Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения



Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
Новые оптически активные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахиноны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2436775:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Настоящее изобретение относится к органической химии, конкретно к новым оптически активным 3-алкил-4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинонам формулы (Ia-e): R=H, R1=Me (Ia); R=H, R1=Et (Iб); R=H, R1=i-Pr (Iв); R=R1=Me (Iг); R=Me, R1=Et (Iд); R=Me, R1=i-Pr (Ie). Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ia-e). Технический результат: получены новые малотоксичные оптически активные производные 3-алкил-4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона, обладающие противовоспалительной активностью. 2 н.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым оптически активным производным 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона формулы (Iа-е)

R=H, R1=Me (Ia); R=H, R1=Et (Iб); R=H, R1=i-Рr (Iв); R=R1=Me (Iг); R=Me, R1=Еt (Iд); R=Me, R1=i-Рr (Iе),

обладающим противовоспалительной активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования указанных соединений в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Группа замещенных 1-, 2-, 3- или 4-аза-9,10-антрахинонов перспективна для создания новых лекарственных препаратов в связи с тем, что многие из них обладают выраженной противоопухолевой активностью, широким спектром антибиотических свойств [R.H. Thomson. Naturally Occurring Quinones. IV. Recent Advances. // London: Chapman & Hall, 1997. P.583-648]. Заявляемые соединения являются структурными аналогами природных 2-азаантрахинонов, например бострикоидина (II), проявляющего высокую активность in vitro против Mycobacterium tuberculosis [2. Cameron D.W., Dentscher K.R., Feutrill G.I., Tetrahedron Lett., 1980, 21, 5089-5090; D. Parisot, M. Deoys, M. Barbier, J. Antibiotics, 1989, 42, 1189-1190].

Задачей изобретения является создание новых средств, обладающих противовоспалительной активностью с улучшенными свойствами.

Поставленная задача достигается новыми химическими соединениями указанной формулы (Iа-е), обладающими выраженной противовоспалительной активностью.

Следует подчеркнуть, что природные 2-аза-9,10-антрахиноны являются редкими малодоступными соединениями, и разработка методов синтеза их аналогов представляет существенный интерес. Ценность предлагаемого способа получения оптически активных 2-азаантрахинонов состоит в том, что на основе таких доступных продуктов, как сосновая живица, 1,4-бензохинон и α-аминокислоты (используются для получения необходимых 2-метил-4-алкил-5-метоксиоксазолов [Кондратьева Г.Я., Чжи-Хэн Л. Журнал общей химии, 1962, 32, 2348-2356; Doctorova N.D., Somova L.V., Karpeisky M.Ya., Padyukova N.Sh., Turchin K.F., Florentiev V.L. Tetrahedron, 1969, 25, 3527-3553]) с помощью простых технологических операций получаются оптически активные соединения уникальной структуры. Способ осуществляется по показанной на схеме 1 последовательности превращений из левопимаровой кислоты (III). Левопимаровая кислота является основным компонентом суммы кислот живицы сосны обыкновенной Pinus silvestris L. и отличается высокой реакционной способностью [Пентегова В.А., Дубовенко Ж.В., Ралдугин В.А., Шмидт Э.Н. Терпеноиды хвойных растений // Новосибирск: Наука, 1987].

На первой стадии проводится реакция 1,4-бензохинона с левопимаровой кислотой (III), которая присутствует в сосновой живице и не требует выделения. Выход дикетона (IVa), выделяющегося в виде кристаллов, не ниже 80%. Далее следует растворение в 5%-ном растворе гидроокиси натрия и обработка кислотой, что дает гидрохинон (Va) (выход 87%). Окисление последнего с помощью церий аммоний нитрата или броматом калия дает кислоту (VIa) с выходом 84% или 96% соответственно. Термолиз проходит с выходом до 97% нафтохинона (VIIa). Диеновый синтез между хиноном (VIa) и 4-алкил-2-метил-5-метоксиоксазолами (VIIIa-в) проходит при катализе эфиратом трехфтористого бора в хлористом метилене, давая трициклические эпоксиаддукты (IXa-в) (выход 62-68%). Заключительной стадией синтеза является термолиз эпоксисоединений (IХа-в) в растворе 1,4-диоксана в присутствии трифторуксусной кислоты, что приводит к 3-замещенным-4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинонам (Iа-в) (выход 72-81%).

Метилирование аддукта (IVa) диметилсульфатом дает метиловый эфир (IVб) (выход 83%), для которого осуществлена аналогичная последовательность превращений. Обработка соединения (IVб) гидроокисью натрия приводит к гидрохинону (Vб) (выход 90%). Окислением гидрохинона (Vб) получают метиловый эфир хризенхинона (VIб) (выход 89%). Термолизом полициклического хинона (VIб) получают замещенный 1,4-нафтохинон (VIIб) (выход 98%). Взаимодействие хинона (VIIб) с оксазолами (VIIIa-в) при катализе эфиратом трехфтористого бора в хлористом метилене приводит к смеси региоизомерных циклоаддуктов, из которой выделяют основные региоизомеры - эпоксиаддукты (IХг-е) (выход 62-64%). Термолиз соединений (IХг-е) в растворе диоксана в присутствии трифторуксусной кислотой приводит к 3-замещенным-4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинонам (Iг-е) (выход 76-85%). Проведение реакции циклоприсоединения хинонов (VIIa,б) с оксазолами при катализе эфиратом трехфтористого бора отличается региоселективностью и в конечном итоге [после кислотной обработки окса-аддуктов (IХа-в)] (схема 1) приводит к образованию 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа-в) с общим выходом 28-34% в расчете на вводимую в реакцию левопимаровую кислоту (III). Общий выход соединений (Iг-е) по схеме 1 в расчете на левопимаровую кислоту (III) составляет 26-28%. Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений, приведены в примерах 1-6.

Достоинством изобретения является способ получения соединений (Iа-е) путем химической модификации доступного растительного метаболита сосны обыкновенной - левопимаровой кислоты (III) и 1,4-бензохинона. Благодаря высокой активности обоих компонентов в реакции диенового синтеза, не требуется выделения левопимаровой кислоты из живицы, а 1,4-бензохинон непосредственно добавляется к живице, как это описано в работе [Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметзянова Т.Ш., Байкова И.П., Спирихин Л.В. ЖОрХ, 1993, 29, 698-716]. Отличительной особенностью изобретения является получение оптически активных замещенных 1,4-нафтохинонов (VIIa, VIIб) (общий выход 53-62% в расчете на содержащуюся в сосновой живице левопимаровую кислоту) и введение их в реакцию диенового синтеза с оксазолами (VIIIa,б). Региоселективность реакции диенового синтеза обеспечивается использованием катализатора, в качестве которого выступает доступная и удобная в использовании кислота Льюиса - эфират трехфтористого бора.

В работе [Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметзянова Т.Ш., Султанова B.C., Спирихин Л.В. ЖОрХ, 1992, 28, 1310-1313] описывается способ получения изомерного 1-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона (X), основанный на термической реакции циклоприсоединения полициклического хинона (VIa) к 5-метоксиоксазолу (VIIIб) (кипячение в ацетонитриле) и последующем ретро-диеновом расщеплении полициклического аддукта (XI) (схема 2). Как видно из схемы 2, в результате реакции диенового синтеза образуются смесь региоизомеров - первичных продуктов реакции (ХI, ХII) [выход соединения (XI) составляет 58%]. Термическое расщепление (XI) путем нагревания в ДМФА и последующая колоночная хроматография приводит к соединению (X) (выход 66%). Соединение (XII) (минорный продукт) в индивидуальном виде не выделяли, его образование фиксировали по данным спектра ЯМР 1Н смеси соединений (XI, XII).

