Способ получения 2,3-дизамещенных индолов



Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
Способ получения 2,3-дизамещенных индолов

 


Владельцы патента RU 2466126:

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):

где способ включает стадии: а) введения в реакцию броминдола (i):

с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd(ally)Cl]2; Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением соединения общей формулы ii;

или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения приведенной выше общей формулы ii; b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с: R2-Hal с получением соединения общей формулы I, где R означает (С16)алкил; R2 означает:

, , , , ,

, , , , ;

R3 означает циклопентил: Х означает карбоксиметил; Hal означает Вr или I; или его фармацевтически приемлемой соли. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 схемы, 2 табл., 14 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US No. 60/652072, поданной 11 февраля 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов, применимых в качестве фармацевтических средств, и в особенности фармацевтических средств, предназначенных для лечения инфекции вирусом гепатита С (ВГС).

2. ИНФОРМАЦИЯ ПО ОБЛАСТИ ТЕХНИКИ

Замещенные индолы применяют в качестве фармацевтических средств. Примеры замещенных индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, включают противовоспалительные средства индометацин и тропесин, антигистаминное средство метгидролин и сосудорасширяющее средство винпоцетин. Другими примерами индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, являются такие индолы, как раскрытые в заявке US No. 10/198384, поданной 7 июля 2002 г., и в предварительной заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.

Одной из ключевых стадий синтеза дизамещенных индолов является проведение реакции сочетания с заместителями в положениях 2, 3 индола и для проведения этого сочетания предложен целый ряд общих методик. Примером одной методики является использование промежуточного дипиридилцинка и палладиевого катализатора, как это показано в предварительной заявке US No. 60/551107, поданной 8 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика А.

МЕТОДИКА А

В другом подходе используется катализируемое Pd индолирование 2-бром- или хлоранилинов алкинами, содержащими тройную связь внутри цепи, и оно описано в предварительной заявке US No. 60/553596, поданной 16 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика В

МЕТОДИКА В

Хотя методики А и В можно использовать для получения 2,3-дизамещенных индолов, обе методики характеризуются некоторыми ограничениями. Если продукт содержит арилбромидный фрагмент, как в представленном ниже случае, то методика А может привести к образованию продукта полимеризации по конкурентной побочной реакции искомого продукта с нуклеофильным реагентом, т.е. с реагентом, содержащим цинк.

Аналогичным образом, если заместители алкинов, содержащих тройную связь внутри цепи, содержат винилбромидный, винилйодидный, арилбромидный или арилйодидный фрагмент, который будет конкурировать с 2-галогенанилинами за включение в палладиевый катализатор, то методика В может привести к низкому выходу.

Пути синтеза арилбороновых сложных эфиров 1-3 посредством катализируемого палладием борилирования разработали Miyaura and Murata и синтез проводят по реакции бис(пинаколято)дибора 1-1 с арилгалогенидами [Ishiyama, Т.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508] или по реакции диалкоксигидроборана 1-2 с арилгалогенидами или трифлатами [Murata, M.; Oyama, Т.; Watanabe, S., Masuda, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 164]. Однако в зависимости от структуры субстратов оптимальные условия проведения реакции часто существенно различаются.

Поэтому в данной области техники требуется способ получения 2,3-дизамещенных индолов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):

указанный способ включает стадии

а) введения в реакцию броминдола (i):

с диалкокси-С15-бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (ii);

или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

R2-Hal с получением искомого продукта общей формулы I:

в которой:

R1, R2 и R3, Х и Hal определены в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы III:

в которой R1-R10 определены в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые являются активными в виде фармацевтических средств, таких как средства, подавляющие ВГС, и применимы в качестве промежуточных продуктов для синтеза средств, подавляющих ВГС.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и термины

Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать такие значения, которые им придал бы специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Однако при использовании в настоящем описании, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.

В определенных ниже группах, радикалах или фрагментах, перед группой часто указано количество атомов углерода, например, (С18)алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и (С37)циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую в кольце от 3 до 7 атомов углерода. Обычно в группах, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя названная группа является положением присоединения радикала, например, "циклоалкилалкил" означает одновалентный радикал формулы циклоалкил-алкил- и фенилалкил означает одновалентный радикал формулы фенил-алкил-. Если ниже не указано иное, то во всех формулах и группах используются обычные определения терминов и обычные валентности атомов.

Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные заместители, содержащие указанное количество атомов углерода.

Термин "алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает алкильную группу, определенную выше, в качестве заместителя присоединенную через атом кислорода: алкил-O-.

Если в названии или структуре соединения не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма, то обычно подразумеваются все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, как отдельные геометрические изомеры или оптические изомеры, так и рацемические или нерацемические смеси изомеров химической структуры или соединения.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящем изобретении включает соли, образованные из фармацевтически приемлемых оснований. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. Соли Na+, K+ и Са++ также входят в объем настоящего изобретения (см. также публикацию Pharmaceutical Salts. Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки).

Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает сложные эфиры соединения формулы I, в котором любая из карбоксигрупп молекулы, но предпочтительно концевая карбоксигруппа, заменена на алкоксикарбонильную группу:

,

в которой фрагмент Re сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (например, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил), алкоксиалкил (например, метоксиметил), алкоксиацил (например, ацетоксиметил), арилалкил (например, бензил), арилоксиалкил (например, феноксиметил), арил (например, фенил), необязательно замещенный галогеном, (С14)алкилом или (C14)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры пролекарств приведены в публикации Design ofProdrugs. Bundgaard, H.Ed.Elsevier (1985), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры после инъекции млекопитающему обычно гидролизуются in vivo и превращаются в кислотную форму соединения формулы I.

В описанных выше сложных эфирах, если не указано иное, любой содержащийся алкильный фрагмент предпочтительно включает от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно - от 1 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, содержащийся в таких сложных эфирах, предпочтительно включает фенильную группу.

В частности, эти эфиры могут представлять собой (С116)алкиловый эфир, незамещенный бензиловый эфир или бензиловый эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (С16)алкилом, (С16)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.

Указанные ниже соединения могут быть обозначены приведенными ниже аббревиатурами:

Таблица I
Аббревиатура Химическое название
NMP 1-Метил-2-пирролидинон
ДМА N,N'-Диметилацетамид
Рh3Р Трифенилфосфин
Net3 или Et3N, или ТЭА Триэтиламин
ИПС Изопропиловый спирт
ДМАП Диметиламинопиридин
ДМФ N,N-Диметилформамид
TBTU O-(Безотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат
МТБЭ Метил-трет-бутиловый эфир
ЭГН 2-Этилгексаноат натрия
ТГФ Тетрагидрофуран
EDAC 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид
ДМЭ Диметоксиэтан
ТФФ Три(2-фурил)фосфин
HATU O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
ВОР Бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)-гексафторфосфат
ВrOР Бром-трис(диметиламино)фосфонийгектафторфосфат
ДЦК N,N'-дициклогексилкарбодиимид

ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА

На приведенных ниже схемах синтеза, если не указано иное, все замещающие группы в химических формулах обладают такими же значениями, как и в общей формуле (I). Реагенты, использующиеся в описанных ниже схемах синтеза, можно получить так, как описано в настоящем изобретении, или, если это не описано в настоящем изобретении, то или они имеются в продаже, или их можно получить из имеющихся в продаже веществ по методикам, известным в данной области техники. Например, некоторые исходные вещества можно получить по методикам, описанным в заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.

Оптимальные условия проведения и длительность проведения реакций могут меняться в зависимости от использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуру, давление и другие условия проведения реакции без затруднений может выбрать специалист с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе, посвященном примерам синтеза. Обычно за протеканием реакции при необходимости можно следить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и продукты можно очистить с помощью хроматографии на силикагеле и/или перекристаллизации.

I. Получение броминдолов

На приведенной ниже схеме представлена общая методика получения исходных броминдолов, предназначенных для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.

Конденсацию производного индола (1) можно провести с циклоалкилоном (2), таким как циклопропанон или циклогексанон, в присутствии водного раствора основания. Подходящие основания включают водный раствор гидроксида натрия, который можно использовать для получения 3-циклоалкенила R3'(3), который затем можно гидрировать в присутствии каталитического количества палладия на угле и получить соответствующее производное циклоалкилиндола (4). В случае, если заместитель Х содержит активные группы, может потребоваться защита активных групп. Например, если Х обозначает карбоксигруппу, то можно провести метилирование карбоксигруппы. На этой стадии также можно провести метилирование атома азота индольного кольца. Затем проводят бромирование производного индола бромом в ацетонитриле и получают 2-бром-3-циклоалкилиндол (6).

II. Общая методика получения 2,3-дизамещенных индолов из броминдолов

Производное броминдола (1) можно превратить в производное диалкилборонатиндола (2) по методике А, в которой используется диалкоксиборан в присутствии лиганда, такого как ТФФ, палладиевого катализатора и основания. Предпочтительными являются следующие условия проведения реакции: 1,2 экв. пинаколборана, 1,5 экв. Et3N, каталитическое количество Pd(OAc)2 (3 мол.%) и три(2-фурил)фосфин (12 мол.%) в растворителе, таком как ДМЭ или ТГФ. Реакцию проводят при температуре 70-80°С.

Альтернативно, для получения продукта (2) можно использовать методику В. Методика В включает реакцию с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом. Диапазон приемлемых условий проведения этой реакции является следующим: обработка броминдола 1 соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, таким как iso-PrHex2MgLi (от 0,5 до 0,7 экв.) при температуре от -20 до 0°С с последующим прибавлением бората, такого как 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, при 0°С. Затем производное индола (2) можно ввести в реакцию с йод- или бромпроизводным гетероцикличесвого соединения общей формулы R2-Hal с получением искомого продукта общей формулы I.

