Слоистые фармацевтические составы



Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы
Слоистые фармацевтические составы

 


Владельцы патента RU 2452471:

ОРИКСИДЖЕН ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. [США/США] (US)

Слоистый фармацевтический состав для введения двух или более фармацевтически активных компонентов включает два слоя и промежуточный слой, расположенный между первым и вторым фармацевтическими слоями. Первый и второй фармацевтические слои содержат фармацевтически активные компоненты, выбранные из группы бупропиона, налтрексона и зонисамида. Промежуточный слой содержит, по крайней мере, один моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал. Промежуточный слой сформирован для быстрого растворения in vivo, при этом первый и второй фармацевтические слои остаются интактными, но физически разделенными. Слоистый состав используется для эффективной потери веса, снижения аппетита и лечения состояний, относящихся к ожирению. Слоистый фармацевтический состав по изобретению обеспечивает поддержание прогнозируемого профиля растворения различных лекарственных средств. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл.

 

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно Предварительной патентной заявке США №60/865157 с датой подачи 9 ноября 2006, которая тем самым включена сюда полностью в качестве ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим составам, имеющим два или больше фармацевтических слоя с одним или более вставленными промежуточными слоями, где фармацевтические слои включают, но не ограничиваются ими, фармацевтические композиции, пригодные для снижения веса, подавления аппетита и/или лечения связанных с ожирением состояний у человека.

Описание области техники

В фармацевтике известны определенные типы слоистых таблеток. В некоторых фармацевтических составах потенциально взаимодействующие слои отделены друг от друга в пределах таблетки. Например, американский патент №6576256 раскрывает разделение потенциально взаимодействующих соединений друг от друга, используя таблетки с разделяющими плоскими слоями, концентрическими слоями, пеллеты или гранулы с покрытием и/или используя буферы. Thombre, A.G., L.E.Appel, и др. (2004), "Osmotic drug delivery using swellable-core technology" J.Control Release 94 (1): 75-89 описывает ядро таблетки, содержащее лекарственное средство и водонабухающий компонент и одно или более впускных отверстий в ядрах различной конфигурации, включая двухслойную и трехслойную таблетку-в-таблетке (TNT). Американский патент №6706283 раскрывает осмотическое устройство для доставки, имеющее двухслойную геометрию, где ядро включает набухающий слой, помещенный между двумя слоями лекарственного средства - "структура сэндвича". Покрытие двухслойной таблетки может включать водопроницаемую, но непроницаемую для лекарственного средства и/или содержащихся в таблетке эксципиентов мембрану. Американский патент №6630165 раскрывает лекарственные формы, обеспечивающие длительное высвобождение ребоксетина, включающие трехслойное спрессованное ядро с первым слоем лекарственного компонента, вторым выталкивающим слоем и третьим запирающим слоем, отделяющим лекарственный слой от выталкивающего слоя. Запирающий слой инертен по отношению к составу лекарственного слоя и является непроницаемым, что препятствует смешиванию компонентов лекарственного слоя и компонентов выталкивающего слоя.

Среди множества форм слоистых таблеток один тип включает первый слой, обеспечивающий мгновенное высвобождение лекарственного средства, и второй слой, обеспечивающий контролируемое высвобождение лекарственного средства. Патент США №6514531 раскрывает трехслойные таблетки с покрытием мгновенного/пролонгированного высвобождения, включающие полутартрат золпидема. В патенте США №6087386 описана трехслойная таблетка со слоем эналаприла, слоем калий лозартана и вторым слоем эналаприл малеата или слоем эксципиента. Патент США №5213807 раскрывает пероральную трехслойную таблетку с ядром, включающим нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) ибупрофен, и соли ибупрофена и промежуточное покрытие, включающее водонепроницаемый/изолирующий материал для прохода ибупрофена. В патенте США №6926907 описана трехслойная таблетка, в которой содержащийся в пленочном покрытии фамотидин отделен от ядра, включающего лекарственную форму напроксена с контролируемым высвобождением, используя регулирующие высвобождение эксципиенты. Пленочное покрытие представляет собой энтеральное покрытие для задержки высвобождения напроксена до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет окружающей среды, где pH выше четырех.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном воплощении изобретения описывается слоистый фармацевтический состав, включающий два или больше фармацевтических слоя и промежуточный слой, расположенный между, по крайней мере, двумя из двух или более фармацевтических слоев. В некоторых воплощениях изобретения промежуточный слой формируется таким образом, чтобы при растворении in vivo два или более фармацевтических слоя оставались интактными, но физически разделенными, образуя фактически отдельные таблетки или пилюли.

В некоторых воплощениях изобретения скорость растворения одного из разделенных двух или более фармацевтических слоев равна скорости растворения отдельной, самостоятельной спрессованной таблетки, включающей ту же фармацевтическую композицию, что и фармацевтический слой.

Описывается также применение первого соединения и второго соединения для приготовления лекарственного средства для снижения веса, подавления аппетита и/или лечения связанных с ожирением состояний, где лекарственное средство включает слоистые фармацевтические составы настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Другие аспекты изобретения будут очевидны из нижеследующего описания и прилагаемых рисунков, в которых ссылочные номера везде относятся к одним и тем же частям и которые иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его объем:

- Фигура 1A иллюстрирует воплощение слоистого фармацевтического состава.

- Фигуры 1B и 1C иллюстрируют слоистый фармацевтический состав в стадиях растворения промежуточного слоя.

- Фигура 2A иллюстрирует второе воплощение слоистого фармацевтического состава.

- Фигура 2B иллюстрирует второе воплощение фигуры 2A после растворения промежуточного слоя.

- Фигура 3 иллюстрирует третье воплощение слоистого фармацевтического состава.

- Фигура 4 иллюстрирует четвертое воплощение слоистого фармацевтического состава.

- Фигура 5 иллюстрирует пятое воплощение слоистого фармацевтического состава с множественными промежуточными слоями.

- Фигура 6 иллюстрирует шестое воплощение слоистого фармацевтического состава с линзовидными слоями.

- Фигура 7 иллюстрирует седьмое воплощение слоистого фармацевтического состава.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Воплощения настоящего изобретения относятся к усовершенствованиям технологии многослойной таблетки. В воплощении изобретения слоистый фармацевтический состав включает два или больше фармацевтических слоя и, по крайней мере, один промежуточный слой, расположенный между, по крайней мере, двумя из двух или более фармацевтических слоев. По крайней мере, один промежуточный слой сформирован таким образом, чтобы при растворении in vivo два или более фармацевтических слоя оставались интактными или неповрежденными. В некоторых воплощениях изобретения скорость растворения одного или более из разделенных фармацевтических слоев равна скорости растворения отдельной, самостоятельной спрессованной таблетки, включающей ту же фармацевтическую композицию, что и фармацевтический слой. Таким образом, отделенный фармацевтический слой имеет независимый и прогнозируемый профиль растворения.

Профиль растворения лекарственного средства включает известную скорость растворения и специфические особенности растворения лекарственного средства. Прогнозируемый профиль растворения для определенного лекарственного средства позволяет более точно лечить данный симптом. Прогнозируемые профили растворения различных лекарственных средств, в пределах многослойной таблетки, делают возможным координированное лечение многих симптомов с помощью одного фармацевтического состава.

Вообще, многослойные фармацевтические составы представляют сложную задачу в поддержании прогнозируемого профиля растворения. Например, в условиях in vivo прогнозируемый профиль растворения многослойного фармацевтического состава часто нарушается. Может быть изготовлена многослойная таблетка с лекарственными средствами с известными профилями растворения. Однако как только многослойная таблетка проглатывается пациентом, нет никакой гарантии, что каждое лекарственное средство будет растворяться так, как предсказано его индивидуальным профилем растворения. На профиль растворения могут влиять форма лекарственного средства внутри таблетки, форма таблетки, эксципиенты и наполнители в таблетке, покрытие таблетки и условия in vivo. В дополнение к этому взаимодействие между различными лекарственными средствами в пределах многослойной таблетки может вызвать изменение профиля растворения одной или более композиций внутри многослойной таблетки.

Далее, в одних возможных условиях in vivo, если многослойная таблетка прикрепляется к слизистой оболочке желудка, то только часть таблетки будет подвергаться воздействию желудочной жидкости. Растворение части таблетки, подвергнутой действию желудочной жидкости, может происходить с более предсказуемой скоростью, в то время как не подвергнутая воздействию желудочной жидкости часть многослойной таблетки, огражденной от жидкости желудка, будет иметь более длительный профиль растворения, чем ожидаемый профиль растворения отдельной, самостоятельной спрессованной таблетки идентичного состава. Как указано выше, для облегчения введения желательно иметь многослойную таблетку с множеством фармацевтических композиций в пределах отдельной таблетки. Таким образом, желательно сформировать такой многослойный фармацевтический состав, где каждый фармацевтический слой имеет предсказуемый профиль растворения.