Таким образом, способ получения 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа-е) заключается в реакции оптически активных 1,4-нафтохинонов (VIIa,б) с 4-алкил-5-метоксиоксазолами (VIIIa-в), катализируемой кислотой Льюиса, и последующем кислотно-катализируемом термическом расщеплении региоселективно образующихся эпоксиаддуктов (IХа-е). Оптически активные нафтохиноны (VIIa,б) синтезируются из левопимаровой кислоты (III), содержащейся в сосновой живице, и 1,4-бензохинона.

Широкая распространенность воспалительных заболеваний, а также несовершенство известных противовоспалительных средств, заключающееся не столько в недостаточной эффективности, сколько в существовании побочных эффектов практически всех существующих групп соединений этого типа, стали стимулом для поиска новых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Известно использование в качестве противовоспалительного средства ортофена (вольтарен, диклофенак-натрий), имеющего формулу (XIII)

Соединение обладает выраженным ульцерогенным эффектом [М.Д. Машковский. Лекарственные средства, Торсинг, Харьков, 1998, т.1, с.198].

Анализ литературных данных показывает, что синтез и фармакологические испытания новых химических соединений, отличающихся от существующих НПВС способностью и избирательностью действия, пролонгированным эффектом и отсутствием побочных явлений, является актуальной задачей.

Эффективными направлениями противовоспалительной терапии является поиск средств, стабилизирующих лизосомные мембраны [H.G. Vogel, V. Vogel, Drug Discovery and Evaluation, Springer Verlag, Heidelberg, 1996, 236 p.], применение антиоксидантов [А.С. Саратиков, Т.П. Прищеп. Современные концепции анифлогистического действия НПВС. // Фармакол. и токсикол., 1982, v.45, №2, с.133-138], а также веществ, оказывающих тормозящее влияние на выработку антител лимфоидными и плазматическими клетками [A.M. Чернух. Воспаление, Медицина, М., 1999, 448 с.].

Биологическая активность заявляемых соединений (Iа-е) изучалась путем определения токсичности и противовоспалительной активности на модели каррагенинового и формалинового воспалений.

Острую токсичность 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа-е) определяли на белых беспородных мышах обоего пола при однократном введении в желудок. Параметры токсичности вычисляли по Литчфильду и Уилкоксону методом пробит-анализа.

LD50 новых соединений приведены в таблице 1. Как видно из данных таблицы 1, широко используемые в медицине противовоспалительные вещества токсичнее исследуемых соединений. Все соединения относятся к III классу умеренно опасных веществ.

Таблица 1
Сравнение острой токсичности соединений формулы (I) и широко применяемых в медицинской практике противовоспалительных средств
Соединение LD50, мг/кг
1. Бруфен 320
2. Бутадион 250
3. Гидрокортизон 200
4. Ортофен (XIII) 150
5. Преднизолон 160
6. (Iа) 2500
7. (Iб) 2000
8. (Iв) 1800
9. (Iг) 1850
11. (Iд) 1300
12. (Ie) 1260

Противовоспалительное действие наименее токсичных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов (Iа,б) изучено на двух моделях воспаления, вызванных 1%-ным раствором каррагенина и 3%-ным раствором формалина под апоневроз одной из задних лапок мыши в дозе 0.05 мл. О противовоспалительном действии соединения судили по проценту увеличения массы воспаленной лапки по сравнению со здоровой. Препаратом сравнения служил ортофен, взятый в дозе ED50.

На модели воспаления, вызванного каррагенином, на мышах и крысах вычислена ED50 соединений (Iа,б), которая составила:

для соединения (Iа) - 30 (24-38) мг/кг;

для соединения (Iб) - 33 (25-49.4) мг/кг.

Результаты исследования противовоспалительной активности соединений (Iа,б) в дозе ED50 приведены в таблицах 2, 3.

На модели воспаления, вызванного введением формалина, соединения (Iа,б) статистически значимо задерживают развитие воспалительного отека (Р<0.001) (таблица 2). Противовоспалительное действие соединений в дозах 30 мг/кг (1/83 от LD50) для (Iа) и 33 мг/кг (1/60 от LD50) для (Iб) аналогично эффекту ортофена.

Оба исследуемых соединения в эффективных дозах достоверно задерживают развитие воспалительного отека, вызванного карагенином (таблица 3). Оба соединения в 1.7-1.8 раза уменьшают отек лапок животных по сравнению с контрольной группой.

Таблица 2
Влияние заявляемых соединений (I) на формалиновый отек лапок животных
Соединение Доза, мг/ кг Кол-во животных % увеличения веса лапок к здоровой Р
(Iа) 30 8 44,2±1,7 <0,001
(Iб) 33 8 41.6±2,04 <0,001
Ортофен (XIII) 8 8 42,16±4,2 <0,001
Контроль 8 70,3±2,04
Таблица 3
Влияние заявляемых соединений (I) на карагениновый отек лапок мышей
Соединения Доза, мг/ кг Кол-во животных % увеличения веса лапок к здоров. Р
(Iа) 30 8 43,3±3,06 <0,001
(Iб) 33 8 48,16±3,23 <0,01
Ортофен (XIII) 8 8 47,5±1,53 <0,001
Контроль 8 73,8±3,23

К отличительным признакам способа следует отнести:

- получение оптически активных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов из доступного отечественного сырья - сосновой живицы и 1,4-бензохинона;

- получение 4-гидрокси-2-азаантрахинонов с использованием на ключевой стадии катализируемой кислотой Льюиса реакцией диенового синтеза оптически активных полифункциональных 1,4-нафтохинонов с 4-алкил-2-метил-5-метоксиоксазолами;

- получение новых малотоксичных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов, обладающих противовоспалительной активностью.

Данное изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрахинона (Iа).

1. Получение 7,10а-диметил-13-изопропил-7-карбокси-4,4а,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11, 1212а-тетрадекагидро-4b,12-(этено)-1Н-хризен-1,4-диона (IVa). К раствору 110 г сосновой живицы в 100 мл ацетонитрила приливают раствор 5.9 г бензохинона в 50 мл ацетонитрила и оставляют при комнатной температуре в темном месте на 7 дней. Растворитель отгоняют, к остатку приливают 50 мл этанола, к образовавшемуся раствору добавляют 30 мл диэтилового эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным эфиром, получают 13.6 г аддукта (IVa) [выход 82.4% в расчете на левопимаровую кислоту (III)], в виде желтого кристаллического осадка. Т. пл. 208-210°С, - 168° (с 10.1, хлф) (т.пл. 212-214°С [Herz W., Blackstone R.C., Nair M.G. J.Org. Chem. 1967, 32, 2992]; 192°С [Ruzicka L., Kaufmann S.Helv. Chim. Acta. 1941, 24, 1425]).

2. Получение 7,10а-диметил-1,4-дигидрокси-13-изопропил-7-карбокси-4b,5,6,6а,7,8, 9,10,10а,10b,11,12-додекагидро-4b,12-этено-хризена (Va). К 5 мл 5% раствора NaOH, предварительно продутого аргоном, при перемешивании прибавляют 8.52 г (20.4 ммоль) ендиона (IVa) и выдерживают 30 мин, затем реакционную массу подкисляют 3%-ным раствором соляной кислоты (30 мл, рН 6). Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой остаток и сушат на воздухе, а затем 2 ч при 90°С. Получают 8.0 г (87%) гидрохинона (Va), т. пл. 208-210°С.