Лиганды - лиганд, который можно использовать в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включает три(2-фурил)фосфин, позволяющий проводить реакцию сочетания типа Судзуки в мягких условиях. Использование три(2-фурил)фосфина также позволяет использовать простые неорганические соли, такие как К2СО3 или К3РО4. Кроме того, три(2-фурил)фосфин также может катализировать первую стадию способа (борилирование) и тем самым позволяет провести две стадии реакции в одном реакторе.

Соединение магния - другой особенностью настоящего изобретения является проведение обмена Вr-металл в 2-броминдоле с помощью соединения магния. Примеры соединений магния, которые можно использовать, включают (G1-G3)MgLi, в котором G обозначает любую (С16)алкильную группу. Предпочтительным соединением магния является i-Pr(n-Hex)2MgLi или i-Pr(n-Bu)2MgLi и т.п. Применение соединения магния в методике В может обеспечить легкое образование 2-индольного аниона при температуре выше -20°С в присутствии карбоксилатной группы в положении X.

Основания - другой особенностью настоящего изобретения является применение водных растворов оснований. Основания, которые можно применять в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включают К2СО3 и К2РO4.

Проведение реакций в одном реакторе - в некоторых вариантах осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно осуществить в виде однореакторного получения 2,3-дизамещенных индолов из промежуточных 2-броминдолов посредством катализируемого палладием борилирования и реакций сочетания по Судзуки. Такая методика позволяет получить различные 2,3-дизамещенные индолы без двукратного использования дорогостоящего палладиевого катализатора. Три(2-фурил)фосфин можно использовать в качестве общего лиганда на двух стадиях способа (т.е. борилирования и реакций сочетания по Судзуки), и он является предпочтительным лигандом для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.

Получение соединений общей формулы III

Производные индола общей формулы III, такие как описанные в предварительной заявке U.S. 60/546213, и в частности, приведенные в таблице 1 указанной заявки, можно синтезировать в контексте настоящего изобретения и предпочтительно - по общей методике, представленной ниже на схеме 1.

Схема 1

Соединения общей формулы III, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, предпочтительно получать путем сочетания карбоновых кислот общей формулы I' с аминами общей формулы II, как это показано выше на схеме 1, с использованием реагентов, активирующих карбоксигруппу, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Альтернативно, карбоновые кислоты общей формулы I' можно превратить в соответствующие хлорангидриды с использованием стандартных реагентов, а затем ввести в реакцию сочетания с аминопроизводными общей формулы II. В случаях, когда R5 или R6 содержит фрагмент карбоновой кислоты со сложноэфирной защитной группой, проводят омыление (по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники) и получают конечный ингибитор в виде свободной карбоновой кислоты.

Промежуточные карбоновые кислоты общей формулы I' можно получить по методикам, описанным в WO 03/010141, или по методикам, описанным в приведенных ниже примерах. Промежуточные амины формулы II можно получить по общим методикам, представленным ниже на схемах 2 и 3.

Схема 2

Соединения, указанные на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV' по реакции сочетания с подходящими гидрохлоридами хлорангидридов α,α-дизамещенных аминокислот. Подходящие гидрохлориды хлорангидридов α,α-дизамещенных аминокислот можно получить из соответствующих α,α-дизамещенных аминокислот так, как это описано в WO 03/007945 или WO 03/010141, или по методике, описанной в публикации Е. S. Uffelman et al. (Org. Lett. 1999, 7, 1157), или с помощью измененного варианта указанной методики. Затем промежуточные амиды, полученные по реакции сочетания, циклизуют и получают промежуточные амины общей формулы II.

Схема 3

Альтернативно, промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV по реакции сочетания с подходящей содержащей защитную группу Воc α,α-дизамещенной аминокислотой, как это показано на схеме 3, с использованием реагентов реакции сочетания, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Соответствующие содержащие защитную группу Воc α,α-дизамещенные аминокислоты можно получить из свободных α,α-дизамещенных аминокислот при стандартных условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как реакция с Вос2О в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, и т.п. Затем промежуточный амид, полученный по реакции сочетания, циклизуют путем нагревания в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Удаление защитной группы Воc с получением промежуточного амина общей формулы II, приведенной на схеме 1, проводят с использованием стандартных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, трифторуксусную кислоту, раствор НСl в диоксане и т.п.

Диаминовые предшественники общей формулы IV, приведенной на схемах 2 и 3, предпочтительно получают по методикам, описанным в примерах, включая любые измененные методики, и/или путем проведения дополнительных стадий синтеза, известных специалисту в данной области техники.

Промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, в которой один из R5 и R6 обозначает -CH=C(R50)-COOR, где R50 выбран из группы, включающей (С16)алкил и галоген, и где R, например, обозначает метил или этил, можно получить из соответствующих промежуточных аминов общей формулы III, или их соответствующим образом защищенных производных, где один из R5 и R6 обозначает -COOR, где R обозначает, например, метил или этил, по методикам, представленным ниже на схеме 4. Хотя на схеме 4 специально проиллюстрировано получение промежуточных аминов общей формулы II, в которой R5 обозначает -CH=C(R50)-COOR, специалист в данной области техники должен понимать, что, если R обозначает -COOR, то представленные методики или их измененные варианты приведут к продукту, в котором R6 обозначает -CH=C(R50)-COOR. Специалист в данной области техники также должен понимать, что методики, представленные на схеме 4, или их измененные варианты также можно использовать для превращения диаминового предшественника общей формулы IV', приведенной выше на схемах 2 и 3, или его соответствующим образом защищенного производного, или промежуточного продукта, подходящего для его получения, в котором один из R5 и R6 обозначает -COOR, в диаминовый предшественник общей формулы IV', или его соответствующим образом защищенное производное, или промежуточный продукт, подходящий для его получения, в котором один из R5 и R6 обозначает -CH=C(R50)-COOR, a R50 и R являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

Схема 4

Подходящий защищенный промежуточный амин общей формулы IIIa', приведенной выше на схеме 4, можно превратить в промежуточный спирт общей формулы IIIb' путем обработки подходящим восстановительным реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид и т.п. Подходящие защитные группы (ЗГ) включают, но не ограничиваются только ими, карбаматные защитные группы, такие как Воc (трет-бутоксикарбонил) и т.п. Получение защищенных промежуточных аминов общей формулы IIIa из промежуточных аминов общей формулы II, приведенной выше на схеме 1, можно выполнить по стандартным методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники.

Промежуточный спирт IIIb' можно превратить в промежуточный альдегид IIIс' с использованием стандартных окислительных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как 1,1,1-трис(ацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (так же известный, как перйодинан Десса-Мартина) и т.п.

Промежуточный альдегид IIIс' можно превратить в промежуточный амин общей формулы IIId' по стандартной методике Хорнера-Эммонса или по аналогичным методикам, таким как реакция Виттига и т.п., хорошо известным специалисту в данной области техники, с последующим удалением ЗГ по стандартным методикам. В случае, когда ЗГ означает Воc, такие методики включают, но не ограничиваются только ими, обработку в кислой среде, такой как трифторуксусная кислота, раствор НСl в диоксане и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящем изобретении, включают соли, полученные с помощью фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такую как щавелевая кислота, которая не является фармацевтически приемлемой, можно использовать для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные с помощью подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и содержащие N-((С14)алкил)4+.

Варианты осуществления изобретения

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):

указанный способ включает стадии

а) введения в реакцию броминдола (i):

с диалкокси-С15-бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы ii;

или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

R2-Hal

с получением соединения общей формулы I;

в которой:

R1 обозначает Н или (С16)алкил;

R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;

в которой R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R3 обозначает (С56)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;

Х обозначает: Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу;

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С16)алкил, -n((c16)алкил)2 и галоген;

один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С26)алкенил, где Het1, (С26)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;

где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С16)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;

и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (C16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;

R8 обозначает (С16)алкил, (С37)циклоалкил или (С37)циклоалкил-(С16)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С16)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С37)циклоалкила, (С57)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С14)алкилом;

RN1 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил-(С16)алкил-, -СО-(С16)алкил, -СО-O-(С16)алкил и Het1;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу; и

RN2 обозначает Н или (С16)алкил, или

RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Второй вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой

R1 обозначает Н или (С16)алкил;

R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;

в которой R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С16)алкил, (C16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R3 обозначает циклопентил;

Х обозначает Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу,

Hal обозначает I или Вr;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С16)алкил, -N((C16)алкил)2 и галоген;

один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С26)алкенил, где Het1, (С26)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;

где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С16)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;

и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (C16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;

R8 обозначает (С16)алкил, (С37)циклоалкил или (С37)циклоалкил-(С16)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С16)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С37)циклоалкила, (С57)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С14)алкилом;

RN1 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил-(С16)алкил-, -СО-(С16)алкил, -СО-O-(С16)алкил и Het1;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу; и

RN2 обозначает Н или (С16)алкил, или

RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой

R1 обозначает Н или (С16)алкил;

R2 выбран из группы, включающей , , , , , , , , , ;

R3 обозначает (С56)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;

Х обозначает: Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу,

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С16)алкил, -N((C16)алкил)2 и галоген;

один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С26)алкенил, где Het1, (С26)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;

где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С16)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;

и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (C16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;

R8 обозначает (С16)алкил, (С37)циклоалкил или (С37)циклоалкил-(С16)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С16)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С37)циклоалкила, (С57)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С14)алкилом;

RN1 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил-(С16)алкил-, -СО-(С16)алкил, -СО-O-(С16)алкил и Het1;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу; и

