Способ получения пиразолов



Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов
Способ получения пиразолов

 


Владельцы патента RU 2459807:

ЗИНГЕНТА ПАРТИСИПЕЙШНС АГ (CH)
ЗИНГЕНТА ЛИМИТЕД (GB)

Настоящее изобретение относится к способу получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы I, который включает: а) реакцию соединения формулы II, в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С16-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III, в которой R1 является таким, как определено для формулы I; и b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (III). Технический результат: разработан новый способ, который позволяет получить целевое соединение с высоким выходом и хорошим качеством. 2 н. 20 з.п. ф-лы, 4 пр.

, , ,

 

Настоящее изобретение относится к способу получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, которая применима в качестве промежуточного продукта для получения фунгицида.

Указанную 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (соединение формулы I) можно использовать для получения фунгицидов, которое описано, например, в WO 03/74491, WO 04/35589, WO 03/70705, WO 07/17450, WO 06/120219 и WO 06/87343.

Фунгициды обычно выпускают в больших количествах. Например, фунгицид хлороталонил в 2005 выпустили в количестве, составляющем более 23000 метрических тонн.

Поэтому в основу настоящего изобретения была положена задача разработки нового способа получения 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, который позволяет получить указанное соединение с высокой региоселективностью (по отношению к двум изомерам, 3-дифторметил- и 5-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте), с высокими выходами и при хорошем качестве экономически привлекательным и легким в осуществлении образом.

Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

,

который включает

a) реакцию соединения формулы II

,

в которой R1 и R2 оба независимо обозначают C1-C6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III

,

в которой R1 является таким, как определено для формулы I; и

b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем

b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или

b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I. с использованием молярного отношения молярное отношение

Способ получения промежуточного соединения формулы III известен из WO 06/090778.

Настоящее изобретение относится к улучшенной стадии a) способа, т.е. получения промежуточного соединения формулы III. Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III

,

в которой R1 обозначает C1-C6-алкил, который включает реакцию соединения формулы II

,

в которой R1 и R2 оба независимо обозначают C1-C6-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя при отсутствии основания.

Алкильные группы, указанные в приведенных выше определениях заместителей, могут обладать линейной или разветвленной цепью и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, фтор-бутил, изобутил или трет-бутил, предпочтительно метил или этил.

Соединения формулы II существуют в виде двух изомеров относительно двойной связи, замещенной алкоксигруппой -O-R2: Е- и Z-изомера. Оба изомера или их смеси можно использовать в способах, предлагаемых в настоящем изобретении.

В предпочтительных способах метилгидразин вводят в реакцию на стадии a) способа с соединениями формулы II, в которой R1 и R2 оба обозначают этил.

Стадия a) способа:

На стадии a) метилгидразин можно использовать в эквимолярных количествах, в субэквимолярных количествах или в избытке по отношению к соединениям формулы II, метилгидразин предпочтительно использовать в эквимолярных количествах. Таким образом, молярное отношение метилгидразин: Соединение формулы II предпочтительно составляет от 1:0,8 до 1:1,2.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения метилгидразин используют в виде водного раствора, такого как водный раствор 35% (мас./мас.) или 40% (мас./мас.).

Органический растворитель, использующийся на стадии a), инертен в реакциях омыления, поскольку указанный растворитель содержится и на стадии омыления b).

Органический растворитель, использующийся на стадии a), не смешивается с водой. В контексте настоящего изобретения "не смешивающийся с водой" означает, что когда органический растворитель смешивают с водой при условиях проведения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, образуются две отдельные жидкие фазы.

Предпочтительными органическими растворителями являются необязательно галогенированные ароматические углеводородные растворители, кетонные растворители, необязательно галогенированные углеводородные растворители или простые эфирные растворители. В указанном определении галогеном обычно является фтор, хлор, бром и/или йод, предпочтительно - фтор, бром и/или хлор.

Предпочтительными "необязательно галогенированными ароматическими углеводородными растворителями" являются бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и дихлорбензол; более предпочтительными являются толуол и ксилол; наиболее предпочтительным является ксилол.

Предпочтительным "кетонным растворителем" является метилизобутилкетон. Предпочтительными "необязательно галогенированными углеводородными растворителями" являются пентан, гексан, октан, циклогексан, хлороформ и тетрахлорид углерода; более предпочтительным является циклогексан. Предпочтительным "простым эфирным растворителем" является диоксан.