Описывается фармацевтический состав, включающий два или более фармацевтических слоя и, по крайней мере, один промежуточный слой, сформированный таким образом, чтобы при растворении in vivo два или более фармацевтических слоя оставались интактными. В некоторых воплощениях изобретения скорость растворения одного или более из разделенных фармацевтических слоев подобна скорости растворения отдельной, самостоятельной спрессованной таблетки, включающей ту же фармацевтическую композицию, что и фармацевтический слой. В некоторых воплощениях изобретения фармацевтический слой включает единичное фармацевтически активное соединение или лекарственное средство. В других воплощениях фармацевтический слой включает фармацевтическую композицию. Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси химического соединения или соединений (например, лекарственного средства или лекарственных средств с дополнительными фармацевтическими компонентами, такими как разбавители или носители. Термин "лекарственное средство" является здесь синонимом термина "фармацевтически активный компонент". Фармацевтическая композиция облегчает введение лекарственного средства в организм. Фармацевтические композиции могут также быть получены в форме фармацевтически приемлемых солей взаимодействием лекарственных соединений с неорганическими или органическими кислотами типа соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, р-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и т.п.

В некоторых воплощениях изобретения два или более фармацевтических слоя включают один или более составов с немедленным высвобождением. Используемый здесь термин "немедленное высвобождение" означает, что состав с немедленным высвобождением формируется таким образом, что он не меняет профиль растворения фармацевтического слоя. Например, фармацевтический слой с немедленным высвобождением может представлять собой фармацевтическую композицию, которая не содержит компоненты, включенные для изменения профиля растворения. В некоторых воплощениях изобретения два или более фармацевтических слоя включают один или более составов с контролируемым высвобождением. Используемый здесь термин «контролируемое высвобождение» имеет общепринятое значение и включает фармацевтические композиции, комбинированные с компонентами, изменяющими профиль их растворения. Состав с "длительным высвобождением" представляет собой разновидность состава с контролируемым высвобождением, в котором к фармацевтической композиции добавлены компоненты, продлевающие профиль растворения на более длинный промежуток времени, чем состав с немедленным высвобождением, включающий аналогичную фармацевтическую композицию.

В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один промежуточный слой представляет собой плоский слой, разделяющий, по крайней мере, два фармацевтических слоя. В некоторых воплощениях изобретения по крайней мере один промежуточный слой имеет открытые, доступные воздействию края. Доступные воздействию края позволяют жидкости контактировать и растворять, по крайней мере, один промежуточный слой. В некоторых воплощениях изобретения фармацевтические составы включают покрытие, покрывающее два или более фармацевтических слоя и, по крайней мере, один промежуточный слой. Покрытие формируется для более или менее равномерного растворения in vivo двух или более фармацевтических слоев и, по крайней мере, одного промежуточного слоя, так, чтобы, по крайней мере, один промежуточный слой оставался доступным воздействию жидкостей, которые растворяют, по крайней мере, один промежуточный слой в условиях in vivo.

В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один промежуточный слой представляет собой или включает непроницаемую мембрану. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один промежуточный слой имеет значительно более высокую скорость растворения, чем, по крайней мере, один из фармацевтических слоев. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения, по крайней мере, один промежуточный слой растворяется почти немедленно по отношению к растворению, по крайней мере, одного из фармацевтических слоев. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один промежуточный слой включает, по крайней мере, один моносахаридный или дисахаридный сахар, крахмал (например, кукурузный или картофельный крахмал) или любые другие подходящие для таблетки компоненты, известные в данной области техники. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения, по крайней мере, один промежуточный слой включает лактозу. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения промежуточный слой растворяется почти немедленно по сравнению со скоростями растворения соответствующих фармацевтических слоев, например, так, что после растворения промежуточного слоя по существу вся поверхностная площадь каждого из двух фармацевтических слоев обнажается. Таким образом, в одном воплощении изобретения в стандартном тесте на растворимость слой с немедленным высвобождением растворяется таким образом, что, по крайней мере, два присутствующих в фармацевтическом составе фармацевтических слоя разделяются менее чем через 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 или 30 минут.

Для модификации скорости растворения лекарственного средства фармацевтические составы лекарственных средств могут формироваться различными способами в разнообразных лекарственных формах. Например, один тип фармацевтического состава с контролируемым высвобождением представляет собой фармацевтический состав с длительным высвобождением. Фармацевтические составы с длительным высвобождением могут содержать разнообразные эксципиенты, такие как замедляющие эксципиенты (также называемые модификаторами высвобождения), и/или наполнители, которые выбирают и вводят в состав для замедления скорости растворения состава (и таким образом для замедления растворения и/или высвобождения зонисамида) в условиях in vivo no сравнению с другим сопоставимым составом с немедленным высвобождением. Таким образом, "сопоставимый" состав с немедленным высвобождением это такой состав, который по существу идентичен составу с контролируемым высвобождением, за исключением того, что он формируется таким образом, чтобы обеспечить немедленное высвобождение вместо контролируемого высвобождения в идентичных условиях.

Используемый здесь термин "немедленное высвобождение" означает состав, который формируется таким образом, что он не меняет профиль растворения активного ингредиента (например, зонисамида, бупропиона, налтрексона, оланзапина, фентермина, топирамата, метформина, флуоксетина). Например, фармацевтический состав с немедленным высвобождением может представлять собой фармацевтический состав, который не содержит компоненты, которые были включены ради изменения профиля растворения. Так состав с немедленным высвобождением включает лекарственные составы, которые в стандартном тесте на растворимость по существу полностью растворяются менее чем за 30 минут. Используемый здесь термин "стандартный тест на растворимость" представляет собой тест, проводимый согласно United States Pharmacopeia 24th edition (2000) (USP 24), стр.1941-1943, используя описываемый там Аппарат 2 со скоростью вращения шпинделя 100 оборотов в минуту при растворении в водной среде при 37°C или при других условиях, по существу эквивалентных этим. Термин "контролируемое высвобождение" используется здесь в его обычном смысле и включает фармацевтические составы, которые объединены с компонентами, меняющими профиль их растворения. Состав с "длительным высвобождением" представляет собой разновидность состава с контролируемым типом высвобождения, в котором к фармацевтическому составу добавлены компоненты, продлевающие профиль растворения активного компонента на более длительный период времени, чем другой сопоставимый состав с немедленным высвобождением. Таким образом, состав с контролируемым высвобождением включает лекарственные составы, которые в стандартном тесте на растворимость по существу полностью растворяются за 30 минут или более в условия, которые являются типичными для профиля высвобождения in vivo.

Фармацевтический слой может формироваться различными способами. Например, в некоторых воплощениях изобретения слой образует плоскую часть фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения слой образует округленную часть фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения слой образует конический участок фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения слой образует эллиптический участок фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения слой образует боковой участок фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения слой образует кубический участок фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения слой образует клинообразный участок фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения слой образует основную часть фармацевтического состава. Основная часть предпочтительно составляет приблизительно, по крайней мере, 25% фармацевтического состава и более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 50% фармацевтического состава.

В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один фармацевтический слой реагирует при контактировании с другими фармацевтическими слоями в пределах слоистого фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один фармацевтический слой не реагирует при контактировании с другими фармацевтическими слоями.

В некоторых воплощениях изобретения промежуточный слой формируется таким образом, чтобы растворяться в условиях in vivo. Растворение представляет собой процесс сольватации, где растворяемое вещество растворяется в растворителе с получением раствора. Растворение in vivo означает, что растворение имеет место внутри организма, или в пределах живой ткани, или взятой от или части организма. Организм - это любое живое животное, растение, бактерии или грибы. В предпочтительных воплощениях изобретения организм является человеческим организмом.

В некоторых воплощениях изобретения растворяющийся промежуточный слой разделяет, по крайней мере, два из фармацевтических слоев. В некоторых воплощениях изобретения два фармацевтических слоя содержат различные фармацевтические композиции.

В некоторых воплощениях изобретения после растворения промежуточного слоя фармацевтические слои больше не удерживаются вместе в пределах фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения после растворения промежуточного слоя фармацевтические слои остаются интактными. Фармацевтический слой остается по существу интактным, когда он сохраняет, по крайней мере, приблизительно 50% своей первоначальной массы после растворения одного или более промежуточных слоев. В предпочтительных воплощениях изобретения фармацевтический слой остается по существу интактным, когда он сохраняет, по крайней мере, приблизительно 75% своей первоначальной массы после растворения одного или более промежуточных слоев. В более предпочтительных воплощениях изобретения фармацевтический слой остается по существу интактным, когда сохраняется, по крайней мере, приблизительно 85% его первоначальной массы после растворения одного или более промежуточных слоев. В некоторых воплощениях изобретения каждый фармацевтический слой имеет различную скорость растворения. Скорость растворения представляет величину растворения фармацевтического слоя в единицу времени. В некоторых воплощениях изобретения один или более фармацевтических слоев имеют одинаковые скорости растворения. Предпочтительно один или более промежуточных слоев имеют более высокую скорость растворения, чем два или более фармацевтических слоев.