RN2 обозначает Н или (С16)алкил, или

RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

где Het определен, как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу по пункту 1 формулы изобретения, в котором

R1 обозначает и или (С16)алкил;

R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;

где R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R3 обозначает циклопентил;

Х обозначает карбоксиметил;

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С16)алкил, -N((C16)алкил)2 и галоген;

один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С26)алкенил, где Het1, (С16)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;

где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С16)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;

и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;

R8 обозначает (С16)алкил, (С37)циклоалкил или (С37)циклоалкил-(С16)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С16)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С37)циклоалкила, (С57)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С14)алкилом;

RN1 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил-(С16)алкил-, -СО-(С16)алкил, -СО-O-(С16)алкил и Het1;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу; и

RN2 обозначает Н или (С16)алкил, или

RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1 -3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы III:

указанный способ включает стадии:

а) введения в реакцию броминдола (iv):

с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (v);

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

R2-Hal

с получением искомого продукта общей формулы III,

в которой:

R1 обозначает Н или (С16)алкил;

R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;

в которой R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;

где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;

R3 обозначает (С56)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;

Х обозначает: Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу,

Hal обозначает Вr или I;

L обозначает Н или группу общей формулы iii:

в которой

R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С16)алкил, -N((С16)алкил)2 и галоген;

один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С26)алкенил, где Het1, (С26)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;

где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С16)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;

и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу, (С16)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;

R8 обозначает (С16)алкил, (С37)циклоалкил или (С37)циклоалкил-(С16)алкил-;

где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С16)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С37)циклоалкила, (С57)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С14)алкилом;

RN1 выбран из группы, включающей Н, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил-(С16)алкил-, -СО-(С16)алкил, -СО-O-(С16)алкил и Het;

где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу; и

RN2 обозначает Н или (С16)алкил, или

RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;

где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С16)алкил, (С16)алкоксигруппу и (С16)алкилтиогруппу;

где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к катализируемому палладием способу борилирования, в котором диалкоксиборан представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы I, в котором борат, использующийся для обмена Br-Mg, представляет собой изопропокси-4,4,5,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединения общей формулы I, в котором стадия (а) включает стадию введения в реакцию броминдола формулы (vi):

с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с получением (vii)

b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

или

с получением:

с) проведения гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):

В другом варианте осуществления настоящего изобретения лигандом является три(2-фурил)фосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил для превращения vi в vii с помощью катализируемого Pd борилирования и три(2-фурил)фосфин для превращения vii в viii с помощью катализируемой Pd реакции сочетания по Судзуки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения палладиевый катализатор выбран из группы, включающей Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Рd(СН3СN)2Сl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированный Pd.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения для катализируемого Pd борилирования, с помощью которого происходит превращение vi в vii, растворителем является ДМЭ или ТГФ и основанием является триэтиламин. Для реакции сочетания по Судзуки растворителем является ДМЭ, ТГФ или 2-пропанол и основанием является фосфат калия или карбонат калия.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения реагентом для обмена бром-магний является соединение магния, содержащее 3 алкильные группы, вида (G1-G3)MgLi, в котором G обозначает любую (С16)алкильную группу и предпочтительно, если (G1-G3)MgLi выбран из группы, включающей i-Pr(n-Hex)2MgLi или i-Pr(n-Bu)2MgLi, n-Bu3MgLi.

Вся литература, цитированная в настоящем изобретении, включая опубликованные в журналах статьи или рефераты или соответствующие представленные в США или других странах заявки, выданные в США или других странах патенты или любые другие публикации во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, включая любые таблицы, чертежи и тексты, содержащиеся в цитированной литературе.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

Соединения, представленные в таблице 2, получали в соответствии с указанными в таблице примерами.

Таблица 2
Пример № AR
1
2
3
4
5
б
7
8
9
10
11

Пример 1: Однореакторное борилирование/сочетание по Судзуки

К раствору 2-броминдола (1) (13,45 г, 40,0 ммоля) в сухом ДМЭ (100 мл) прибавляли Et3N (13,4 мл, 96,0 ммоля), три-(2-фурил)фосфин (2) (1,11 г, 4,8 ммоля, 0,12 экв.) и Pd(OAc)2 (269,4 мг, 1,2 ммоля, 0,03 экв.). Смесь дегазировали с помощью N2 и к смеси при комнатной температуре по каплям прибавляли пинаколборан (14,12 мл, 94,40 ммоля, 2,36 экв.). Полученную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 6 ч, после чего реакция завершалась. Полученную таким образом реакционную смесь непосредственно использовали в последующей реакции сочетания.