Предпочтительными органическими растворителями являются необязательно галогенированные ароматические углеводородные растворители и/или кетонные растворители; более предпочтительными являются ароматические углеводородные растворители и/или кетонные растворители. В одном варианте осуществления настоящего изобретения органическим растворителем является ароматический углеводородный растворитель, предпочтительно - ксилол. В одном варианте осуществления настоящего изобретения органическим растворителем является метилизобутилкетон.

Соединения формулы II являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным из литературы. Например, такие соединения можно получить из эфиров 3-оксо-карбоновой кислоты, на которых они основаны, как это описано в WO 93/11117.

Стадию a) способа предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 50°C, предпочтительно - от 0 до 50°C, предпочтительно - от 10 до 25°C.

Длительность проведения реакции на стадии a) способа обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанную стадию можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении. В одном варианте осуществления указанную стадию проводят при нормальном давлении.

В одном варианте осуществления на стадии a) способа используют основание. Основание предпочтительно выбирать из числа неорганических оснований, таких как гидроксиды, например LiOH, NaOH или КОН. Основаниями, которым отдается предпочтение, являются гидроксиды, такие как NaOH или КОН; особенно предпочтительным является NaOH.

Если на стадии a) способа используют основание, то предпочтительно в начале реакции прибавляют по меньшей мере 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II; более предпочтительно - прибавляют по меньшей мере 10 эквивалентов воды, еще более предпочтительно - прибавляют от 10 до 30 эквивалентов воды.

Если на стадии a) способа используют основание, то молярное отношение количества воды, прибавленной в начале реакции, и количества органического растворителя составляет предпочтительно - от 20:1 до 1:20; более предпочтительно - от 10:1 до 1:10, В одном варианте осуществления указанное молярное отношение составляет от 10:1 до 1:1. Это молярное отношение в контексте настоящего изобретения не включает воду, образовавшуюся за счет использования соединений формулы II в реакции конденсации на стадии a). Максимально может образоваться 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II.

Пример проведения стадии a) с использованием основания включает:

- приготовление водного раствора, содержащего метилгидразин и основание,

- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и

- смешивание обоих растворов.

В указанном варианте осуществления водный раствор, содержащий метилгидразин и основание, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к водному раствору, содержащему метилгидразин и основание.

Предпочтительно, если основание содержится на стадии а) в количестве, составляющем от 0,1 до 0,5 эквивалентов на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ а) проводят без прибавления основания. В этом варианте осуществления предпочтительно, чтобы молярное отношение метилгидразин: соединение формулы II составляло от 1:0,8 до 1:1,2, предпочтительно - 1:1. Молярное отношение количества метилгидразина к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:2. Массовое отношение количества метилгидразина к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:1.5. Молярное отношение количества соединения формулы II к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:2 до 1:4. Массовое отношение количества соединения формулы II к количеству органического растворителя предпочтительно составляет от 1:1 до 1:20, более предпочтительно - от 1:1 до 1:5, еще более предпочтительно - от 1:1 до 1:2.

В этом варианте осуществления предпочтительно проводить способ при температуре от -20 до 50°C, более предпочтительно - от 0 до 50°C, еще более предпочтительно - от 0 до 25°C и особенно предпочтительно - 10-25°C.

Если на стадии а) основание не используют, то прибавлять дополнительное количество воды необязательно, если используется водный раствор метилгидразина, такой как 35% (мас./мас.) или 40% (мас./мас). Однако, если в качестве исходного вещества используют 40% мас./мас. раствор метилгидразина, то предпочтительно прибавить количество воды, достаточное для разбавления раствора метилгидразина до 35% мас./мас.

Примером стадии a) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:

- приготовление раствора, содержащего метилгидразин в воде и органическом растворителе,

- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и

- смешивание обоих растворов.

В указанном варианте осуществления раствор, содержащий метилгидразин, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к раствору, содержащему метилгидразин.

Стадия b) способа:

Стадию b), омыление, проводят непосредственно после стадии а) без выделения соединений формулы II (соединения формулы II используют in situ). Это является важным преимуществом способа, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к значительному сокращению затрат, в особенности с учетом крупномасштабного производства фунгицидов. В контексте настоящего изобретения стадию b) можно проводить, как это описано для стадии b1) (щелочное омыление) или для стадии b2) (кислотное омыление).