Фигура 1A иллюстрирует предпочтительное воплощение изобретения фармацевтического состава 100. Фармацевтический состав 100 включает два фармацевтических слоя 102A и 102B. Фармацевтический слой 102A включает фармацевтическую композицию. В некоторых воплощениях фармацевтического состава 100 фармацевтический слой 102B включает ту же фармацевтическую композицию, что и фармацевтический слой 102A. В иллюстрированном воплощении фармацевтического состава 100 фармацевтический слой 102A включает другую фармацевтическую композицию, нежели фармацевтический слой 102B. Фармацевтический состав 100 также включает промежуточный слой 106. В иллюстрированном воплощении изобретения промежуточный слой 106 формируется таким образом, чтобы быть растворимым в условиях in vivo.

Каждый из фармацевтических слоев 102A и 102B включает одну или более фармацевтических композиций. Как показано в фармацевтическом составе 100, дозированное количество каждого фармацевтического слоя 102A и 102B одинаково. Величина дозы в каждом фармацевтическом слое также может быть одинаковой. В других воплощениях изобретения дозированное количество и/или величина дозы в одном фармацевтическом слое намного больше, чем в другом слое. Это различие в дозированном количестве или величине дозы обеспечивает возможность индивидуального лечения симптомов, увеличивая или уменьшая дозировку одного или более фармацевтических слоев, сохраняя дозировку других слоев. Количество или величина дозы лекарственного средства, содержащегося внутри фармацевтического состава, будут, конечно, зависеть от субъекта, который подвергается лечению, его веса, серьезности заболевания, способа введения и предписания врача.

Иллюстрируемый фармацевтический состав 100 включает, но не ограничивается ими, лекарственные средства для снижения веса, подавления аппетита и/или лечения связанных с ожирением состояний у пациента. В частности, иллюстрированный фармацевтический слой 102A включает зонисамид, а фармацевтический слой 102B включает бупропион. Промежуточный слой 106 включает лактозу или подходящий моносахаридный или дисахаридный сахар или крахмал. В другом воплощении изобретения один или более фармацевтических слоев включает налтрексон, один или более фармацевтических слоев включает зонисамид и, по крайней мере, один промежуточный слой включает моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал. В другом воплощении изобретения один или более фармацевтических слоев включает налтрексон, один или более фармацевтических слоев включает флуоксетин и, по крайней мере, один промежуточный слой включает моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал. В другом воплощении изобретения один или более фармацевтических слоев включает оланзапин, один или более фармацевтических слоев включает зонисамид и, по крайней мере, один промежуточный слой включает моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал. В другом воплощении изобретения один или более фармацевтических слоев включает метформин, один или более фармацевтических слоев включает зонисамид и, по крайней мере, один промежуточный слой включает моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал. В другом воплощении изобретения один или более фармацевтических слоев включает фентермин, один или более фармацевтических слоев включает топирамат и, по крайней мере, один промежуточный слой включает моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал.

В некоторых воплощениях изобретения присутствие одного лекарственного средства в фармацевтическом составе увеличивает желаемые физиологические действия и/или уменьшает нежелательные побочные физиологические действия одного или более других лекарственных средств фармацевтического состава. В некоторых воплощениях изобретения присутствие одного или более лекарственных средств в фармацевтическом составе увеличивает желательные физиологические эффекты лекарственных средств выше суммарных физиологических эффектов одного или более лекарственных средств в сопоставимых, но отдельных фармацевтических составах при их раздельном введении.

Фигура 1B иллюстрирует фармацевтический состав 100 Фигуры 1A, где жидкость, как представлено стрелкой 108, начинает растворять промежуточный слой 106. В иллюстрированном воплощении изобретения жидкость включает, по крайней мере, одну физиологическую жидкость, выбранную из слюны, пота, химуса, слизи и желчи. Поскольку промежуточный слой 106 растворяется, фармацевтические слой 102A и 102B начинают разделяться, как показано на Фигуре 1B. Как отмечено выше, в некоторых воплощениях изобретения каждый фармацевтический слой включает ту же самую фармацевтическую композицию. Однако в иллюстрированном воплощении изобретения фармацевтические слои 102A и 102B каждый включает различную фармацевтическую композицию. В некоторых воплощениях изобретения один или более фармацевтических слоев включают состав с контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях изобретения один или более составов с контролируемым высвобождением включают состав с длительным высвобождением.

Фигура 1C иллюстрирует слоистый фармацевтический состав 100 Фигуры 1A после полного растворения промежуточного слоя 106. Фармацевтические слои 102A и 102B разделились и остались по существу интактными.

Фигура 2A иллюстрирует воплощение второго слоистого фармацевтического состава 200. Второй фармацевтический состав 200 включает вторые фармацевтические слои 202A, 202B и 202C. В некоторых воплощениях два или более вторых фармацевтических слоев 202A, 202B и 202C включают одну и ту же фармацевтическую композицию. В иллюстрированном воплощении каждый из фармацевтических слоев 202A, 202B и 202C включает различную фармацевтическую композицию. Второй фармацевтический состав 200 также включает промежуточный слой 106, сформированный для растворения in vivo.

Фигура 2B иллюстрирует второй слоистый фармацевтический состав 200 Фигуры 2A. Жидкость, как представлено стрелкой 108, растворила промежуточный слой 106 и вторые фармацевтические слои 202A, 202B и 202C разделились и остались по существу интактными.

Фигура 3 иллюстрирует воплощение третьего слоистого фармацевтического состава 300. Третий фармацевтический состав 300 включает третьи фармацевтические слои 302A, 302B и 302C, разделенные промежуточным слоем 106. Каждый из третьих фармацевтических слоев 302A, 302B и 302C включает одну или более фармацевтическую композицию. Как показано, в третьем слоистом фармацевтическом составе 300 третий фармацевтический слой 302A составляет тот же самый дозированный объем, что и третий фармацевтический слой 302B. Однако третий фармацевтический слой 302C составляет больший дозированный объем, чем третьи фармацевтические слои 302A или 302B. Как отмечено выше для Фигуры 1, различие дозированных количеств или величин доз фармацевтических слоев в пределах фармацевтического состава дает возможность индивидуального лечения специфических симптомов.

Фигура 4 иллюстрирует воплощение четвертого слоистого фармацевтического состава 400. Четвертый фармацевтический состав 400 включает, но не ограничивается ими, четвертые фармацевтические слои 402A и 402B и промежуточный слой 106. Четвертый фармацевтический слой 402A включает первое лекарственное средство 404A и второе лекарственное средство 404B. Первое лекарственное средство 404A и второе лекарственное средство 404B находятся в пределах четвертого фармацевтического слоя 402 так, чтобы быть в физическом контакте друг с другом; никакой промежуточный слой 106 не отделяет первое лекарственное средство 404A от второго лекарственного средства 404B в пределах слоя 402A. Точно так же четвертый фармацевтический слой 402B включает третье лекарственное средство 404C и четвертое лекарственное средство 404D; никакой промежуточный слой 106 не разделяет третье лекарственное средство 404C и четвертое лекарственное средство 404D.

В четвертом фармацевтическом составе 400 промежуточный слой 106 расположен между четвертыми фармацевтическими слоями 402C и 402B. В этом воплощении края промежуточного слоя 106 не находятся вровень с краями четвертых фармацевтических слоев 402C и 402B. Такое расположение слоя 408 позволяет жидкости взаимодействовать и растворять промежуточный слой 106. Таким образом, хотя промежуточный слой 106 не выровнен с внешним краем четвертого фармацевтического состава 400, промежуточный слой 106 является обнаженным и подверженным воздействию в целях растворения после контакта с физиологическими жидкостями.

Фигура 5 иллюстрирует воплощение пятого слоистого фармацевтического состава 500, изображенного после того, как произошло разделение. Пятый фармацевтический состав 500 включает, но не ограничивается ими, пятые фармацевтические слои 502A и 502B. Пятые фармацевтические слои 502A и 502B каждый включает, но не ограничивается ими, одну или более фармацевтических композиций.

Пятый фармацевтический состав 500 далее включает первый промежуточный слой 506A и второй промежуточный слой 506B. В некоторых воплощениях формируется первый промежуточный слой 506A, для того чтобы физически и химически разделять пятые фармацевтические слои 502A и 502B. В некоторых воплощениях для физического и химического разделения пятых фармацевтических слоев 502A и 502B формируется второй промежуточный слой 506B. Первый промежуточный слой 506A и второй промежуточный слой 506B каждый включает один или более составов, сформированных для растворения в условиях in vivo.

Фигура 6 иллюстрирует воплощение шестого слоистого фармацевтического состава 600. Шестой фармацевтический состав 600 включает, но не ограничивается ими шестые фармацевтические слои 602A и 602B и промежуточный слой 106. Шестой фармацевтический состав 600 формируется в форме линзы, где каждый фармацевтический слой 602A и 602B имеет отдельную выпуклую форму.