К реакционной смеси, содержащей пинаколятборонат (3) (20,0 ммоля в 71,4 мл ДМЭ), полученной посредством описанного выше борилирования, последовательно прибавляли Н2О (11 мл, 15% от объема ДМЭ), К3РO4·Н2О (25,0 г, 108,56 ммоля, 5,4 экв.) и (4) (6,5 г, 22,82 ммоля, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение примерно 7 ч, после чего по данным ВЭЖХ реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью 100 мл 10% водного раствора NaCl. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×120 мл) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали в роторном испарителе. Неочищенное твердое вещество диспергировали в 20 мл холодного ацетона и затем отфильтровывали. Твердое вещество дополнительно промывали 2 порциями холодного ацетона (2×10 мл) и получали 6,23 г продукта (5) в виде желтоватого твердого вещества (выход 75%, чистота 97,9%).

1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 8,94 (2Н, s), 8,15 (1Н, s), 7,81-7,75 (2H, m), 3,96 (3Н, s), 3,90 (3Н, s), 3,73 (1Н, m), 2,20-1,95 (6H, m), 1,74-1,71 (2H, m);

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,1, 158,8, 157,7, 138,2, 135,6, 129,2, 124,6, 123,4, 121,0, 119,8, 118,2, 112,6, 52,0, 36,8, 33,3, 31,9, 26,7.

Пример 2:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодтиофен (231,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,2:92,7:4,1. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 91%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (1Н, s), 7,78 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,71 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,49 (1H, d, J=3,9 Гц), 7,18-7,10 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=0,9 Гц), 3,94 (3Н, s), 3,64 (3H, s), 3,21 (1H, m), 2,01-1,88 (6H, m), 1,68-1,65 (2H, m);

13C ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 168,2, 137,2, 133,1, 132,0, 129,8, 129,2, 127,9, 127,3, 123,4, 120,0, 119,9, 119,8, 112,1, 52,0, 37,5, 33,5, 30,8, 26,5.

Пример 3:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 1-фтор-4-йодбензол (244,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 90 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 10,7: 87,3: 2,0. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Nа2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,28 г, 80%).

1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 8,11 (1H. s), 7,80 (1H, d. J=6,3 Гц), 7,70 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,34-7,31 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,02-1,89 (6H, m), 1,26 (2H, bs);

13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 139,9, 137,0, 132,5, 132,5, 129,6, 123,0, 112,0, 119,7, 117,4, 115,7, 115,5, 112,0, 51,9, 37,4, 33,5, 30,8, 26,4.

Пример 4:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-хлор-5-йодпиридин (263,4 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 8,0:90,2:1,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,32 г, 86%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,45 (1Н, d, J=1,8 Гц), 8,12 (1Н, s), 7,80 (1H, d,J=6,3 Гц), 7,74-7,68 (2Н, m), 7,50 (1Н, d, J=6,3 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 2,98 (1Н, m), 2,05-1,89 (6H, m), 1,69-1,66 (2Н, m);

13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,1, 151,6, 151,0, 140,5, 137,5, 135,5, 129,2, 126,8, 124,2, 123,7, 120,2, 120,0, 119,1, 112,1, 52,0, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4.

Пример 5:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), бромбензол (172,7 мг, 116 мкл, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80 С.Через 120 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 13,2:80,0:6,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,25 г, 76%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (1Н, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J= 6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H. m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), l,66-l,63(2H,m);

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129,6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.

Пример 6:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодбензол (204,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,6:95,5:0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,30 г, 91%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H, m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), 1,66-1,63 (2H, m);

13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129.6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.

Пример 7:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодацетофенон (270,7 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 9,1: 90,3: 1,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 83%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,05 (3H, m), 7,80 (1Н, d, J=6,6 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,50 (2H, d, J=6,0 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,68 (3Н, s), 2,04-1,90 (6H, m), 1,67-1,64 (2H, m);

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 197,6, 168,2, 139,6, 137,4, 136,8, 136,6, 130.9, 129,5, 129,0, 128,4, 127,5, 123,3, 120,0, 119,9, 118,0, 112,1, 52,0, 37,3, 33,4, 31,1, 26,7, 26,4.

Пример 8:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодбензотрифторид (299,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 7,5: 89,9: 2,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,33 г. 83%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (1Н, s), 7,83-7,73 (4H, m), 7,50 (2H, J=6,0 Гц), 3,92 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,03 (1Н, m), 2,03-1,90 (6H, m), 1,65 (2H. bs);

13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,1, 139,2, 137,4, 135,6, 131,1, 129,4, 125,5, 125,4, 123,4, 120,1, 119,9, 118,1, 112,2, 51,9, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4, 25,2.

Пример 9:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодпиразол (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 45 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,3:85,3:11,4. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,27 г, 81%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (2Н, bs), 8,60 (1Н, s), 8,16 (1H, s), 7,82-7,76 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,08-1,92 (6H, m), 1,72-1,69 (2H, m);

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,0, 147,4, 146,6, 144,4, 143,2, 138,0, 135,3, 129,0, 124,2, 120,5, 120,3, 120,0, 112,4, 52,0, 37,3, 33,6, 31,3, 26,5.

Пример 10:

В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодпиридин (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 23,5:74,2:2,3. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,23 г, 68%).