Стадия b1) способа:

Стадию b1) можно разделить на две подстадии: i) образование аниона соединения формулы I ("анион") путем прибавления основания и ii) образование соединения формулы I ("свободная кислота") путем последующего прибавления кислоты.

Основание предпочтительно выбирать из числа неорганических оснований, таких как гидроксиды, например, LiOH, NaOH или КОН. Основаниями, которым отдается предпочтение, являются гидроксиды, такие как NaOH или KOH; особенно предпочтительным является NaOH.

Количество основания, подходящее для образования аниона, составляет, например, по меньшей мере 1 эквивалент на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии а), предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.

Образования аниона предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 40 до 100°C, предпочтительно - от 40 до 70°C. Длительность проведения реакции образования аниона обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или 1 до 5 ч. Указанное образование аниона можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения основание уже содержится на стадии a). Указанное основание обычно является таким же, что и использующееся позднее для образования аниона на стадии b1) и, предпочтительно представляет собой гидроксид, такой как NaOH или КОН (особенно предпочтительно - NaOH). Примером стадии a) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:

- приготовление водного раствора, содержащего метилгидразин и основание,

- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и

- смешивание обоих растворов.

В указанном варианте осуществления водный раствор, содержащий метилгидразин и основание, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к водному раствору, содержащему метилгидразин и основание.

Предпочтительно, если основание содержится на стадии а) в количестве, составляющем от 0,1 до 0,5 эквивалентов на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II, и дополнительное количество основания прибавляют для образования аниона, так что после этого полное содержащееся количество основания составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов. В одном варианте осуществления на стадии а) содержится примерно 0,2 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II.

После образования аниона указанный анион обычно содержится в водной фазе реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водную фазу обычно отделяют от органической фазы до прибавления кислоты.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения прибавляют кислоту для установления значения pH водной фазы, равного 7 или ниже, предпочтительно - 6 или ниже, более предпочтительно - 5 или ниже.

Подходящими кислотами являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.

Кислоту прибавляют предпочтительно при температуре в диапазоне от 50 до 95°C, предпочтительно - от 80 до 95°C.

Длительность проведения реакции образования свободной кислоты обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.

В другом важном варианте осуществления настоящего изобретения на стадии a) основание не используют и для проведения стадии b1) необходимо прибавить основание. Основание предпочтительно представляет собой гидроксид, такой как NaOH или КОН (особенно предпочтительно - NaOH). Примером стадии а) в этом варианте осуществления является стадия способа, включающая:

- приготовление раствора, содержащего метилгидразин в воде и органическом растворителе,

- приготовление раствора соединения формулы II в органическом растворителе, и

- смешивание обоих растворов.

В указанном варианте осуществления раствор, содержащий метилгидразин, можно прибавить к раствору соединения формулы II в органическом растворителе или наоборот. В одном варианте осуществления раствор соединения формулы II в органическом растворителе прибавляют к раствору, содержащему метилгидразин.

Основание прибавляют для образования аниона, так что после этого полное содержащееся количество основания составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов; более предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.

После образования аниона указанный анион обычно содержится в водной фазе реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водную фазу обычно отделяют от органической фазы до прибавления кислоты.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения прибавляют кислоту для установления значения pH водной фазы, равного 7 или ниже, предпочтительно - 6 или ниже, более предпочтительно - 5 или ниже.

Подходящими кислотами являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.

Кислоту прибавляют предпочтительно при температуре в диапазоне от 50 до 95°C, предпочтительно - от 80 до 95°C.

Длительность проведения реакции образования свободной кислоты обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.

Стадия b2) способа:

На стадии b2) способа соединение формулы I ("свободная кислота") образуется непосредственно путем кислотного омыления.

Кислотой, использующейся на стадии b2), обычно является неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота или серная кислота; или органическая кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтение отдается неорганическим кислотам и особое предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.

Предпочтительное количество кислоты составляет не менее 0,01 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии a), более предпочтительно - от 0,01 до 5 эквивалентов; еще более предпочтительно - от 1 до 5 эквивалентов, наиболее предпочтительно - от 1 до 3 эквивалентов.