Фармацевтические слои могут иметь различные формы. Например, можно формировать фармацевтические слои эллиптической формы, сферической формы, продолговатой формы, квадратной или плоской формы. В некоторых воплощениях изобретения фармацевтические составы объединены с наполнителями или эксципиентами и помещены в таблетки, гранулы или капсулы для дальнейшего введения. В некоторых воплощениях изобретения формируются таблетки сферической, эллиптической, линзовидной или капсульной форм.

Фигура 7 иллюстрирует воплощение седьмого слоистого фармацевтического состава 700. Седьмой фармацевтический состав 700 включает, но не ограничен ими, седьмые фармацевтические слои 702A, 702B, 702C, 702D, 702E и 702F. Каждый седьмой фармацевтический слой 702A, 702B, 702C, 702D, 702E и 702F включает одну или более фармацевтических композиций. Каждый седьмой фармацевтический слой 702A, 702B, 702C, 702D, 702E и 702F находится в форме клина. Седьмой фармацевтический состав 700 дополнительно включает промежуточный слой 106, расположенный между седьмыми фармацевтическими слоями 702B, 702C и 702D, а также между седьмыми фармацевтическими слоями 702A, 702F и 702E. Как указано выше, промежуточный слой 106 является растворимым в условиях in vivo после контакта с определенным типом физиологической жидкости. Седьмой фармацевтический состав 700 дополнительно включает специальный промежуточный слой 706, расположенный между седьмыми фармацевтическими слоями 702A и 702B и между седьмыми фармацевтическими слоями 702D и 702E. Специальный промежуточный слой 706 формируется таким образом, чтобы быть растворимым в физиологических условиях, отличных от физиологических условий, которые растворяют промежуточный слой 106. После растворения специального промежуточного слоя 706 седьмые фармацевтические слои 702A и 702B и седьмые фармацевтические слои 702D и 702E остаются интактными.

Например, если промежуточный слой 106 является растворимым в кислых условиях желудка человека, то специальный промежуточный слой 706 может формироваться таким образом, чтобы быть растворимым только после того, как фармацевтический состав 700 достигнет двенадцатиперстной кишки. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из фармацевтических слоев включает энтеральное покрытие.

Получение фармацевтических составов

Как указано выше, фармацевтические составы могут формироваться различных форм и размеров для простоты введения пациенту. Изготовление фармацевтических составов в виде таблеток включает известные в данной области стадии. Например, таблетки могут быть получения путем влажного гранулирования, сухого гранулирования или прямым прессованием. Слоистые фармацевтические составы могут формироваться в таблетки подобным же образом. Чтобы изготовить каждый фармацевтический слой, одно или более лекарственных средств получают, например, в кристаллической, аморфной или порошкообразной форме и смешивают с или без разбавителями и/или наполнителями и формуют в твердое тело под давлением. Твердый фармацевтический слой соединяют с другими фармацевтическими слоями и/или промежуточными слоями и формуют таблетки желаемой формы под давлением.

В некоторых воплощениях изобретения фармацевтические составы включают, но не ограничиваются ими один или более поливинилпирролидин (поливинилпирролидон), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), метилцеллюлозу (МС), сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты (Эудрагит), сополимеры малеинового ангидрида и метилвинилового эфира.

В некоторых воплощениях изобретения фармацевтические составы включают, но не ограничиваются ими, составы с контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях составы с контролируемым высвобождением включают, но не ограничиваются ими составы с длительным высвобождением.

Фармацевтические составы для лечения ожирения

В некоторых воплощениях изобретения слоистый фармацевтический состав может использоваться для лечения ожирения. Ожирение представляет собой расстройство, характеризующееся накоплением лишнего жира в теле. Ожирение было признано как одна из ведущих причин многих заболеваний и представляет собой глобальную проблему. Увеличение случаев осложнений от ожирения, такие как гипертония, инсулиннозависимый сахарный диабет, артериосклероз, дислипидемия, определенные формы рака, апноэ во время сна и артрозоартрит, были связаны с увеличением случаев ожирения общей численности населения.

До 1994 ожирение вообще считали психологической проблемой. Открытие в 1994 году адипозного лептинового гормона ясно показало, что в определенных случаях ожирение может иметь биохимическую основу. Результатом этого была идея, что лечение ожирения может быть достигнуто с помощью химических средств. С тех пор появилось множество способов лечения с помощью химических средств.

Различные методы воздействия на снижение веса, подавление аппетита и/или лечения связанных с ожирением состояний у пациента включают введение определенных лекарственных средств или их комбинаций. Например, множество ссылок раскрывает введение нуждающемуся в снижении веса пациенту определенных составов для снижения веса, которые включают антиконвульсант, опиоидный антагонист и/или ингибитор обратного захвата норадреналина (NRI). См., например, патентные заявки США №2004/0033965; 2004/0198668; 2004/0254208; 2005/0137144; 2005/0143322; 2005/0181070; 2005/0215552; 2005/0277579; 2006/0009514; 2006/0142290; 2006/0160750 и 2006/0079501, которые все тем самым включены сюда в качестве ссылки. Основным беспокойством, связанным с новыми антидепрессантами, особенно пароксетином (PAXIL®PAXILCR®) и миртазапином (Fava, J.Clin. Psych. 61 (suppl.11): 37-41 (2000); Carpenter et al, J.Clin. Psych. 60: 45-49 (1999); Aronne et al, J.Clin. Psych. 64 (suppl.8): 22-29 (2003)), является увеличение веса, оба из которых включены сюда полностью в качестве ссылки.

Другие описания бупропиона, зонисамида, зонисамида с контролируемым высвобождением и их комбинации раскрыты в Предварительных патентных заявках США №60/740034, дата подачи 28 ноября 2005; 60/832,110, дата подачи 19 июля 2006; 60/835564, дата подачи 4 августа 2006; и патентная заявка США 11/194201 под названнием КОМБИНАЦИЯ БУПРОПИОНА И ВТОРОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ВЕСА, с датой подачи 1 августа 2005; все из которых тем самым включены сюда в качестве ссылки.

При введении фармацевтических композиций, полезных для снижения веса, подавления аппетита и/или лечения связанных с ожирением состояний, составы с контролируемым высвобождением помогают подавлять некоторые, если не все, отрицательные побочные эффекты, которые могут явиться результатом введения таких медикаментов. Однако даже в составах с контролируемым высвобождением введение определенных антиконвульсантов или антагонистов опиоидного рецептора в полной дозировке может первоначально привести к серьезным неблагоприятным побочным эффектам. Таким образом, по крайней мере первоначально, пациенты могут быть неспособными принимать полную дозировку предписанного лекарственного средства, которое может включать, но не ограничиваться ими, антиконвульсант или антагонист опиоидного рецептора. Эта непереносимость может привести к более серьезным побочным эффектам и/или преждевременному отказу от лечения и/или курса лечения.

Введение комбинаций лекарственных средств, например, комбинации, включающей, но не ограничивающейся ими, антиконвульсант или антагонист опиоидного рецептора в комбинации с антидепрессантом, может увеличить способность антиконвульсанта к снижению веса, но не обязательно устраняет начальные неблагоприятные побочные эффекты, которые могут сопровождать введение антиконвульсанта или антагониста опиоидного рецептора. В некоторых воплощениях изобретения система включает слоистый фармацевтический препарат для минимизации побочных эффектов при лечении ожирения. В некоторых воплощениях способ включает введение слоистого фармацевтического состава, включающего антиконвульсант или антагонист опиоидного рецептора, для снижения веса, минимизируя при этом или устраняя начальные неблагоприятные побочные эффекты у пациента.

Таким образом, в некоторые предпочтительных воплощениях изобретения для лечения ожирения и/или снижения веса полезен слоистый фармацевтический состав. Некоторые предпочтительные воплощения изобретения включают, по крайней мере, один антидепрессант и антиконвульсант. Другие предпочтительные воплощения включают, по крайней мере, один антидепрессант и антагонист опиоидного рецептора. Другие предпочтительные воплощения изобретения включают, по крайней мере, один антиконвульсант и антагонист опиоидного рецептора. Другие предпочтительные воплощения включают, по крайней мере, один антиконвульсант и антидиабетик.