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81 (1H, d, J=0,6 Гц), 8,14 (1H, s), 7.83-7,75 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=5,4 Гц), 7,35 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,04 (1H, m), 2,04-1,91 (6H, m), 1,69-1,66 (2H, m);

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 151,4, 150,0, 139,1, 137,5, 136,3, 129,4, 126,2, 123,4, 122,6, 120,1, 119,7, 118,6, 112,2, 51,9, 37,3, 33,4, 31,1, 26,5.

Пример 11:

В колбу помещали пинаколборонат (766,0 мг, 2,0 ммоля), 2-йоданизол (514,9 мг, 2,2 ммоля), Pd(OAc)2 (22,4 мг, 0,1 ммоля), ТФФ (92,9 мг, 0,4 ммоля), К2СО3 (1380 мг, 10 ммоля), воду (6 мл) и ДМЭ (4 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 4,6: 94,5: 0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Nа24 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,64 г, 88%).

1H ЯMP (300 MГц, CDCl3) δ 8,11 (1Н, s), 7,80 (1Н, d, J=6,3 Гц), 7,71 (lH,d,J=6,3 Гц), 7,21 (2Н, d, J=6,6 Гц), 7,00 (2Н, d, J=6,3 Гц), 3,92 (3H. s), 3,83 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,07 (1Н, m), 2,02-1,87 (6H, m), 1,65-1,62 (2Н, m);

13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168.4, 159,8, 141,1, 136,9, 131,9, 129,7, 124,0, 122,6, 119,8, 119,5, 117,0, 114.0, 112,0, 55,3, 51,9, 37,5, 33,4, 30,8, 26,4.

Пример 12: Получение броминдола

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к описанному ниже общему многостадийному способу синтеза промежуточных соединений общей формулы I, представленному на приведенной ниже схеме I, a также к отдельным стадиям и указанным на ней промежуточным продуктам:

Конденсация индолкарбоновой кислоты с циклопентаноном в присутствии водного раствора гидроксида натрия давала циклопентенеилиндолкарбоновую кислоту, которую гидрировали в присутствии каталитического количества палладия на угле и с суммарным выходом, равным 80%, получали соответствующую циклопентилкарбоновую кислоту. Двойное метилирование -карбоксигруппы и атома азота - с помощью метилкарбоната в NMP при 130°С давало метиловый эфир N-метилкарбоксилата с выходом 90%. Бромирование индолкарбоксилата бромом в ацетонитриле давало 2-бром-3-циклопентилиндолкарбоксилат с выходом 90%.

Пример 13: Получение бороната (3) с помощью борилирования, катализируемого посредством Pd

В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную холодильником, устройством регулирования температуры и капельной воронкой, помещали бромид (50 г, 148,7 ммоля), сухой ТГФ (500 мл), Et3N (49,6 мл, 357 ммоля), 2-дициклогексилфосфинобифенил (2,08 г, 6 ммоля) и Pd(dAc)2 (0,33 г, 1,5 ммоля). В капельную воронку помещали пинаколборан (32,4 мл, 223 ммоля) и систему откачивали в течение 5-10 мин и заполняли посредством N2. Затем к реакционной смеси по каплям прибавляли пинаколборан и после завершения прибавления (примерно через 30-45 мин) смесь нагревали при 60°С до завершения реакции (по данным ВЭЖХ).

Остаток отфильтровывали и промывали с помощью ТГФ (100 мл) и фильтрат выпаривали досуха. Неочищенный продукт диспергировали в МеОН (200 мл) в течение примерно 15 мин и затем отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали еще одной порцией МеОН (100 мл) и затем сушили на воздухе до постоянной массы (53,74 г, выход 94%, чистота 97%).

Пример 14: Получение бороната (3) путем обмена Br-Mg с использованием соединений магния

К раствору i-PrMgCl (9,75 мл, 19,5 ммоля, 2 М в ТГФ) в 22,5 мл ТГФ при 0°С прибавляли n-HexLi (16,96 мл, 39 ммоля, 2,3 М в гексане). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Концентрация раствора i-Pr(n-Hex)2MgLi в ТГФ составляла 0,4 М.

В другую колбу помещали раствор индолбромида (33,6 г, 0,1 моля) в ТГФ (30 мл). После охлаждения раствора до -15°С по каплям прибавляли i-Pr(n-Hex)2MgLi, поддерживая температуру в колбе равной примерно -15°С. Реакция завершалась примерно через 15 мин после прибавления.