Образование свободной кислоты предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 40 до 100°C, предпочтительно - от 40 до 60°C. Длительность проведения реакции обычно составляет от 15 мин до 48 ч, предпочтительно - от 15 мин до 18 ч, более предпочтительно - от 15 мин до 5 ч или от 1 до 5 ч. Указанное образование свободной кислоты можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении, предпочтительно - при нормальном давлении.

Поскольку соединение формулы II обычно содержится в органической фазе после стадии а), в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органическую фазу отделяют от водной фазы до прибавления кислоты на стадии b2).

Выделение соединения формулы I после проведения стадии b1) или b2) способа:

При типичных условиях проведения способа, описанных выше, соединения формулы I осаждаются и их можно легко выделить после проведения стадии b1) или b2) способа. Обычно это выполняют путем охлаждения после фильтрования.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I с высоким выходом, с высокой степенью региоселективности и при низких затратах.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что метилгидразин можно использовать в разведенной в воде форме, что менее опасно, чем использование метилгидразина в основном в чистой форме. Это преимущество делает настоящее изобретение особенно полезным для крупномасштабного производства в агрохимической промышленности.

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами:

Пример P1: Получение 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты с использованием стадий а) и b1) способа в ксилоле:

Стадия а) способа:

300 ммолей метилгидразина (в виде 35% (мас./мас.) водного раствора) и 60 ммолей NaOH (в виде 30% (мас./мас.) водного раствора) растворяют в 75 г воды (полное количество воды составляет 19,7 эквивалента на 1 эквивалент соединения формулы II). Раствор этилового эфира 2-[1-этоксимет-(2)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты в 90 г ксилола (2,8 эквивалента на 1 эквивалент соединения формулы II) прибавляют в течение 30 мин при 15°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 25°C.

Стадия b1) способа:

Прибавляют 450 ммолей NaOH (в виде 30%(мас./мас.) водного раствора) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при 65°C.

Водную фазу отделяют от органической фазы при 65°C и прибавляют к раствору 50 г воды и 570 ммолей HCl (в виде 32% (мас./мас.) раствора), который предварительно нагревают до 95°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 95°C и образуется осадок.

Выделение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты:

Суспензию охлаждают до 25°C в течение 3 ч и осадок собирают фильтрованием, дважды промывают с помощью 75 г воды при температуре 0°C и сушат при 60°C в вакууме. 3-Дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту получают в виде белых кристаллов (температура плавления: 204°C; выход: 88%; отношение желательный/нежелательный изомер: 99.99:0,01). "Желательный изомер" представляет собой 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту; "Нежелательный изомер" представляет собой 5-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту.

Пример Р2: Получение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты с использованием стадий a) и b1 способа)

В примере Р2 исследуют разные растворители. Кроме использования разных растворителей все остальные условия проведения реакции являются такими, как описано выше в примере Р1. Выходы и региоселективность определяют на стадии аниона соединения формулы I в водном растворе, т.е. после отделения водной фазы и до прибавления указанной водной фазы к раствору HCl. В примере 2 количество щелочного раствора на стадии а) заменяют водой. В сравнительном примере С1 (без использования органического растворителя) количество органического растворителя на стадии a) заменяют водой и этиловый эфир 2-[1-этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты прибавляют в чистом виде. В сравнительном примере С2 используют смешивающийся с водой органический растворитель - этанол.

Пример № Растворитель Основание, содержащееся на стадии а) Выход Отношение желательный/нежелательный изомер
1 Ксилол NaOH 94% 97:3
2 Ксилол - 84% 89:11
3 Толуол NaOH 94% 97:3
4 Хлорбензол NaOH 87% 95:5
5 Метилизобутилкетон NaOH 90% 97:3
6 Циклогексан NaOH 86% 91:9
7 Диоксан NaOH 78% 91:9
С1 - NaOH 75% 85:15
С2 Этанол NaOH 74% 80:20

Пример P3: Получение этил-3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата без использования основания

Готовят 0,25 моля 40% раствора метилгидразина, разведенного в 50,0 г ксилола и 4,7 г воды. Раствор этилового эфира 0,25 моля 2-[1-Этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты в 100,0 г ксилола прибавляют к метилгидразину в течение 30-60 мин при температуре 20-25°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы реакционной массы разделяют.

