол-5,6-дикарбоновых кислот включает две стадии. На первой стадии замещенные 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилы нагревают в растворе серной кислоты с образованием соответствующих замещенных 4-[2-R-2-оксоэтил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновых кислот. На второй стадии замещенные 4-[2-R-2-оксоэтил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновые кислоты восстанавливают двухлористым оловом с получением целевых 2-замещенных 1-гидрокси-1H-индол-5,6-дикарбоновых кислот. Использование предложенного метода синтеза 2-замещенных 1-гидрокси-1H-индол-5,6-дикарбоновых кислот позволяет получать новые, ранее неописанные в литературе индол-5,6-дикарбоновые кислоты. 4 пр.

Способ получения 3-ацилзамещенных 2-арил(гетерил)-1н-индол-5,6-дикарбонитрилов // 2640351

Изобретение относится к способу получения новых 3-ацилзамещенных 2-арил(гетерил)-1H-индол-5,6-дикарбонитрилов, в которых R1=СОСН3, или СОС2Н5, или СОС3Н7; R2=С6Н5, или 4-СН3С6Н4, или 4-ОСН3С6Н4, или 2-тиенил; R3=СН3, или С2Н5, или С3Н7, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, лекарственных препаратов, фталоцианинов, гексазоцикланов. Способ получения 1,2,3-тризамещенных 1H-индол-5,6-дикарбонитрилов заключается во взаимодействии 2-замещенных 1-гидрокси-1H-индол-5,6-дикарбонитрилов с соответствующими ангидридами алифатических карбоновых кислот в присутствии борфтортриэфирата, с последующим охлаждением полученной реакционной массы, растворением в десятикратном избытке холодной воды, отфильтровыванием выпавшего осадка 1,2,3-тризамещенных 1H-индол-5,6-дикарбонитрилов, промыванием водой, перекристаллизацией из ацетонитрила и сушкой на воздухе. 8 пр.