К полученному раствору при -15°С прибавляли неразбавленный 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (40,8 мл, 0,2 моля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водного раствора NH4Cl. Органический слой отделяли и промывали водой. Удаление растворителя давало маслообразный продукт. Масло разбавляли с помощью МеОН (примерно 30 мл). Раствор непродолжительное время, перемешивали при комнатной температуре и образовывался твердый осадок. Твердое вещество собирали, сушили в вакууме и непосредственно использовали для реакции сочетания по Судзуки.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (1Н, s), 7,73 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,68 (1H, d, J=6,3 Гц), 3,99 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,88 (1H, m), 2,02-1,94 (6H, m), 1,78-1,75 (2H, m), 1,37(12H,s);

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 166,1, 137,6, 130,4, 127,2, 122,0, 118,5, 116,7, 110,2, 81,4, 49,7, 35,1, 31,8, 30,2, 24,6, 22,6.

Броминдолы, содержащие в положении 2' группы, не являющиеся циклопентилом, можно получить по описанной выше общей методике.

1. Способ получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):

указанный способ включает стадии а) введения в реакцию броминдола (i):

с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением соединения общей формулы ii;

или альтернативно введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения приведенной выше общей формулы ii;
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
R2-Hal
с получением соединения общей формулы I;
в которой:
R1 обозначает (C16)алкил;
R2 выбран из группы, включающей
, , , , ,
, , , , ;
R3 обозначает циклопентил:
Х обозначает карбоксиметил;
Hal обозначает Вr или I;
или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1 для использования в катализируемом палладием борилировании, в котором при использовании в катализируемом палладием борилировании указанный диалкоксиборан представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

3. Способ по п.1 получения соединений общей формулы I, в котором при использовании в обмене Br-Mg указанный борат представляет собой изопропокси-4,4,5,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

4. Способ получения соединения общей формулы (ix):

включающий (а) реакцию броминдола формулы (vi):

с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением (vii)

b) введение в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:

с получением:

с) проведение гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):

5. Способ получения соединения общей формулы (ix):

включающий (а) реакцию броминдола формулы (vi):

где алкил представляет собой предпочтительно (С16)алкил, например этил, н-пропил, трет-бутил или н-бутил, с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии лиганда; палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением (vii)

b) введение в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
или
с получением:

c) если необходимо, проведение гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):

6. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором лигандом является три(2-фурил)фосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил для превращения i в ii или vi в vii с помощью катализируемого Pd борилирования и три(2-фурил)фосфин для превращения продукта стадии а) в соединение формулы I или vii в viii с помощью катализируемой Pd реакции сочетания по Судзуки.

7. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором для катализируемого Pd борилирования, с помощью которого происходит превращение i в ii или vi в vii, растворителем является ДМЭ (диметоксиэтан) или ТГФ (тетрагидрофуран) и основанием является триэтиламин, для реакции сочетания по Судзуки растворителем является ДМЭ, ТГФ или 2-пропанол и основанием является фосфат калия или карбонат калия.

8. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором реагентом для обмена бром-магний является соединение магния, содержащее 3 алкильные группы, вида (G1-G3)MgLi, в котором G обозначает любую (С16)алкильную группу.

9. Способ по п.8, в котором (G1-G3)MgLi выбран из группы, включающей i-Pr(n-Hex)2MgLi или i-Pr(n-Bu)2MgLi, n-Bu3MgLi.

10. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I), полученное указанным способом, представляет собой:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. .

Изобретение относится к новому соединению формулы А , значения радикалов R1, R2, R3, R4, R5, R25, R26, U, Т, W, V, Y такие, как указано в пункте 1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым производным 2,6-замещенных-4-монозамещенных аминопиримидинов формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами антагониста рецептора простагландина D2.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к новому средству, обладающему антивирусной, антибактериальной и фунгицидной активностью, представляющему собой 2-(2,5-диметил)пиразолил-3-гидрокси-4(3H)-хиназолинон формулы I .

Изобретение относится к новым ингибиторам IAP общей формулы I, где Q, X1, X2, Y, Z1 , Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R3', R4 , R4', R5, R6, R6' и n имеют указанные в настоящем описании значения. .

Изобретение относится к соединению - 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) ,где R1 представляет собой C1-С6алкил; W представляет собой пиразолил, триазолил или имидазолил; R14 представляет собой фенил или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 кольцевых атомов азота, которое возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из F, Cl, CN и СF3 ; R3 представляет собой фенил, замещенный трифторметильным заместителем; R4 представляет собой водород или C 1-С6алкил; Х представляет собой группу -C 1-С6алкилен-Y- и Y представляет собой простую связь, а алкиленовая группировка представляет собой линейный или разветвленный C1-С6алкилен, возможно замещенный ОН, CO2R66 или C1 -С3алкокси; R5 представляет собой фенил или пиридинил, замещенный -S(O)vR21; или R5 представляет собой незамещенное С3-С 6циклоалкильное кольцо; или R5 также может представлять собой Н; R21 представляет собой водород, C1 -С6алкил или С3-С8циклоалкил; v равен 1 или 2; и R66 представляет собой водород или C1-С6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. .

Изобретение относится к области химии, химико-фамацевтической промышленности и медицины и касается соединений формулы (1), которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств.
Наверх