Антидепрессанты и психотерапия

В некоторых воплощениях изобретения антидепрессант включает ингибитор обратного захвата допамина или антагонист допаминового рецептора. Примеры ингибиторов обратного захвата допамина включают, но не ограничиваются ими, фентермин и его фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Примеры антагонистов допаминового рецептора включают, но не ограничиваются ими, галоперидол, окаперидон, рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисулприд и примозид и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. В некоторых воплощениях изобретения антидепрессант включает ингибитор обратного захвата норадренолина. Примеры ингибиторов обратного захвата норадренолина включают, но не ограничиваются ими, бупропион, тионизоксетин, атомоксетин и ребоксетин и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Другие воплощения изобретения включают, но не ограничиваются ими, такие, где антидепрессант представляет собой допаминовый агонист. Доступные на рынке агонисты допамина включают каберголин, амантадин, лизурид, перголид, ропинирол, прамипексол и бром-окриптин. В некоторых воплощениях антидепрессант включает ингибитор обратного захвата серотонина. Примеры ингибиторов обратного захвата серотонина включают, но не ограничиваются ими, флуоксетин и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к формированию соединения, которое не вызывает значительного раздражения при введении в организм и не уничтожает биологическую активность и свойства этого соединения. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем взаимодействия этих соединений с неорганическими кислотами типа соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, р-толуолсульфоновой кислотой, салициловой кислотой и т.п. Фармацевтические соли могут также быть получены взаимодействием этих соединений с основанием с получением солей типа солей аммония, солей щелочного металла, таких как натрий или калий, солей щелочноземельного металла, типа кальциевой или магниевой соли, солей органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин и их солей с аминокислотами типа аргинина, лизина и т.п.

Термин "пролекарство" относится к агенту, который преобразуется в условиях in vivo в исходное лекарственное средство. Пролекарства часто полезны тем, что в небольшом количестве ситуаций их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство нет. Пролекарство может также лучше растворяться в фармацевтических композициях, чем исходное лекарственное средство, или может демонстрировать увеличенную осязаемость или легче формоваться.

Примером пролекарства, без ограничения, могут быть раскрытые здесь соединения, которые вводятся в виде сложного эфира ("пролекарство") для того, чтобы облегчить переход через клеточную мембрану, где растворимость в воде неблагоприятна для подвижности, но который затем подвергается метаболическому гидролизу до карбоновой кислоты, активной единице в клетке, где растворимость в воде полезна. Дальнейшим примером Пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с получением активного фрагмента.

Бупропион, химическое название которого (±)-1-(3-хлорфенил)-2-[(1,1-диметил-этил)амино]-1-пропанон, является активным компонентом в препаратах с торговым названием ZYBAN® и WELLBUTRIN® и обычно вводится в виде хлористоводородной соли. В настоящем описании, всякий раз, когда используется термин "бупропион", следует понимать, что этот термин охватывает бупропион как в виде свободного основания, так и в виде его физиологически приемлемой соли или в виде метаболита бупропиона или его соли.

Пригодные для включения в описываемые здесь способы и композиции метаболиты бупропиона включают эритро- и трео-амино спирты бупропиона, эритро-амино диол бупропиона и морфолинольные метаболиты бупропиона. В некоторых воплощениях изобретения метаболит бупропиона представляет собой (±)-(2R*,3R*)-2-(3-хлорфенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинол. В некоторых воплощениях метаболит представляет собой (-)-(2R*,3R*)-2-(3-хлорфенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинол, в то время как в других воплощениях изобретения метаболит представляет собой (+)-(2S,3S)-2-(3-хлорфенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинол. Предпочтительно, метаболитом бупропиона является (+)-(2S,3S)-2-(3-хлорфенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинол, который известен под его обычным названием радафаксин. Объем настоящего раскрытия изобретения включает вышеупомянутые метаболиты бупропиона в виде свободного основания или в виде его физиологически приемлемой соли. Составы с контролируемым высвобождением бупропиона известны в данной области. Например, патент США 6905708 раскрывает ежедневную дозу, сформированную для доставки бупропиона в условиях in vivo за период 6-12 часов.

Оланзапин, химическое название 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин, используется как психотерапевтический агент прежде всего для лечения шизофрении, острых маниакальных приступов при остром биполярном расстройстве; прежде всего для лечения биполярного расстройства и связанного с этими обоими расстройствами возбуждения. В настоящем описании всякий раз, когда используется термин "оланзапин", понимается, что этот термин охватывает оланзапин как свободное основание или как его физиологически приемлемая соль, или как метаболит оланзапина или его соль.

Оланзапин показывает линейные кинетики. Его период полувыведения составляет от 21 до 54 часов. Устойчивая концентрация в плазме достигается приблизительно через неделю. Оланзапин претерпевает обширный пресистемный метаболизм и его биодоступность не связана с пищей.

Психотерапевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из миртазапина, сетиптилина, пароксетина, венлафаксина, оланзапина, бупропиона, рисперидона, ламотрогина, рисперидона, литиевой соли, вальпроевой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств. В некоторых воплощениях изобретения психотерапевтический агент представляет собой антидепрессант, препарат против мигрени, антибиполярный, антиманиакальный препарат, стабилизатор настроения или антиэпилептик. Примеры антидепрессантов включают пароксетин, миртазапин и бупропион. Примеры антибиполярных лекарств включают литий, вальпроат, карбамезепин, оксикарбамезепин, ламотрогин, тиагабин, оланзапин, клозапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол, зипразидон и бензодиазепины. Также входящими в данное описание являются фармацевтически приемлемые соли или пролекарства этих лекарственных средств, составы с пролонгированным или контролируемым высвобождением вышеупомянутых лекарственных средств, так же как и комбинации вышеупомянутых лекарственных средств.

Флуоксетин представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), химическое название которого N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]-пропан-1-амин, используется прежде всего для лечения депрессии (включая детскую депрессию), навязчиво-компульсивного расстройства (как у взрослого, так и у детского населения), нейрогенной булимии, панического расстройства, предменструального дистрофического расстройства, ипохондрии и дисморфофобии. В настоящем описании всякий раз, когда используется термин "флуоксетин", понимается, что этот термин охватывает флуоксетин как свободное основание или как его физиологически приемлемая соль, или как метаболит флуоксетина или его соль.

Флуоксетин имеет биодоступность приблизительно 72%, пиковые концентрации в плазме достигаются через 6-8 часов. Он связывается с плазменными белками, главным образом с альбумином. Его период полувыведения составляет от 1 до 3 дней - после единичной дозы, 4-6 дня (после длительного использования) у здоровых взрослых людей и удлиняется у людей с заболеваниями печени. Период полувыведения норфлуоксетина является более длинным (16 дней после длительного использования). Полное выделение препарата может занять несколько недель.

SSRI может быть выбран из флуоксетина, флувоксамина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, сибутрамина, дулоксетина и венлафаксина и их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств. В некоторых воплощениях изобретения SSRI представляет собой флуоксетин или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

Флуоксетин имеет физиологический период полувыведения приблизительно 24 часа, тогда как налтрексон - приблизительно 1,5 часа. Однако их метаболиты могут демонстрировать периоды полувыведения сверх 24 часов. Таким образом, в некоторых случаях может быть полезным вводить одну дозу флуоксетина в день в соединении с двумя, тремя или более дозами налтрексона в течение дня. Налтрексон может также быть в виде состава с пролонгированным действием, где дозу вводят один раз в день, но налтрексон постепенно входит в кровоток в течение дня или за период 12 часов.

Симптомы навязчиво-компульсивных расстройств у людей ингибируются путем введения флуоксетина и налтрексона. При введении пациентам флуоксетина и налтрексона уменьшаются неблагоприятные явления, связанные с навязчиво-компульсивными расстройствами. Эффекты введения как флуоксетина, так и налтрексона при навязчиво-компульсивных расстройствах являются синергетическими по сравнению с ожидаемыми эффектами от введения флуоксетина и налтрексона по одному.

Антидепрессанты нового поколения включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам), венлафаксин, дулоксетин, нефазодон, миансерин сетиптилин, виквалин тразодон, цианопрамин и миртазапин.

Фентермин представляет собой пример ингибитора обратного захвата допамина с химическим названием 2-метил-1-фенилпропан-2-амин и 2-метил-амфетамин. В настоящем описании всякий раз, когда используется термин "фентермин", понимается, что этот термин охватывает фентермин как свободное основание, или как его физиологически приемлемая соль, или как метаболит фентермина или его соль.

Антидиабетические средства

В некоторых воплощениях изобретения антидиабетические средства включает, но не ограничивается ими, бигуанид, ингибитор глюкозидазы, инсулин, меглитинид, сульфонилмочевину или тиазолидиндион. В некоторых воплощениях изобретения бигуанид включает метформин гидрохлорид. В некоторых воплощениях изобретения ингибитор глюкозидазы включает, но не ограничивается ими, акарбозу и миглитол. Примеры инсулина включают, но не ограничены ими, человеческий инсулин, свиной инсулин, говяжий инсулин, свиноговяжий инсулин, инсулин из различных других источников, типа рекомбинантной ДНК и животных источников, а также обычные NPH и LENTE® типы инсулина. Другие примеры инсулина включают, но не ограничены ими, смеси различных форм инсулина (например, NPH и обычный человеческий и свиной инсулин). Другие примеры инсулина включают смеси Insulin Lispro Protamine и Insulin Injection (из кДНК), смеси 50/50 (или 70/30) Human Insulin Isophane Suspension и Human Insulin Injection, смесь 70/30 NPH Human Insulin Isophane Suspension и Human Insulin Injection (кДНК), инсулин гларгин, инсулин лиспро, инсулин аспарт а также инсулин, смешанный с другими компонентами, такими как кристаллы цинка или фосфатный буфер. Инсулин может быть из Saccharomyces cerevisiae или других источников. Примеры меглитинидов включают, но не ограничены ими, натеглинид и репаглинид. Примеры сульфонилмочевин включают, но не ограничены ими, глимепирид, глибурид, глибенкламид, глигуидон, гликлазид, хлорпропам, толбутамид, толазамид и глипизид. Примеры тиазолидиндионов включают, но не ограничены ими, розиглитазон и пиоглитазон. Также входящими в данное описание являются составы с пролонгированным высвобождением вышеупомянутых лекарственных средств, так же как и комбинации вышеупомянутых лекарственных средств и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Как упомянуто выше, в некоторых воплощениях изобретения антидиабетическим средством является метформин. Метформин, химическое название которого 1-(диамино-метилиден)-3,3-диметилгуанид, часто используется при лечении сахарного диабета 2 типа, особенно когда он сопровождается ожирением и резистентностью к инсулину. Метформин также был опробован для уменьшения сердечно-сосудистых осложнений диабета.