Пример Р4: Получение 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

К органической фазе, полученной в примере P3, прибавляют 19 г воды и 0,51 моля NaOH 30% и нагревают до 60-65°C. Реакционную массу перемешивают в течение 45 мин при 60-65°C. Фазы реакционной смеси разделяют при 60-65°C. Щелочную водную фазу (фазу продукта) прибавляют к раствору 20,0 г воды и 0,54 моля HCl 32% при 80-85°C. Реакционную массу перемешивают в течение 5-10 мин при 80-85°C. Суспензию охлаждают от 80-85 до 0-5°C. Суспензию отфильтровывают и кристаллы промывают дважды с помощью 42,5 г воды (0°C, вытеснительная промывка). Продукт сушат при 60°C при пониженном давлении.

Другие примеры представлены ниже в таблице. За исключением указанных случаев реагенты и условия являются такими же, как в примерах РЗ и Р4. Используют 35% метилгидразин и дополнительное количество воды не прибавляют. Отношение мас./мас. ксилол: метилгидразин составляет 60:40 и отношение мас./мас. количества ксилола к количеству этилового эфира 2-[1-этоксимет-(Z)-илиден]-4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты составляет 63:37.

Пример № Температура Выход Отношение желательный/нежелательный изомер
11 -15°C 83 95/5
12 5°C 84 96/4
13 25°C 86 95/5
С3 60°C 76 91/9

Другие примеры представлены ниже в таблице. За исключением указанных случаев реагенты и условия являются такими же, как в примерах P3 и P4.

Пример № Массовое отношение ксилол/метилгидразин 35% Массовое отношение ксилол/соединение формулы II Температура Выход Отношение желательный/нежелательный изомер
14 60/40 63/37 10°C 87 95/5
15 70/30 71/29 8°C 87 96/6
16 -/100 79/21 10°C 81 95/5
17 -/100 72/28 10°C 80 93/7
18 -/100 55/45 15°C 88/12
19 -/100 -/100 15°C 80/20

1. Способ получения соединения формулы I

который включает
а) реакцию соединения формулы II
,
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С16-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, который инертен в реакциях омыления, с получением соединения формулы III
,
в которой R1 является таким, как определено для формулы I; и
b) омыление указанного соединения in situ, приводящее к образованию соединения формулы I путем
b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I; или b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I.

2. Способ по п.1, в котором R1 и R2 оба обозначают этил.

3. Способ по п.1, в котором органическим растворителем является необязательно галогенированный ароматический углеводородный растворитель, кетонный растворитель, необязательно галогенированный углеводородный растворитель или простой эфирный растворитель.

4. Способ по п.3, в котором органическим растворителем является ароматический углеводородный растворитель.

5. Способ по п.4, в котором органическим растворителем является ксилол.

6. Способ по п.1, в котором соединение формулы III омыляют путем b1) прибавления основания с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I.

7. Способ по п.6, в котором водную фазу отделяют до прибавления кислоты.

8. Способ по п.6, в котором стадию а) проводят при температуре реакции, равной от -20 до 50°С, и стадию b1) проводят при температуре реакции, равной от 50 до 100°С.

9. Способ по п.1, в котором соединение формулы III омыляют путем b2) прибавление кислоты с образованием соединения формулы I.

10. Способ по п.9, в котором кислоту используют в количестве, составляющем не менее 0,01 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II, использующихся на стадии а).

11. Способ по п.9, в котором органическую фазу отделяют до прибавления кислоты и в котором кислоту прибавляют к указанной органической фазе.

12. Способ по п.11, в котором стадию а) проводят при температуре реакции, равной от -20 до 50°С, и стадию b2) проводят при температуре реакции, равной от 50 до 100°С.

13. Способ по п.1, в котором на стадии а) не прибавляют основание.

14. Способ по п.13, в котором стадию а) проводят с использованием молярного отношения метилгидразин: соединение формулы II, составляющего от 1:0,8 до 1:1,2.

15. Способ по п.13, в котором стадию а) проводят при температуре реакции, равной от -20 до 50°С.

16. Способ по п.13, в котором стадию а) проводят с использованием отношения количества метилгидразина к количеству органического растворителя, составляющего от 1:1 до 1:20.

17. Способ по п.1, в котором на стадии а) содержится основание.

18. Способ по п.17, в котором на стадии а) способа в начале реакции прибавляют по меньшей мере 1 эквивалент воды на 1 эквивалент соединений формулы II.