3. Получение 7,10а-Диметил-7-карбокси-13-изопропил-4b,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11,12-додекагидро-4b,12-(этено)хризен-1,4-диона(VIа).

а). К перемешиваемому раствору 16.76 г (40.9 ммоль) гидрохинона (Va) в 70 мл диоксана прибавляют нагретый до 60°С раствор 3.41 г (20.4 ммоль) KBrO3 в 34 мл воды и 3.4 мл 1 н. Н2SO4. Через 10 мин к смеси добавляют 100 мл воды, продукт извлекают хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 мл эфира и добавляют 100 мл гексана. Отфильтровывают 6.44 г (39%) хризенхинона (VIa), по охлаждении дополнительно отфильтровывают 9.57 г (57%) (общий выход 96%) соединения (VIa).

б). К раствору 0.94 г (2.3 ммоль) гидрохинона (Va) в 40 мл безводного ацетонитрила при перемешивании добавляют 2.3 ммоль (NH4)2Ce(NO3)6. Перемешивание продолжают 5-6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь выливают в 70 мл воды, продукт экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат MgSO4, упаривают в вакууме. После очистки с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент-хлороформ) получают 0.78 г (выход 84%) полициклического хинона (VIa). Т. пл. 140-145°С (из смеси эфир-гексан), - 13.2° (с 5.2, EtOH). Найдено, %: С 76.65; Н 7.80. С26Н32O4. Вычислено, %: С 76.44; Н 7.90. Спектральные данные аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108].

4. Получение 5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]7-изопропил-1,4-нафтохинона (VIIa). Раствор 0.94 г (2.3 ммоль) хинона (VIa) в 15 мл диоксана нагревают в запаянной ампуле в атмосфере аргона 10 ч при 150°С. По охлаждении ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-хлороформ). Получают 0.91 г (выход 97%) замещенного 1,4-нафтохинона (VIIa). Т. пл. 86-100°С. [α]580 - 22.9° (с 1.8, EtOH). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 408 (33), 362 (100), 214 (38), 43 (36). Найдено: [М]+ 408.23001. С26Н32O4. Вычислено: М 408.23004. Данные спектров ЯМР 1Н и 13С аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108].

5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1,3-диметил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IXa).

Раствор 1.04 г (2.55 ммоль) соединения (VIIa) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.032 мл (0.26 ммоль) ВF3·Et2О, затем 0.42 г (3.31 ммоль) оксазола (VIIIa). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (20×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.26 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 0.90 г (выход 68%) аддукта (IXa) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: 1.00 с, 1.03 с (3Н, СН3 при С6'), 1.18 с, 1.20 с (3Н, СН3 при С1), 1.26 д, 1.28 д [6Н, СН(СН 3)2 при С7, J=6.9], 1.28 с (3Н, СН3 при С2'), 1.30-1.52 м (5Н, H4',4',5',12',12'), 1.65 с, 1.70 с (3Н, СН3 при С3), 1.80-2.02 м (3Н, Н1',3',5'), 2.22 м [2Н, 1Н, СН(СН3)2 и 1Н, Н3'], 2.46-2.60 м (2Н, Н13',13'), 3.59 с, 3.65 с (3Н, СН3), 3.85 м (1Н, Н9a), 4.12 м (1Н, Н4a), 4.82-4.91 м (2Н, Н8'), 5.60-5.68 м (1Н, Н7'), 7.27 д (1Н, Н6, J=1.8), 7.84 д (1Н, Н8, J=1.8), 10.01 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 16.2 к, 16.6 к (СН3 при С6'), 17.68 т (С4'), 18.01 к (СН3 при С1), 18.43 к, 18.63 к (СН(СН3)2), 19.4 к, 19.7 к (СН3 при С2'), 22.79 к (СН3 при С3), 28.76 т (С12'), 33.37 д (СН-i-Pr), 35.01 т (С3'), 36.46 т (С5'), 38.05 т (С13'), 41.43 с (С6'), 44.25 д (С1'), 45.97 с (С2'), 46.05 д (С4a), 50.32 д (С9a), 52.42 к (ОСН3), 73.01 с (С1), 88,54 с (С4), 110.46 т (С8'), 123.73 д (С8), 130.68 с (С10a), 134.17 с (С8a), 135.16 д (С6), 140.08 с (С5), 149.35 с (С7), 150.24 д (С7'), 160.35 с (С3), 187.21 с (С9), 189.81 с (С10), 184.61 с (С=O). Найдено, %: С 71.55; Н 7.45; N 2.44. С32Н41НО6. Вычислено, %: С 71.75; Н 7.71; N 2.61.

6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрахинона (Iа). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 2.14 г (4 ммоль) эпоксисоединения (IXa) в 10 мл диоксана, 0.08 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 125°С (баня). После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 1.77 г (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iа) в виде желтого маслообразного вещества. При перекристаллизации из петролейного эфира получают 1.48 г (выход 74%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2-карбокси-2,6-диметилциклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iа). Т. пл. 102-104°С. +31.8° (с 1.2, хлф.). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д., J, Гц: 1.04 с (3Н, СН3 при С2'), 1.18 д, 1.24 д (6Н, СН(СН 3)2 при С7), 1.32 с (3Н, СН3 при С6'), 1.40-1.79 м (8Н, H1',3',4',4',5',5',12',12'), 1.88 с (3Н, СН3), 2.08 м (2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'), 2.42-2.56 м (2Н, Н13',13'), 2.18 с (3Н, СН3), 4.91 д, 4.98 д (2Н, Н8', Jгем 2.2, Jвиц 10.8 и 15.0). 5.74 м (1Н, Н7', J 10.8 и 15.0), 7.08 д (1Н, Н6, J 1.8), 7.82 д (1Н, Н8, J 1.8 Гц), 8.05 с (1Н, ОН), 9.90 с (1Н, ОН) Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 17.46 к (СН3 при С6'), 17.8 т (С4'), 18.66 к (2xСН3-i-Рr), 21.88 к, 22.92 к (СН 3 при С1 и С3), 25.61 к (СН3 при С2'), 29.30 т (С12'), 32.10 д (CH-i-Pr), 35.10 т (С13'), 36.90 т (С5'), 38.00 т (С3'), 39.80 с (С6'), 43.10 с (С2'), 46.10 д (С1'), 110.50 т (С8'), 123.90 д (С8), 125.80 с (С8a), 126.10 с (С10a), 129.05 с (С9a), 130.80 д (С6), 133.18 с (С4a), 140.67 с (С5), 146.91 с (С4), 151.10 д (С7'), 156.10 с (С1), 158.20 с (С3), 161.10 с (С7), 179.86 с (С10), 183.02 с (С9), 184.62 с (СООН). Найдено, %: С 73.61; Н 7.22; N 2.59. С31Н37NO5. Вычислено, %: С 73.93; Н 7.41; N 2.78. Общий выход соединения (Iа) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 31%.

Пример 2. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрахинонона (1б).

Стадии 1-4 выполняются по методикам, приведенным в описании примера 1.

5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХб).