Антиконвульсанты

В некоторых воплощениях изобретения антиконвульсант выбирают из группы, включающей, но не ограничивающейся ими, зонисамид, топирамат, нембутал, лоразепам, клоназепам, клоразепам, тиагабин, габапентин, фосфенитоин, фенитоин, карбамазепин, балпроат, фелбамат, лебетирацетам, окскарбазепин, ламотригин, метсуксимид и этосуксмид.

Зонисамид представляет собой имеющийся в продаже антиконвульсант, показанный как добавочная терапия для взрослых с частичными начальными приступами. Не будучи связанным ни с какой теорией, считается, что механизм антиэпилептической активности является следующим: (1) блокирование натриевого канала; и (2) снижение внутреннего образования кальция Т-типа. Кроме того, зонисамид связывается с рецептором GABA/бензодиазепинового комплекса, не производя изменений в движении хлорида. Далее, зонисамид облегчает серотонэргическую и допаминэргическую нейротрансмиссию и обладает слабым ингибирующим действием на карбоангидразу.

Зонисамид показан для значительного снижения веса (сопоставимого со снижением веса, достигаемого при использовании имеющихся в продаже медикаментов для снижения веса) у пациентов, страдающих от первичного ожирения. Предполагается, что ответственным за этот эффект является действие зонисамида на концентрацию серотонина, допамина и карбонангидразы в ЦНС. Есть свидетельства, что зонисамид увеличивает скорость синтеза серотонина и допамина. Есть также свидетельство, предполагающее, что зонисамид стимулирует допаминовые рецепторы D2.

Зонисамид может быть изготовлен в виде таблетки с контролируемым или длительным высвобождением или в форме геля. Это позволяет пациенту, которому недавно был предписан зонисамид, получать сниженные уровни дозировки в течение нескольких дней. Возрастание дозировки позволяет пациенту избегать некоторых отрицательных побочных эффектов, которые проявляются при начальном введении зонисамида пациенту. Некоторые из этих первичных побочных эффектов включают шок для организма. Хотя пациенты, которые начинают с приема полной дозы зонисамида, с течением времени адаптируются к дозировке, отрицательных побочных эффектов, сопровождающих первоначальный шок, можно избежать путем постепенного увеличения дозировки в течение нескольких дней.

Используя фармацевтическую композицию с таким лекарственным средством, как бупропион, изготовленную в виде слоистой таблетки с длительным высвобождением зонисамида, можно снизить шок для организма при максимальной биодоступности и таким образом иметь максимальный эффект для предотвращения увеличения веса и/или лечения ожирения.

Хотя точные дозировки будут определены на основании лекарственное средство - препарат, в большинстве случаев некоторые обобщения относительно дозировок могут быть сделаны. Некоторые описания соответствующих единичных доз лекарственных средств, включая, но не ограничиваясь ими, бупропион, зонисамид, зонисамид с контролируемым высвобождением и их комбинации раскрыты в предварительной патентной заявке США 60/740034 под названием СОСТАВ ЗОНИСАМИДА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, с датой подачи 28 ноября 2005; и патентной заявке США 11/194202 под названием КОМБИНАЦИЯ БУПРОПИОНА И ВТОРОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ВЕСА, с датой подачи 1 августа 2005, которые тем самым включены сюда в качестве ссылки в полном объеме, и патентных публикациях США №2005/0215552 и №2006/007950, упоминаемых выше.

В некоторых воплощениях изобретения антиконвульсант представляет собой ингибитор γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (GABA), антагонист рецептора ГАМК или модулятор канала ГАМК. Под "ингибитором ГАМК" имеется в виду соединение, которое уменьшает производство ГАМК в клетках, снижает выделение ГАМК из клеток или уменьшает активность ГАМК на ее рецепторах, предотвращая связывание ГАМК с рецепторами ГАМК или минимизируя эффект такого связывания. Ингибитором ГАМК может быть агонист 5-HT1b или другой агент, который ингибирует активность NPY/AgRP/GABA нейронов. Кроме того, ингибитор ГАМК может снижать экспрессию гена AgRP или ингибитор ГАМК может подавить производство или выпуск AgRP. Однако понятно, что агонист 5-HTIb может ингибировать NPY/AgRP/GABA нейрон (и поэтому активизировать нейроны проопиомеланокортина (РОМС)), не действуя, как ингибитор пути прохождения ГАМК.

В некоторых других воплощениях изобретения ингибитор ГАМК увеличивает экспрессию гена РОМС. В некоторых из этих воплощений ингибитор ГАМК увеличивает производство или выпуск РОМС белка. В некоторых других из этих воплощений ингибитор ГАМК увеличивает активность экспрессирующих на РОМС нейронов.

В некоторых воплощениях изобретения ингибитор ГАМК представляет собой топирамат. Топирамат, химическое название 2,3:4,5-бис-O-(1-метилэтилиден)-бета-D-фруктопиранозо сульфамат, часто используется для лечения эпилепсии, синдрома Леннокса-Гасто (расстройство, вызывающее припадки и задержку развития), невропатической боли, биполярного расстройства, ожирения, алкоголизма, посттравматического стресса, детских судорог, нейрогенной булимии, одержимо-навязчивого расстройства, помощи в прекращении курения или предотвращения мигрени. В основном, начальные дозы топирамата являются низкими и увеличиваются постепенно. Обычная начальная доза составляет 25-50 мг ежедневно в 2 единичных дозах. Рекомендуемое увеличение дозы варьируется, но обычно находится между 25 мг и 50 мг каждые 1 или 2 недели. Обычные дозы для поддерживающего лечения включают, но не ограничены ими, приблизительно 100-200 мг ежедневно.

Антагонисты Опиоидного Рецептора

В определенных воплощениях изобретения опиоидный антагонист противодействует µ-опиоидному рецептору (MOP-R) у млекопитающих. Млекопитающее может быть выбрано из группы, включающей, но не ограничивающейся ими, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, приматов, типа обезьян, шимпанзе и людей.

В некоторых воплощениях изобретения опиоидный антагонист выбирают из группы, включающей, но не ограничивающейся ими, алвимопан, норадреналин, налмефен, налоксон, налтрексон, метилналтрексон и налофин и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В других воплощениях изобретения опиоидный антагонист является частичным опиоидным агонистом. Соединения этого класса обладают некоторым сродством к опиоидным рецепторам. Однако, так как они являются слабыми агонистами, они фактически функционируют как антагонисты. Примеры частичных опиоидных агонистов включают, но не ограничены ими, пентакозин, бупренорфин, налорфин, пропирам и лофексидин.

Налтрексон (17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он), показанный ниже, является антагонистом опиоидного рецептора, используемым прежде всего для лечения алкогольной и опиоидной зависимости. Селективные опиоидные антагонисты µ-подтипа, такие как налтрексон, также представляют значительный интерес как агенты для лечения ожирения (Glass, М.J.; Billington, С.J.; Levine, A.S.Neuropeptides 1999, 33, 350) и расстройств ЦНС (Reneric, J.Р.; Bouvard, М.Р. CNS Drugs 1998, 10, 365).

Налтрексон продается в виде хлористоводородной соли, налтрексон гидрохлорид, под торговым названием REVIA™. REVIA™ представляет собой состав с немедленным высвобождением налтрексона с содержанием налтрексона 100 мг. Максимальная концентрация в сыворотке налтрексона с немедленным высвобождением достигается очень быстро, типичное Tmax составляет приблизительно 1 час. Налтрексон с немедленным высвобождением может вызвать побочные эффекты, такие как тошнота, которая является характерным признаком максимальных уровней концентрации в плазме крови (Cmax).

Пероральная лекарственная форма налтрексона, которая была бы способна высвобождать налтрексон с достаточно медленной скоростью, чтобы снизить побочные эффекты, но все же при достаточно быстром достижении хорошей биодоступности, была бы удобна и обеспечила бы значительное улучшение дозирования. Аналогично улучшенная лекарственная форма, которая снижает побочные желудочно-кишечные эффекты, также будет иметь значительную ценность.