19. Способ по п.18, в котором молярное отношение количества воды, прибавленной в начале реакции, к количеству органического растворителя составляет от 20:1 до 1:20.

20. Способ по п.17, в котором на стадии а) содержится гидроксид и в котором соединение формулы III омыляют путем b1) прибавления гидроксида с образованием аниона соединения формулы I и последующего прибавления кислоты с образованием соединения формулы I.

21. Способ по п.20, в котором на стадии а) гидроксид содержится в количестве, составляющем 0,1 до 0,5 эквивалента на 1 эквивалент соединений формулы II; и на стадии b1) прибавляют гидроксид, так что полное содержащееся количество гидроксида составляет не менее 1 эквивалента на 1 эквивалент использующихся соединений формулы II.

22. Способ получения соединения формулы III
,
в которой R1 обозначает С16-алкил, который включает реакцию соединения формулы II
,
в которой R1 и R2 оба независимо обозначают С16-алкил, с метилгидразином в присутствии воды и не смешивающегося с водой органического растворителя при отсутствии основания.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторсодержащего производного ацилуксусной кислоты Формулы (3), включающему получение смеси, содержащей основание, соединение Формулы (1) и соединение Формулы (2), и добавление галогенирующего агента к смеси, где Rf представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена по меньшей мере одним атомом фтора; где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R3 представляет собой атом водорода; и R4 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; где Rf, R1, R2, R3 и R4 имеют те же самые обозначения, как указано выше.

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора активности рецептора домена инсерции киназы (KDR), или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой присоединенную через атом углерода 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиофенила, фуранила, пиразолила и пирролила, которая может быть замещена от одной до трех Ra - группами; Т представляет собой О, S; В является таким, как показано в формуле изобретения; Z1 представляет собой незамещенный циклопропил; Z2 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил или С 1-С8алкоксикарбонил; Z3 независимо представляют собой атом водорода.

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-С4)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С1-С3)алкокси; R 3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси, (С1-С4)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4)алкокси или арил(С 1-С4)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С1-С4 )алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4 )алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C 1-С4)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится к способу получения производных этилендиамина имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, заключающемуся в каталитическом гидрировании аминонитрила с галогензамещенной карбаматной группой в присутствии кислоты и последующем проведении ацилирования образующегося аминопроизводного.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-[4-(2-адамантилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, ожирения или метаболического синдрома, которая включает терапевтически эффективное количество (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида транс-2'-трет-бутил-2'H-[1,3']бипиразолил-4'-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель

Изобретение относится к новым твердым формам (9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, представляющим собой различные кристаллические модификации и гидраты, которые охарактеризованы порошковой рентгенограммой

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-дизамещенных производных акриловой кислоты с гидразинами в присутствии карбонильных соединений. Технический результат - повышение региоселективности синтеза. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений (I) и (II), обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), способу ингибирования и способу лечения заболевания, чувствительному к ингибитору активности HDAC. Технический результат - соединения формулы (I) и (II) в качестве ингибиторов гистондеацетилазы. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 сх., 10 табл., 19 пр.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, включающей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Технический результат - содержащее конденсированную кольцевую структуру производное, предназначенное в качестве средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 табл., 126 пр.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью. В формуле (I) T представляет собой нитро, циано или трифторметил; J представляет собой кольцо фенила или гетероарила, где гетероарил представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из кислорода; Q представляет собой карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил или 5-тетразолил; X1 и X2 независимо представляют собой CR2 или N, при условии, что оба из X1 и X2 одновременно не представляют собой N и, когда присутствуют два R2, эти R2 необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), низший алкил, низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси; нитро, (низший алкил)карбониламино или (низший алкил)сульфониламино; R1 представляет собой перфтор(низший алкил), -AA, -A-D-L-M или -A-D-E-G-L-M (значения AA, A, D, E, G, L, M приведены в п.1 формулы изобретения). Изобретение относится также к ингибитору ксантиноксидазы и фармацевтической композиции, которые содержат соединение формулы (I). 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 94 табл., 553 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям. Предложенные соединения ингибируют фосфодиэстеразу PDE10A, и их можно применять в качестве лекарственных средств. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 65 пр., 1 табл.
Наверх