Раствор 1.04 г (2.55 ммоль) соединения (VIIa) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.032 мл (0.26 ммоль) ВF3·Et2О, затем 0.46 г (3.26 ммоль) оксазола (VIIIб). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 52 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (20×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.18 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 0.95 г (выход 67%) аддукта (IХб) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: 1.06 с, 1.08 с (3Н, СН3 при С2'), 1.18 с, 1.20 с (3Н, СН3 при С1), 1.20 т (3Н, СН3, J=7), 1.29 д [6Н, СН(СН 3)2 при С7, J=6.9], 1.32 с (3Н, СН3 при С 6'), 1.38-1.81 м (8Н, Н1',3',4',4',5',5',12',12'), 2.02-2.12 м [2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'], 2.46-2.65 м (2Н, Н13',13'), 3.58 с, 3.61 с (3Н, СН3), 3.72 м (1Н, Н9a), 4.02 к (2Н, СН2, J=7), 4.14 м (1Н, Н4a), 4.85-4.94 м (2Н, Н8'), 5.60-5.66 м (1Н, Н7'), 7.26 д (1Н, Н6, J=1.8), 7.82 д (1Н, Н8, J=1.8), 10.11 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 13.24 к (СН3), 16.4 к, 16.6 к (СН3 при С2'), 18.01 т (С4'), 18.12 к (СН3 при С1), 18.68 к, 18.73 к (СН(СН3)2), 22.41 к, 22.61 к (СН3 при С6'), 28.85 т (С12'), 33.37 д (СН-i-Рr), 36.12 т (С3'), 37.05 т (С13'), 37.96 т (С5'), 41.02 с (С6'), 43.97 с (С2'), 45.05 д (С1'), 45.85 д (С4a), 49.83 д (С9a), 52.42 к (ОСН3), 57.46 т (CH2), 74.11 с (С1), 89.08 с (С4), 111.26 т (С8'), 122.96 д (С8), 131.01 с (С10a), 134.21 с (С8a), 133.01 д (С6), 139.35 с (С5), 150.08 с (С7), 150.41 д (С7'), 161.17 с (С3), 188.04 с (С9), 189.75 с (С10), 184.80 с (С=О). Найдено, %: С 71.92; Н 7.68; N 2.41. С33Н43NO6. Вычислено, %: С 72.10; Н 7.88; N 2.55.

6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрахинонона (Iб). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.85 г (1.7 ммоль) эпокси-соединений (IXб) в 10 мл диоксана, 0.08 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 125°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией остатка (1.93 г) (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 1.44 г (выход 81%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iб) в виде желтого маслообразного вещества, которое кристаллизуется при стоянии. Т. пл. 116-122°С (из эфира). +45.1° (с 3.1, СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: 0.99 с (3Н, CH3 пpи C2'), 1.18 д, 1.21 д (6H, CH(CH 3)2 при C7, J=6.8), 1.23 к (3H, CH3, J=7.0),1.32 с (3Н, СН3 при С6'), 1.35-1.78 м (8Н,Н1',3',4',4',5',5',12',12'), 2.15 м(2Н, 1Н, CH-i-Рr и 1Н, Н3'), 2.06 с (3Н, СН3), 2.41-2.59 м (2Н, Н13',13'), 4.18 к (2Н, СН2, J=7.0), 4.88-4.98 м (2Н, Н8'), 5.75 м (1Н, Н7', J 10.8 и 15.0), 7.20 д (1Н, Н6, J=1.8), 7.85 д (1Н, Н8, J=1.8), 8.09 с (1Н, ОН), 10.0 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 12.42 к (СН3), 17.46 т (С4'), 17.88 к (СН3 при С6'), 18.66 к, 18.83 к (2 х СН3-i-Рr), 21.88 к (СН 3 при С1), 25.46 к (СН3 при С2'), 29.30 т (С12'), 32.10 д (CH-i-Pr), 34.58 т (С3'), 36.02 т (С13'), 37.90 т (С5'), 39.80 с (С6'), 40.26 т (СН2), 42.12 с (С2'), 46.73 д (С1'), 110.50 т (С8'), 124.08 д (С8), 125.88 с (С8a), 126.65 с (С10a), 129.45 с (С9a), 130.14 д (С6), 133.18 с (С4a), 139.68 с (С5), 147.18 с (С4), 151.18 д (С7'), 156.18 (С1), 158.27 с (С3), 161.34 с (С7), 179.80 с (С10), 183.34 с (С9). 184.46 с (СООН). Найдено, %: С 74.43; Н 7.01; N 2.46. С32Н39NO5. Вычислено, %: С 74.25; Н 7.59; N 2.71. Общий выход соединения (Iб) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 34%.

Пример 3. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iв).

Стадии 1-4 аналогичны приведенным в описании примера 1.

5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-метокси-3,7-диизопропил-1-метил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХв).

Раствор 1.58 г (3.87 ммоль) соединения (VIIa) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.05 мл (0.4 ммоль) ВF3·Et2О, затем 0.67 г (4.32 ммоль) оксазола (VIIIa). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (25×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.66 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат).

Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.31 г (выход 60%) аддукта (IХв) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д., J, Гц: 1.05 с, 1.08 с (3Н, СН3 при С6'), 1.18 д, 1.20 д, 1.26 д, 1.28 д (12Н, СН(СН 3)2 при С3 и СН(СН 3)2 при С6), 1.30 с, 1.33 с (3Н, СН3 при С2'), 1.38-1.79 м (8Н, H1',3',4',4',5',5',12',12'), 2.09 м (2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'), 2.22 м (1Н, СH-i-Pr), 2.42-2.60 м (2Н, Н13',13'), 2.62 с, 2.67 с (3Н, СН3), 3.59 с, 3.64 с (3Н, СН3), 3.78 м (1Н, Н4a), 4.06 м (1Н, Н4a), 4.81-4.91 м (2Н, Н8'), 5.60-5.68 м (1Н, Н7), 7.28 д (1Н, Н6, J 1.8 Гц), 7.81 д (1Н, Н8, J 1.8 Гц), 10.01 с (ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 16.2 к, 16.8 к (СН3 при С2'), 17.71 т (С4'), 18.61 к (СН3 при С1), 18.91 к, 19.03 к (СН(СН3)2), 21.55 к, 21.78 к (СН(СН3)2), 23.22 к (СН3 при С6'), 28.74 т (С12'), 32.18 д. 32.66 д (CH-i-Pr), 35.12 т (С13'), 36.19 т (С3'), 38.08 т (С5'), 40.66 с (С6'), 43.73 с (С2'), 45.38 д (С1'), 45.32 д (С4a), 49.51 д (С9a), 52.46 к (ОСН3), 75.01 с (С4), 89.54 с (С1), 110.46 т (С8'), 123.03 д (С8), 131.21 с (С10a), 134.17 с (С8a), 132.16 д (С6), 140.08 с (С5), 149.65 с (С7), 150.24 д (С7'), 160.35 с (С3), 184.53 с (С=O), 188.01 с (С9), 189.95 с (С10). Найдено, %: С 72.18; Н 7.77; N 2.04. C34H45NO6. Вычислено, %: С 72.44; Н 8.05; N 2.48.