В некоторых воплощениях изобретения пероральные лекарственные формы налтрексона эффективны для обеспечения AUC (площадь под кривой) приблизительно между 75% и приблизительно 125% 50 мг таблетки налтрексона с немедленным высвобождением. В некоторых воплощениях изобретения пероральные лекарственные формы налтрексона обеспечивают такое количество замедляющего высвобождение наполнителя, которое является эффективным для обеспечения Cmax, которая меньше или равна приблизительно 80% Cmax 50 мг таблетки налтрексона с немедленным высвобождением.

Составы с контролируемым или длительным высвобождением налтрексона раскрыты в предварительной патентной заявке США №60/811,251, дата подачи 5 июня 2006, которая тем самым включена сюда в полном объеме в качестве ссылки. В некоторых воплощениях изобретения пероральные лекарственные формы налтрексона эффективны для обеспечения AUC приблизительно между 75% и приблизительно 125% 50 мг таблетки налтрексона с немедленным высвобождением. В некоторых воплощениях изобретения пероральные лекарственные формы налтрексона обеспечивают такое количество замедляющего высвобождение наполнителя, которое является эффективным для обеспечения Cmax, которая меньше или равна приблизительно 80% Cmax 50 мг таблетки налтрексона с немедленным высвобождением.

Квалифицированные в данной области специалисты, используя приведенное здесь руководство, могут изготовить описанные здесь пероральные лекарственные формы. Например, квалифицированной специалист может изготовить пероральную лекарственную форму, которая включает, но не ограничена им, такое количество налтрексона, которое эффективно для обеспечения AUC приблизительно от 75% до приблизительно 125% 50 мг таблетки налтрексона с немедленным высвобождением, и такое количество замедляющего высвобождение наполнителя, которое является эффективным для обеспечения Cmax которая меньше или равна приблизительно 80% Cmax 50 мг таблетки налтрексона с немедленным высвобождением. Далее, учитывая приведенное здесь руководство, квалифицированный специалист может изготовить пероральную лекарственную форму, имеющую фармакодинамический профиль, охватывающий более чем или равно 80% опиоидных рецепторов в гипоталамусе.

Примеры

Ниже приведены примеры фармацевтических композиций, которые могут быть сформированы в слоистые фармацевтические составы настоящего изобретения.

Таблица 1:
Составы для таблеток с длительным высвобождением (SR), содержащих бупропион
70 мг 90 мг
Ингредиент Бупропиона SR количество на таблетку Бупропиона SR количество на таблетку
Бупропион HCL, USP 70 мг 90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, 173,3 мг 153,3 мг
NF (Авицел РН 101)
Гидроксилпропил целлюлоза, 56,7 мг 56,7 мг
NF (Клюцел HXF)
Цистеин HCL, NF 12,5 мг 12,5 мг
Стеарат магния, NF 2,5 мг 2,5 мг
Вес таблетки 315,0 мг 315,0 мг
Таблица 2:
Составы для таблеток с длительным высвобождением (SR), содержащих зонисамид
Ингредиент 30 мг Зонисамид SR количество на таблетку 60 мг Зонисамид SR количество на таблетку 90 мг Зонисамид SR количество на таблетку
Зонисамид 30 мг 60 мг 90 мг
Клюцел 110 мг 35 мг 35 мг
Лактоза 55 мг 70 мг 60 мг
Коллоидный диоксид кремния, NF 2 мг 2 мг 2 мг
Кросс повидон 20 мг 14 мг 14 мг
Стеарат магния, NF 6 мг 6 мг 6 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 127 мг 163 мг 143 мг
Таблица 3:
Составы для таблеток с длительным высвобождением (SR), содержащих налтрексон
Ингредиент Процент на таблетку «12,5% ГПМЦ»
SR-Быстрое
Процент на таблетку «30% ГПМЦ»
SR-Среднее
Процент на таблетку «44%ГПМЦ»
SR-Медленное
Налтрексон (5 мг) 6,667 6,667 6,667
Гидроксипропилметил целлюлоза (ГПМЦ) 10.000 30.000 44.333
Коммон OBO01 Плацебо (Гранулы) 81.733 61.833 47.500
Коллоидный диоксид кремния, NF (Cab-O-Sil М5Р) 1.000 0.500 1.000
Na соль этилендиаминтетра уксусной кислоты 0.1 - -
Стеарат магния, NF, Ph.Eur.(Vegetable Source) (Grade 905-G) 0.500 6.667 0.500
100.000 100.000 100.000

Таким образом, как показано выше в Таблицах 1-3, воплощения фармацевтических составов могут включать составы с контролируемым высвобождением (например, длительным высвобождением в иллюстрированных воплощениях) бупропиона, зонисамида и/или налтрексона. В одном воплощении изобретения слоистый фармацевтический состав представляет собой таблетку, включающую первый слой, включающий зонисамид с контролируемым высвобождением, и второй слой, включающий бупропион. В другом воплощении изобретения слоистый фармацевтический состав представляет собой таблетку, включающую первый слой, включающий налтрексон с контролируемым высвобождением, и второй слой, включающий бупропион с контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях изобретения первый слой и второй слой разделены промежуточным слоем, включающим лактозу или другой подходящий быстро растворяющийся ингредиент.

Пероральные лекарственные формы фармацевтических составов, если желательно, могут быть представлены в упаковке с единичной дозой на один прием, которая может содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих активный компонент. Упаковка с единичной дозой может, например, включать металлическую или пластиковую фольгу типа блистерной упаковки. Упаковка с единичной дозой может сопровождаться инструкциями по применению. Упаковка с единичной дозой может также сопровождаться уведомлением, касающимся контейнера, в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим изготовление, использование или продажу фармацевтических препаратов, в котором выражено одобрение данной формы лекарственного средства для введения человеку или ветеринарного использования. Такое уведомление, например, может быть маркировкой, одобренной Американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для отпускаемых по рецепту лекарств. Также могут быть изготовлены композиции, включающие раскрытые здесь соединения, сформированные вместе с совместимым фармацевтическим носителем, которые помещены в соответствующий контейнер с пометкой, указывающей, для лечения каких состояния они могут использоваться.

Новые методы и системы для введения снижающих вес медикаментов описаны в соответствующих заявках под названием СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ СНИЖАЮЩИХ ВЕС МЕДИКАМЕНТОВ, поданных в тот же день, что и настоящая заявка, которые тем самым включены сюда в качестве ссылки в полном объеме.

В некоторых воплощениях изобретения медикаменты для снижения веса дают один, два или три раза в день в течение периода времени, который может быть, по крайней мере, приблизительно, менее чем, приблизительно, равным или в любом диапазоне в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 последовательных дней, или, по крайней мере, по крайней мере приблизительно, менее чем, приблизительно, равным или в любом диапазоне в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 последовательных недель, или, по крайней мере, приблизительно, менее чем, равным или в любом диапазоне в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 последовательных месяцев. Количество лекарственного средства в любом описываемом здесь фармацевтическом составе составляет, но не ограничивается этим, по крайней мере, приблизительно, менее чем, равно или в любом диапазоне в пределах 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000 или 5000 мг.

В одном воплощении слоистые фармацевтические составы для введения двух или более активных фармацевтических компонентов включает первый фармацевтический слой, включающий первый активный фармацевтический компонент, второй фармацевтический слой, включающий второй активный фармацевтический компонент, и, по крайней мере, один промежуточный слой, расположенный между первым и вторыми фармацевтическими слоями, где, по крайней мере, один промежуточный слой формируется таким образом, чтобы при растворении in vivo первый и второй фармацевтических слоя оставались интактными.

В некоторых воплощениях изобретения каждый из первого и второго фармацевтических слоев имеет профиль растворения, подобный профилю растворения спрессованной таблетки подобного состава. В некоторых воплощениях изобретения каждый из первого и второго фармацевтических слоев включает различную фармацевтическую композицию. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением включает фармацевтическую композицию с длительным высвобождением.

В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает зонисамид. В некоторых воплощениях зонисамид включает зонисамид с контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях зонисамид с контролируемым высвобождением включает зонисамид с длительным высвобождением. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает бупропион. В некоторых воплощениях бупропион включает бупропион с контролируемым высвобождением. В некоторых воплощениях бупропион с контролируемым высвобождением включает бупропион с длительным высвобождением. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает, по крайней мере, один из первых и вторых фармацевтических слоев включает налтрексон. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает флуоксетин.

В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает оланзапин. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает антидиабетик. В некоторых воплощениях антидиабетик включает метформин. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает топирамат. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один из первого и второго фармацевтических слоев включает фентермин. В некоторых воплощениях изобретения, по крайней мере, один промежуточный слой включает, по крайней мере, один моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал. В некоторых воплощениях, по крайней мере, один промежуточный слой включает лактозу.