6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iв). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.07 г (2 ммоль) эпокси-соединений (IХв) в 15 мл диоксана, 0,1 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 105°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинон (Iв) в виде желтого маслообразного вещества (0.88 г). Перекристаллизацией из петролейного эфира получают 0.77 г (выход 72%) кристаллического продукта (Iв). Т. пл. 133-136°С. +28.5° (с 2.3, СНСl3). Спектр ЯМР 1H (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: 1.12 с (3Н, СН3 при С6'), 1.18 д, 1.21 д (6Н, СН(СН 3)2 при С7, J=6.8), 1.25 с (3Н, СН 3 при С2'), 1.28 д, 1.32 д (6Н, СН(СН 3)2 при C3, J=7.0), 1.40-1.79 м (8Н, H1',3',4',4',5',5',12',12'), 2.08-2.22 м (2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'), 2.28 м (1Н, CH-i-Pr), 2.38 с (3Н, СН 3 при С1), 2.48-2.58 м (2Н, Н13',13'), 4.91 д, 4.96 д (2Н, Н8', Jгем 2.2, Jвиц 10.8 и 15.0), 5.70 м (1Н, Н7', J 10.8 и 15.0), 7.18 д (1Н, H6, J=1.8), 7.81 д (1Н, H8, J=1.8), 8.05 с (1Н, ОН), 9.90 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 17.21 к (СН3 при С6'), 17.68 т (С4'), 18.66 к, 18.73 к (СН3-i-Рr), 20.08 к, 20.39 к (СН3-i-Рr), 21.92 к (СН 3 при С1), 25.81 д (CH-i-Pr), 26.08 к (СН3 при С2'), 29.68 т (С12'), 32.19 д (CH-i-Pr), 35.88 т (С3'). 36.10 т (С13'), 37.67 т (С5'), 39.43 с (С6'), 42.31 с (С2'), 46.10 д (C1'), 111.65 т (С8'), 123.90 д (С8), 125.80 с (С8a), 126.10 с (С10a), 130.05 с (С9a), 130.80 д (С6), 132.18 с (С4a), 140.07 с (С5), 148.16 с (С4), 151.10 д (С7'), 155.42 (С1), 158.04 с (С3), 161.10 с (С7), 179.86 с (С10), 183.02 с (С9), 184.62 с (СООН). Найдено, %: С 74.32; Н 7.43; N 2.51. С33Н41NO5. Вычислено, %: С 74.55; Н 7.77; N 2.63. Общий выход соединения (Iв) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 28%.

Пример 4. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилцикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iг).

1. Получение 7,10а-диметил-13-изопропил-7-метоксикарбонил-4,4а,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11,12,12а-тетрадекагидро-4b,12-этено-1Н-хризен-1,4-диона (IVб). К раствору 10.25 г (25 ммоль) ендиона (IVa) в 150 мл ацетона прибавляют 4.14 г (30 ммоль) K2СО3 и 2.84 мл (30 ммоль) диметилсульфата. Реакционную смесь кипятят 20 ч, после охлаждения отфильтровывают осадок, промывают хлороформом, органические слои упаривают. К остатку добавляют 50 мл воды, продукт экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток (9.62 г) растворяют в 120 мл этанола, добавляют 1.5 г активированного угля и кипятят 20 мин, уголь отфильтровывают, осветленный этанольный раствор упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанол-петролейный эфир (1:3), получают 8.82 г (83%) метилового эфира хинопимаровой кислоты (IVб), т. пл. 167-168°С, - 118° (с 4.5, СНСl3) (литературные данные 163°С [Herz W., Blackstone R.C., Nair M.G. J. Org. Chem. 1967, 32, 2992]).

2. Получение 7,10а-диметил-1,4-дигидрокси-13-изопропил-7-метоксикарбонил-5b,6a,8,9,10,10b,11,12-додекагидро-4b,12-этенохризена (Vб). К раствору 4.21 г (10 ммоль) метилхинопимарата (IVб) в 30 мл ЕtOН добавляют при перемешивании 25 мл 5% раствора NaOH, смесь выдерживают 40 мин, затем подкисляют 3%-ным раствором НС1 до рН 5 (≈ 24 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. Отфильтровывают 3.84 г (90%) гидрохинона (Vб) т. пл. 185-187°С, - 106° (с 1.5, СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.67 с (3Н, СН3 при С10a), 0.76-0.86 м (3Н, Н11a,e,10b), 0.97 д, 1.0 д (6Н, СН(СН 3)2, J 6.9 Гц), 1.15 с (3Н, СН3 при С7), 1.18-1.32 м (4Н, H6a,e,9a,10a), 1.62.1.83 м (6Н, Н8a,e,5a,9e,6а,10е), 2.30 м (1Н, СН(СН3)2, J 6.9 Гц), 2.80 м (1Н, Н5e), 3.66 с (3Н, ОСН3), 4.08 с (1Н, Н12) 5.62 с (1Н, Н14), 6.30 д (1Н, H2, J 8.0 Гц), 6.38 д (1Н, Н3, J 8.0 Гц), 8.0 с (2Н, ОН).

3. Получение 7,10а-диметил-13-изопропил-7-метоксикарбонил-4,4а,5,6,7,8,9,10,10а,10b,11,12-додекагидро-4b,12-этено-1Н-хризен-1,4-диона (VIб). К раствору 3.85 г (8.2 ммоль) гидрохинона (Vб) в 40 мл безводного ацетонитрила при перемешивании постепенно порциями прибавляют 4.55 г (8.3 ммоль) (NH4)2Ce(NO3)6. Перемешивание продолжают 6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь выливают в 150 мл воды, продукт экстрагируют хлороформом (3×60 мл). Экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат MgSO4, упаривают в вакууме. После очистки с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент-хлороформ) получают 3.43 г (выход 89%) полициклического хинона (VIб). Спектральные данные соединения (VIб) аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108].

4. Получение 5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилциклогексил)этил]-7-изопропил-1,4-нафтохинона (VIIб). Раствор 0.96 г (2.3 ммоль) хинона (VIб) в 15 мл диоксана нагревают в запаянной ампуле в атмосфере аргона 10 ч при 150°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-хлороформ). Получают 0.91 г (выход 98%) замещенного 1,4-нафтохинона (VIIб). Т. пл. 116-118°С. [α]D - 8.6° (с 4.0, СНСl3). Найдено, %: С 76.3; Н 8.2. С27Н34O4. Вычислено, %: С 76.74; Н 8.11. Данные спектров ЯМР 1Н и 13С аналогичны приведенным в работе [Шульц Э.Э., Олейников Д.С., Нечепуренко И.В., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Журнал органической химии, 2009, 45, 108]. Найдено, %: С 76.3; Н 8.2. С27Н34O4. Вычислено, %: С 76.74; Н 8.11.

5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1,3-диметил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХг).

Раствор 2.16 г (5.12 ммоль) соединения (VIIб) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.066 мл (0.52 ммоль) ВF3·Et2О, затем 0.70 г (5.51 ммоль) оксазола (VIIIa). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (20×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (2.11 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.77 г (выход 63%) аддукта (IХг) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д., J, Гц: 1.16 с, 1.18 с (3Н, СН3 при С1), 1.22 с (3Н, СН3 при С6'), 1.26 д, 1.28 д [6Н, СН(СН 3)2 при С7, J=6.9], 1.30 с, 1.33 с (3Н, СН3 при С2'), 1.35-1.56 м (5Н, H4',4',5',12',12'), 1.65 с, 1.67 с (3Н, СН3 при С3), 1.77-2.04 м (3Н, Н1',3',5'), 2.22 м [2Н, 1Н, СН(СН3)2 и 1Н, Н3'], 2.48-2.60 м (2Н, Н13',13'), 3.59 с (3Н, ОСН3), 3.65 с (3Н, ОСН3), 3.82 м (1Н, Н9a), 4.12 м (1Н, Н4a), 4.86-4.91 м (2Н, Н8'), 5.62-5.71 м (1Н, Н7'), 7.22 д (1Н, Н6, J=1.8), 7.80 д (1Н, Н8, J=1.8). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 16.8 к, 17.0 к (СН3 при С6'), 17.88 т (С4'), 18.01 к (СН3 при С1), 18.43 к, 18.63 к (СН(СН3)2), 20.4 к, 20.7 к (СН3 при С2'), 22.79 к (СН3 при С3), 29.17 т (С12'), 32.45 д (СН-i-Рr). 34.97 т (С13), 36.12 т (С3'), 38.66 т (С5'), 42.08 с (С2'), 41.48 с (С6'), 44.89 д (С1'), 44.31 д (С4a), 50.65 д (С9a), 52.89 к (ОСН3), 56,11 к (ОСН3), 74.12 с (С1), 91.41 с (С4), 110.46 т (С8'), 123.41 д (С8), 131.11 с (С10a), 133.51 с (С8a), 134.09 д (С6), 139.25 с (С5), 150.08 с (С7), 150.55 д (С7'), 161.17 с (С3), 177.61 с (С=О), 187.21 с (С9), 189.81 с (С10). Найдено, %: С 71.86; Н 7.75; N 2.32. С33Н43NO6. Вычислено, %: С 72.10; Н 7.88; N 2.55.

6. Получение (1R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-азаантрахинона (Iг). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.55 г (2.82 ммоль) эпоксисоединения (IХг) в 10 мл диоксана, 0.03 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 130°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Остаток (1.65 г) хроматографируют на колонке (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) получают 1.39 г (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iг) в виде желтого маслообразного вещества, которое при растирании с петролейным эфиром кристаллизуется. Отфильтровывают 1.19 г (выход 82%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2-карбокси-2,6-диметилциклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iг), т. пл. 142-144°С. [α]D + 18.2° (с 4.5, СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д., J, Гц: 1.12 с (3Н, СН3 при С2'), 1.18 д, 1.24 д (6Н, СН(СН 3)2 при С7), 1.32 с (3Н, СН3 при С6'), 1.45-1.77 м (8Н, H1',3',4',4',5',5',12',12'), 1.86 с (3Н, СН3), 1.99-2.18 м (2Н. 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'), 2.44-2.61 м (2Н, Н13',13'), 2.18 с (3Н, СН3), 3.68 (3Н, ОСН3), 4.92 д, 4.98 д (2Н, Н8', Jгем 2.2, Jвиц 10.8 и 15.0), 5.74 м (1Н, Н7', J 10.8 и 15.0), 7.08 д (1Н, Н6, J 1.8), 7.82 д (1Н, Н8, J 1.8 Гц), 9.90 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 17.66 к (СН3 при С6'), 17.45 т (С4'), 18.66 к, 19.03 к (2 х СН3-i-Рr), 22.54 к, 23.08 к (СН3 при С1 и С3), 25.88 к (СН3 при С2'), 29.30 т (С12'), 32.10 д (CH-i-Pr), 35.10 т (С13'), 37.08 т (С5'), 38.65 с (С3'), 40.05 с (С6'), 43.29 т (С2'), 46.28 д (С1'), 55.09 к (ОСН3), 111.06 т (С8'), 123.90 д (С8), 125.38 с (С10a), 126.12 с (С8a), 129.45 с (С9a), 131.11 д (С6), 133.15 с (С4a), 132.67 с (С5), 139.98 с (С3), 146.18 с (С4), 151.68 д (С7'), 155.11 с (С7), 156.48 (С1), 177.68 с (С=O), 179.86 с (С10), 183.02 с (С9). Найдено, %: С 74.14; Н 7.28; N 2.81. С32Н39NO5. Вычислено, %: С 74.25; Н 7.59; N 2.71. Общий выход соединения (Iг) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 27,6%.

Пример 5. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилцикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрацен-9,10-диона (Iд).

Стадии 1-4 аналогичны приведенным в описании примера 4.

5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-метокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХд).

Раствор 1.52 г (3.6 ммоль) соединения (VIIб) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.045 мл (0.36 ммоль) ВF3·Et2О, затем 0.62 г (4.4 ммоль) оксазола (VIIIб). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 52 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (30×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (1.58 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.29 г (выход 64%) аддукта (IХд) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: 1.06 с, 1.08 с (3Н, СН3 при С2'), 1.18 с, 1.20 с (3Н, СН3 при С1), 1.20 т (3Н, СН3, J=7), 1.29 д [6Н, СН(СН 3)2 при С7, J=6.9], 1.32 с (3Н, СН3 при С6'), 1.38-1.81 м (8Н, Н1',3',4',4',5',5',12',12'), 2.02-2.12 м [2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'], 2.46-2.65 м (2Н, Н13',13'), 3.58 с (3Н, ОСН3), 3.61 с (3Н, ОСН3), 3.72 м (1Н, Н9a), 4.02 к (2Н, СН2, J=7), 4.14 м (1Н, Н4a), 4.85-4.94 м (2Н, Н8'), 5.60-5.66 м (1Н, Н7'), 7.26 д (1Н, Н6, J=1.8), 7.82 д (1Н, Н8, J=1.8). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 16.2 к, 16.6 к (СН3 при С2'), 17.4 к, 17.7 к (СН3 при С6'), 17.68 т (С4'), 18.01 к (СН3 при С1), 18.43 к, 18.63 к (СН(СН3)2), 22.79 к (СН3 при С1), 28.76 т (С12'), 33.37 д (СН-i-Рr), 35,01 т (С3'), 36.46 т (С5'), 38.05 с (С2'), 40.25 д (С1'), 41.43 с (С6'), 45.97 т (С13'), 46.05 д (С9a), 52.32 д (С4a), 52.42 к (ОСН3), 54.88 к (ОСН3), 70.01 с (С1), 83.54 с (С4), 110.46 т (С8'), 123.73 д (С8), 127.21 с (С8a), 134.17 с (С3), 135.16 д (С6), 142.08 с (С7), 145.35 с (С12'), 150.24 д (С7'). 160.35 с (С5), 177.78 с (С=O), 187.21 с (С9), 189.81 с (С10). Найдено, %: С 71.92; Н 7.68; N 2.41. С33Н43NO6. Вычислено, %: С 72.10; Н 7.88; N.55.

6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1-метил-3-этил-2-азаантрахинонона (Iд). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.15 г (1.7 ммоль) эпокси-соединений (IХд) в 8 мл диоксана, 0.02 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 15 ч при 130°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 0.83 г (выход 76%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Iд) в виде желтого маслообразного вещества, которое кристаллизуется при стоянии. Т. пл. 148-152°С (из эфира). [α]D + 25.5° (с 3.6, СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: 1.09 с (3Н, СН3 при С6'), 1.21 д, 1.25 д (6Н, СН(СН 3)2 при С7, J=6.8), 1.25 к (3Н, СН3, J=7.0), 1.30 с (3Н, СН3 при С2'), 1.38-1.78 м (8Н, H1',3',4',4',5',5',12',12'), 2.10 с (3Н, СН3). 2.16 м (2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'), 2.40-2.61 м (2Н, Н13',13'), 3.55 с (3Н, ОСН3), 4.18 к (2Н, СН2, J=7.0), 4.86-4.94 м (2Н, Н8'), 5.75 м (1Н, Н7', J 10.8 и 15.0), 7.21 д (1Н, Н6, J=1.8), 7.85 д (1Н, Н8, J=1.8), 10.08 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 12.48 к (СН3), 17.69 т (С4'), 18.66 к, 18.75 к (2 х СН3-i-Рr), 19.05 к (СН3 при С6'), 22.84 к (СН 3 при С1), 25.81 к (СН3 при С2'), 29.30 т (С12'), 32.16 д (CH-i-Pr), 34.72 т (С13'), 36.10 т (С3'), 38.18 т (С5'), 40.02 с (С6'), 41.85 с (С2'), 48.26 т (СН2), 46.81 д (С1'), 55.19 к (ОСН3), 110.50 т (С8'), 124.61 д (С8), 126.05 с (С10a), 125.75 с (С8a), 129.33 с (С9a), 130.91 д (С6), 133.29 с (С4a), 140.06 с (С5), 147.76 с (С4), 151.04 д (С7'), 153.84 с (С7), 155.65 (С1), 160.02 с (С3), 177.86 с (С=О), 179.80 с (С10), 183.34 с (С9). Найдено, %: С 74.31; Н 7.43; N 2.41. С33Н41NO5. Вычислено, %: С 74.55; Н 7.77; N 2.63. Общий выход соединения (Iд) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 26%.