В одном воплощении изобретения способ снижения веса, подавления аппетита и/или лечения связанных с ожирением состояний у пациента включает предоставление первой дозы слоистого фармацевтического состава нуждающемуся в этом пациенту в первый день и предоставление второй дозы слоистого фармацевтического состава пациенту во второй день. В некоторых воплощениях первая дозировка больше, чем вторая дозировка. В некоторых воплощениях вторая дозировка больше, чем первая дозировка.

В одном воплощении изобретения способ лечения связанных с ожирением состояний у пациента включает идентификацию пациента с связанным с ожирением состоянием или риском связанного с ожирением состояния и предоставление первой дозы слоистого фармацевтического состава по п.1 пациенту в первый день и предоставление второй дозы слоистого фармацевтического состава пациенту во второй день. В некоторых воплощениях первая доза отличается от второй дозы. В некоторых воплощениях вторая доза больше, чем первая доза.

В одном воплощении изобретения описывается применение первого соединения и второго соединения для изготовления медикамента для снижения веса, подавления аппетита или лечения связанных с ожирением состояний, где медикамент включает слоистый фармацевтический состав настоящего изобретения.

Для квалифицированного специалиста очевидно, что могут иметь место различные модификации и изменения, не выходя за объем изобретения. Такие модификации и изменения входят в объем изобретения в соответствии с формулой изобретения.

1. Слоистый фармацевтический состав для введения двух или более фармацевтически активных компонентов, включающий:
первый и второй фармацевтические слои, содержащие фармацевтически активные компоненты, при этом упомянутые фармацевтически активные компоненты выбраны из группы, состоящей из бупропиона, налтрексона и зонисамида; и
промежуточный слой, расположенный между указанными первым и вторым фармацевтическими слоями, при этом промежуточный слой содержит, по крайней мере, один моносахаридный сахар, дисахаридный сахар или крахмал, причем промежуточный слой сформирован для быстрого растворения in vivo, а указанные первый и второй фармацевтические слои существенно интактны, но физически разделены.

2. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором указанный первый фармацевтический слой имеет профиль растворения, подобный профилю растворения одиночной спрессованной таблетки такого же состава, и в котором указанный второй фармацевтический слой имеет профиль растворения, подобный профилю растворения одиночной спрессованной таблетки такого же состава.

3. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором указанный первый фармацевтический слой включает другую фармацевтическую композицию, нежели указанный второй фармацевтический слой.

4. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором указанные первый и второй фармацевтические слои включают один и тот же фармацевтически активный компонент.

5. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором указанный первый фармацевтический слой содержит зонисамид, а указанный второй фармацевтический слой содержит бупропион.

6. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором указанный первый фармацевтический слой содержит налтрексон, а указанный второй фармацевтический слой содержит бупропион.

7. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором, по крайней мере, один из указанных, первый или второй фармацевтические слои, включает состав с длительным высвобождением.

8. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором промежуточный слой содержит лактозу.

9. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором первый фармацевтический слой содержит от 2 мг до 35 мг налтрексона с длительным высвобождением, а второй фармацевтический слой содержит от 50 мг до 200 мг бупропиона с длительным высвобождением и в котором профиль растворения налтрексона в фармацевтическом составе является подобным профилю растворения одиночной спрессованной таблетки налтрексона того же размера и формы, как и указанный первый фармацевтический слой, и в котором профиль растворения бупропиона в слоистом фармацевтическом составе является подобным профилю растворения одиночной спрессованной таблетки того же фармацевтического состава, размера и формы, как и указанный второй фармацевтический слой.

10. Слоистый фармацевтический состав по п.9, в котором указанный промежуточный слой содержит лактозу.

11. Слоистый фармацевтический состав по п.9, в котором первый фармацевтический слой содержит от 4 мг до 10 мг налтрексона с длительным высвобождением.

12. Слоистый фармацевтический состав по п.9, в котором второй фармацевтический слой содержит от 75 мг до 150 мг бупропиона с длительным высвобождением.

13. Слоистый фармацевтический состав по п.9, в котором указанные первый и второй фармацевтические слои разделяют in vivo в течение менее чем одной минуты.

14. Слоистый фармацевтический состав по п.1, в котором первый фармацевтический слой содержит зонисамид с длительным высвобождением, а второй фармацевтический слой содержит бупропион с длительным высвобождением, при этом профиль растворения зонисамида в фармацевтическом составе является подобным профилю растворения одиночной спрессованной таблетки зонисамида того же размера и формы, как и указанный первый фармацевтический слой, и в котором профиль растворения бупропиона в слоистом фармацевтическом составе подобен профилю растворения одиночной спрессованной таблетки того же фармацевтического состава, размера и формы, как и второй фармацевтический слой.

15. Слоистый фармацевтический состав по п.14, в котором первый фармацевтический слой содержит от 100 мг до 600 мг зонисамида с длительным высвобождением.

16. Слоистый фармацевтический состав по п.14, в котором указанный фармацевтический слой содержит лактозу.

17. Слоистый фармацевтический состав по п.14, в котором указанные первый и второй фармацевтические слои разделяют in vivo в течение менее одной минуты.

18. Использование первого соединения и второго соединения в процессе приготовления медикамента для эффективной потери веса, снижения аппетита и лечения состояний, относящихся к ожирению, в котором медикамент содержит слоистый фармацевтический состав по п.1, при этом первое соединение содержит бупропион, а второе соединение содержит налтрексон или зонисамид.

19. Использование первого соединения и второго соединения в процессе приготовления медикамента для эффективной потери веса, снижения аппетита и лечения состояний, относящихся к ожирению по п.18, в котором второе соединение содержит налтрексон.

20. Использование первого соединения и второго соединения в процессе приготовления медикамента для эффективной потери веса, снижения аппетита и лечения состояний, относящихся к ожирению по п.18, в котором второе соединение содержит зонисамид.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой комбинацию для снижения гипергликемии, включающую, по крайней мере, два различных аналога соматостатина (SRIF), в которой один аналог SRIF является октреотидом, а другой аналог SRIF - пазиреотидом, и в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и необязательно в смеси, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, для совместного, раздельного или последовательного применения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к комбинации для лечения сахарного диабета. .

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I).

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), X представляет собой NH, n обозначает число, равное 0-3, Y представляет собой прямую связь, -(СН2)p O-, -(CH2)q- или -(CH2) qSO2-, p обозначает число, равное 0-2, q обозначает число, равное 1-3, R1 представляет собой водород, -(CR4R5) p-A-R6 или -(CR4R5)q-R6, R2 представляет собой галоген, С1-С3-алкил или трифторметил, или представляет собой 5~6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, или представляет собой необязательно замещенный С1 -С3-алкилсульфонилом 6~12-членный арил, R3 представляет собой R7-X-B-X -, В представляет собой прямую связь или представляет собой 5~6-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.

Изобретение относится к производным N-(2-тиазолил)амида формулы (I), где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н; m равен 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и лазеротерапии, и может быть использовано при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или пациентов с ИБС в сочетании с сахарным диабетом.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственной формы гиполипидемического, гипогликемического средства на основе тиоктовой ( -липоевой) кислоты.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I): и к их фармацевтически приемлемым солям, где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную пиперазином или бензо[d]тиазолом, с фенильной частью, соединенной с В, причем пиперазин или бензо[d]тиазол может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из алкила или ацетила; В представляет собой -O-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой S(O)2 R4 или C(O)(CH2)n-C(O)OR 5; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой арил, который может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фторалкил, алкокси и трифторметокси; R5 представляет собой водород; n является целым числом от 1 до 3.

Изобретение относится к технологии приготовления инъекционной лекарственной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты, который применяют для профилактики или лечения коронарного атеросклероза, заболеваний печени, диабетической полинейропатии, интоксикаций.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных с гипертензией и нарушением липидного обмена. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции и технологии получения готовых лекарственных форм на основе фосфолипидных наночастиц размером до 25 нм.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственной формы гиполипидемического, гипогликемического средства на основе тиоктовой ( -липоевой) кислоты.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I): и к их фармацевтически приемлемым солям, где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную пиперазином или бензо[d]тиазолом, с фенильной частью, соединенной с В, причем пиперазин или бензо[d]тиазол может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из алкила или ацетила; В представляет собой -O-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой S(O)2 R4 или C(O)(CH2)n-C(O)OR 5; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой арил, который может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фторалкил, алкокси и трифторметокси; R5 представляет собой водород; n является целым числом от 1 до 3.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, кардиологии, и может быть использовано для лечения дислипидемии. .

Изобретение относится к производному тиазола формулы 1, как активатору рецептора 5, активируемому пролифераторами пероксисом (PPAR ), или его фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтической композиции для профилактики и лечения артериосклероза или гиперлипидемии, для повышения уровня липопротеина высокой плотности (HDL), для профилактики и лечения диабета, ожирения, для укрепления мышцы или усиления выносливости, для улучшения памяти или для профилактики и лечения деменции или болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона, содержащим такое производное тиазола.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям. .
Наверх