Пример 6. Синтез (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилцикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Ie).

Стадии 1-4 выполняли по описанию в примере 4.

5. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-метокси-3,7-диизопропил-1-метил-1,4-эпокси-2-азаантрацен-9,10-диона (IХе).

Раствор 2.07 г (4.90 ммоль) соединения (VIIб) в 20 мл хлористого метилена загружают в стеклянную ампулу, прибавляют 0.062 мл (0.49 ммоль) BF3·Eе2O, затем 0.84 г (5.42 ммоль) оксазола (VIIIв). Ампулу продувают аргоном, охлаждают и запаивают. Реакционную смесь выдерживают при 20°С 48 ч. По прошествии указанного времени ампулу вскрывают, реакционную массу выливают в 100 мл воды, продукт экстрагируют хлористым метиленом (40×3 мл), органические слои объединяют, промывают водой, затем сушат над прокаленным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: хлороформ, хлороформ - этанол, в соотношении 10:1). Собирают 3 фракции. Последнюю фракцию (2.02 г) дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензол-этилацетат). Получают 2 фракции. Последующей хроматографией фракции 2 выделяют 1.76 г (выход 62%) аддукта (IХе) в виде смеси стереоизомеров (эндо- и экзорасположение эпоксимостика). Маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (CDCд3), δ, м.д., J, Гц: 1.08 д, 1.10 д [6Н, СН(СН 3)2 при С3, J 6.8], 1.18 д, 1.23 д (6Н, и СН(СН 3)2 при С6, J 6.8), 1.25 с, 1.27 с (3Н, СН3 при С1), 1.25 с, 1.28 с (3Н, СН3 при С6'), 1.30 с, 1.33 с (3Н, СН3 при С2'), 1.38-1.79 м (8Н, H1',3',4',4',5',5',12',12'), 1.80-2.08 м (2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'), 2.22 м (1Н, СH-i-Pr), 2.42-2.60 м (2Н, Н13',13'), 3.59 с (3Н, ОСН3), 3.64 с (3Н, ОСН3), 3.85 д (1Н, Н4a, J 6.0), 4.26 д (1Н, Н4a, J 6.0), 4.82-4.90 м (2Н, Н8'), 5.60-5.68 м (1Н, Н7), 7.28 д (1Н, Н6, J 1.8), 7.81 д (1Н, Н8, J 1.8). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 17.71 к, 17.86 к (СН3 при С6'), 18.01 к (СН3 при С1), 17.71 т (С4'), 18.61 к, 18.63 к [СН(СН3)2], 22.79 к, 22.80 к [СН(СН3)2], 23.22 к, 24.21 к, (СН3 при С2'). 30.04 т (С12'), 32.12 д (CH-i-Pr), 32.48 д (CH-i-Pr), 34.32 т (С13'), 35.15 т (С3'), 37.98 т (С5'), 40.73 с (С6'), 43.28 с (С2'), 46.65 д (С1'), 44.51 д (С4a), 50.38 д (С9a), 52.42 к (ОСН3), 55.42 к (ОСН3), 76.13 с (С1), 90.09 с (С4), 110.88 т (С3'), 123.35 д (С8), 130.68 д (С6), 132.35 с (С10a), 133.87 с (С8a), 140.73 с (С5), 149.87 д (С7'), 151.66 с (С7), 163.17 с (С3), 177.83 с (С=О), 188.01 с (С9), 189.95 с (С10). Найдено, %: С 72.33; Н 7.93; N 2.41. С35Н47NO6. Вычислено, %: С 72.76; Н 8.20; N 2.42.

6. Получение (2R,6R)-5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксицикло-гексил)этил]-4-гидрокси-3,7-диизопропил-1-метил-2-азаантрацен-9,10-диона (Ie). В стеклянную ампулу, в токе аргона, загружают 1.62 г (2 ммоль) эпокси-соединений (IХе) в 10 мл диоксана, 0.01 мл трифторуксусной кислоты, молекулярные сита 3А, охлаждают до 0°С и запаивают. Ампулу осторожно нагревают и выдерживают 12 ч при 133°С. После охлаждения ампулу вскрывают, к остатку добавляют хлороформ, отфильтровывают механические примеси, раствор упаривают в вакууме. Колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ, хлороформ-спирт, 10:1) выделяют 1.30 г (выход 85%) (2R,6R)-5-[2(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]-4-гидрокси-7-изопропил-1,3-диметил-2-аза-9,10-антрахинона (Ie) в виде желтого маслообразного вещества. При стоянии вещество кристаллизуется, т. пл. 157-160°С (из петролейного эфира). [α]D + 26.4° (с 4.1, СНСl3). Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: Найдено, %: С 73.61; Н 7.22; N 2.59. С31Н37NO5. Вычислено, %: С 73.93; Н 7.41; N 2.78. Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д., J, Гц: 0.98 д, 1.08 д [6Н, СН(СН 3)2 при С3, J=6.8], 1.18 д, 1.20 д [6Н, СН(СН 3)2 при С7, J=7.0], 1.22 с (3Н, СН 3 при С6'), 1.28 с (3Н, СН3 при С2'), 1.42-1.80 м (8Н, H1',3',4',4',5',5',12',12'), 2.00-2.20 м (2Н, 1Н, CH-i-Pr и 1Н, Н3'), 2.35 м (1Н, СH-i-Pr), 2.40 с (3Н, СН 3 при С1), 2.48-2.58 м (2Н, Н13',13'), 3.61 с (3Н, ОСН3), 4.91 д, 4.98 д (2Н, Н8', Jгем 2.2, Jвиц 10.8 и 15.0), 5.62-5.68 м (1Н, Н7', J 10.8 и 15.0), 7.20 д (1Н, Н6, J=1.8), 7.81 д (1Н, Н8, J=1.8), 10.15 с (ОН). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 17.36 к (СН3 при С6'), 17.88 т (С4'), 18.58 к, 18.70 к (СН3-i-Рr), 20.18 к, 20.41 к (СН3-i-Рr), 22.92 к (СН 3 при С1), 25.18 к (СН3 при С2'), 26.48 д (CH-i-Pr), 29.30 т (С12'), 32.19 д (CH-i-Pr), 35.49 т (С13'), 36.34 т (С5'), 37.87 т (С3'), 39.80 с (С6'), 42.00 с (С2'), 46.66 д (С1'), 55.11 к (ОСН3), 110.92 т (С8'), 124.08 д (С8), 126.12 с (С8a), 126.47 с (С10a), 129.68 с (С9a), 131.19 д (С6), 132.42 с (С4a), 140.22 с (С5), 147.56 с (С4), 151.22 д (С7'), 151.78 с (С7), 156.10 (С1), 158.20 с (С3), 177.92 с (С=O), 179.86 с (С10), 183.02 с (С9). Найдено, %: С 74.52; Н 7.88; N 2.36. С34Н43NO5. Вычислено, %: С 74.83; Н 7.94; N 2.57. Общий выход соединения (Ie) в расчете на исходную левопимаровую кислоту (III) составляет 28%.

Пример 7. Влияние соединений на формалиновый отек изучено на мышах в дозе 1/280 и (или) 1/100 от LD50. Воспаление вызывалось введением под плантарный апоневроз правой задней лапки 0,05 мл 3% раствора формалина. Исследуемые соединения вводили внутрь за 2 ч до введения формалина, непосредственно перед введением и через 3 и 6 ч после флогогенного воздействия. Результаты исследований приведены в таблице 2.

Пример 8. Влияние соединений на карагениновый отек изучено на белых мышах. Воспаление вызывалось введением под плантарный апоневроз правой задней лапки 0,05 мл 1% раствора карагенина. Соединения вводили внутрь за 2 часа до введения карагенина, через 3 и 6 ч после введения. Результаты исследований приведены в таблице 3.

Таким образом, заявляемое изобретение обладает следующими преимуществами, а именно:

- получение новых малотоксичных оптически активных 4-гидрокси-2-азаантрахинонов, обладающих противовоспалительной активностью;

- предлагаемый способ получения оптически активных производных 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона основан на использовании доступного сырья - сосновой живицы, аминокислот и 1,4-бензохинона;

- применение в заявляемом способе получения новых веществ на ключевой стадии реакции диенового синтеза оптически активных полифункциональных 1,4-нафтохинонов с 4-алкил-2-метил-5-метоксиоксазолами, катализируемой кислотой Льюиса.

1. Оптически активные производные 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона формулы (Ia-e):

R=H, R1=Me (Ia); R=H, R1-Et (Iб); R=H, R1=i-Pr (Iв); R=R1=Me (Iг); R=Me, R1=Et (Iд); R=Me, R1=i-Pr (Ie)
обладающие противовоспалительной активностью.

2. Способ получения оптически активных производных 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона формулы (Ia-e):

R=H, R1=Me (Ia); R=H, R1=Et (Iб); R=H, R1=i-Pr (Iв); R=R1=Me (Iг); R=Me, R1=Et (Iд); R=Me, R1=i-Pr (Ie)
из содержащейся в живице хвойных растений левопимаровой кислоты, которая под действием 1,4-бензохинона дает 7,10а-диметил-13-изопропил-7-карбокси-4,4а,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11,12,12а-тетрадекагидро-4b,12-этенохризен-1Н-1,4-дион, указанное соединение или его эфир обрабатывают щелочью, изомеризуя в соответствующие гидрохиноны, окисляемые далее в 7,10а-диметил-7-карбокси- или 7,10а-диметил-7-метоксикарбонил-13-изопропил-4b,5,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11,12-додекагидро-4b,12-этенохризен-1,4-дионы, последующее термическое расщепление которых дает 5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-карбоксициклогексил)этил]- или 5-[2-(6-винил-2,6-диметил-2-метоксикарбонилциклогексил)этил]-7-изопропил-1,4-нафтохинона, которые во взаимодействии с 4-алкил-2-метил-5-метоксиоксазолом в условиях катализа эфиратом трехфтористого бора и последующей кислотной обработки полученных аддуктов приводят к целевым продуктам.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

Изобретение относится к области катализаторов, в частности к катализатору для получения 2,3-диалкил-1,10-фенантролинов. .

Изобретение относится к области катализаторов, в частности к катализатору для получения 2,3-диалкил-1,10-фенантролинов. .

Изобретение относится к новым высокоэффективным лигандам (агонистов, антагонистов, модуляторов и т.п.) никотиновых рецепторов - новым замещенные 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинам общей формулы 1 в виде отдельных стереоизомеров, их рацемических или аддитивных смесей, или их фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам в которой: R1 и R2 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный С1-С5алкил, или R1 и R2 вместе представляют полиметиленовую цепочку, включающую 2-5 необязательно замещенных метиленовых группы; R 3 и R4 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный С1-С5алкил, необязательно замещенную C 1-6алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу; R5, находящийся при атомах углерода пиридинового фрагмента, представляет: атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный гидроксиС1-5 алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу; или R5, если он находится при атоме азота пиридинового фрагмента, образует пиридиниевую соль с фармакологически приемлемым анионом и представляет инертный заместитель.

Изобретение относится к 6,9-бис(аминозамещенным) бензо(g)изохинолин-5,10-дионам и, более конкретно, к тем, 6,9-заместители которых являются (аминоалкил)аминозаместителями.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения новых замещенных 1,10-фенантролинов общей формулы где R1 обозначает этил, изопропил, н-бутил; R2 обозначает фенил, пропил, изобутил, пентил; R3 обозначает пропил, изобутил, пептил, атом водорода; R4 обозначает этил, изопропил, н-бутил, атом водорода, отличающийся тем, что о-фенилендиамин или 8-аминохинолин подвергается взаимодействию с соответствующими альдегидами или соответствующими алифатическими и ароматическими альдегидами при молярном соотношении 1:2 - 4, температуре 140 - 160o в течение 6 - 8 ч, в присутствии катализатора, содержащего треххлористый празеодим, фосфорорганическое соединение (PR3) и диметилформамид в молярном соотношении 0,5 - 1,5:2 - 4:4 - 15.

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно, к способу получения 1,10-, 1,7- и 4,7-фенантролинов, применяемых в аналитической и органической химии в качестве индикатора окислительно-восстановительных реакций.

Изобретение относится к производным бис-бензо- или бензопиридо-пиперидина, пиперидилидена и пиперазина, которые в частности полезны в качестве антагонистов активирующего тромбоциты фактора и антигистамина, а также к их фармацевтическим композициям, способам применения данных производных и к способу их получения.

Изобретение относится к трициклическим азотсодержащим соединениям, гетероциклическим аминам, обладающим активностью в отношении центральной нервной системы. .

Изобретение относится к новым соединениям класса спиро[хромен-4,3'-пирролов], а именно к этил 1'-R 1-3-R2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатам формулы где R1=CH2Ph, Ph, С6Н11-c, H; R2=CN, COOMe, и способу их получения путем взаимодействия 1'-R 1-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилаты с малононитрилом или метил цианоацетатом и димедоном в среде апротонного растворителя.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому биологически активному соединению (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы проявляющему анальгетическую активность и который может найти применение в различных органических синтезах.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н.

Изобретение относится к комплексу активных веществ, состоящему из соли о-ацетилсалициловой кислоты с основной аминокислотой и глицина, со средним размером частиц менее 100 мкм.

Изобретение относится к новым карбостирильным соединениям, представленным общей формулой (1) или к их солям с обычными фармацевтически приемлемыми кислотами или фармацевтически приемлемыми основными соединениями, обладающим активностью в отношении промотирования продукции TFF2, к фармацевтической композиции на их основе, к средству на основе предлагаемых соединений, применяемому при расстройстве, на которое повышающая регуляция TFF оказывает профилактический и/или терапевтический эффект, к применению предлагаемых соединений для изготовления данного средства и к способу получения предлагаемых соединений.
Наверх