Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения



Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения
Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2467010:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к новым этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилатам формулы

где Аr означает Ph, С6Н4Ме-4; R означает С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, которые проявляют анальгетическую активность. Соединения получают взаимодействием 1-арил-4,5-диароли-1Н-пиррол-2,3-диона с этиловым эфиром 3-амино-3-фенилпропеновой кислоты в соотношении 1:1 в среде кипящего абсолютного бензола с последующим выделением целевых продуктов. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 схема, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триена и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - 1,7-диазоспиро[4,4]нонан-2,6-дион, являющийся продуктом внутримолекулярной спиро-бис-гетероциклизации диметилового эфира 2-амино-2-(2-аминоэтил)глутаровой кислоты (Majer Z., Kajtar M., Tichy M., Blaha K. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47(3), 950-960):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4] нона-3,6,8-триен-9-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения раствора 1-арил-4,5-диароил-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа-г) с этиловым эфиром 3-амино-3-фенилпропеновой кислоты (II) в соотношении 1:1, по следующей схеме:

I, III: Ar-Ph, R=C6H4Ме-4 (а), C6H4OМе-4 (б); Ar=C6H4Me-4, R=C6H4Me-4 (в), C6H4OMe-4 (г).

Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения замещенных этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-1-толил-6,8-дифенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилат (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль 4,5-дибензоил-1-толил-1H-пиррол-2,3-диона (Ia) и 1.0 ммоль этилового эфира 3-амино-3-фенилпропеновой кислоты (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили в течение 2 ч, удаляли половину объема растворителя, разбавляли в два раза петролейным эфиром (Т.кип 40-70°С), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси бензола и этилацетата (1:1). Выход 71%, т.пл. 196-197°С. Соединение (IIIa) C36H28N2O5.

Найдено, %: С 75.99; Н 4.91; N 4.89.

Вычислено, %: С 76.04; Н 4.96; N 4.93.

Соединение (IIIa) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в виде широкого пика при 3265 см-1, сложноэфирной карбонильной группы при 1719 см-1, лактамной карбонильной группы при 1669 см-1, кетонной карбонильной группы при 1659 см-1 и связи C=N при 1640 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглет протонов метильной группы при 2.21 м.д., триплет и мультиплет протонов метильной и метиленовой групп этоксикарбонильного заместителя при 1.14 и 4.14 м.д. соответственно, а также широкий сигнал протона группы OH при 12.73 м.д.

Пример 2. Этил 3-гидрокси-2-оксо-1,6-дитолил-4-толуоил-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилат (IIIв).

Раствор 1.0 ммоль 1-толил-4,5-дитолуоил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) и 1.0 ммоль этилового эфира 3-амино-3-фенилпропеновой кислоты (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили в течение 3 ч, удаляли половину объема растворителя, разбавляли в два раза петролейным эфиром (Т.кип 40-70°С), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси бензола и этилацетата (1:1). Выход 76%, т.пл. 215-216°С. Соединение (IIIв) C38H32N2O5.

Найдено, %: С 76.42; Н 5.39; N 4.67.

Вычислено, %: С 76.49; Н 5.41; N 4.69.

Соединение (IIIв) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIв), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН в виде широкого пика при 3269 см-1, сложноэфирной карбонильной группы при 1725 см-1, лактамной карбонильной группы при 1667 см-1, кетонной карбонильной группы и связи C=N при 1642 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIв), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют три синглета протонов метильных групп при 2.21, 2.35 и 2.37 м.д., триплет и мультиплет протонов метильной и метиленовой групп этоксикарбонильного заместителя при 1.14 и 4.11 м.д. соответственно, а также широкий сигнал протона группы ОН при 12.61 м.д.

Соединения III (б, г) синтезировали аналогично.

Пример 3. Фармакологическое исследование этил 3-гидрокси-2-оксо-1,6-дитолил-4-толуоил-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилата (IIIв) и 3-гидрокси-2-оксо-6-толил-4-толуоил-1-(4-метоксифенил)-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилата (IIIг) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIв, г) определяли на модели «уксусных корчей». Корчи вызывали введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты 0,25 мл на 10 г мыши. Все соединения вводились перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг (эталон сравнения - метамизол натрия) за 1 час до введения уксусной кислоты. Показатель - количество корчей в течение 10 минут от начала опыта. (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва 2000. - С.239.) Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - c.l52). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (таблица), что соединения (IIIв, г) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIв, г) на модели «уксусных корчей».
Соединение Количество корчей Процент подавления корчей по отношению к контролю
IIIв 15,6±2,60 36,6
p<0,05
IIIг 14,8±2,58 42,2
p<0,002
Метамизол натрия 10,6±1,44 58
p<0,001
Контроль (2% крахмальная слизь) 25,2±2,26 -
p - достоверность по отношению к контролю

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты (IIIа-г) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. Этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты формулы

где Ar=Ph, C6H4Me-4; R=C6H4Me-4, C6H4OMe-4.

2. Способ получения этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты общей формулы

где Ar=Ph, С6Н4Ме-4; R=C6H4Me-4, С6Н4ОМе-4,
отличающийся тем, что 1-арил-4,5-диароли-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-амино-3-фенилпропеновой кислоты в соотношении 1:1 в среде кипящего абсолютного бензола с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 79-80°С.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 означает -ОН; R 2, R3 и R4 означают Н; X означает фармацевтически приемлемый анион, такой как Br; Y означает группу формулы VIa: где пунктирная линия вместе с атомом азота образует незамещенный 6-членный гетероарил; X определен выше.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к способу лечения одной или более лекарственной зависимости, никотиновой зависимости и/или ожирения, включающему введение эффективного количества соединения, достаточного для уменьшения продуцирования и/или секреции допамина, причем соединение имеет следующую формулу: или его фармацевтически приемлемых солей, где R1 представляет собой водород или метил, когда R2 представляет собой Су; R2 представляет собой водород или метил, когда R1 представляет собой Су; и где Су представляет собой группу которая необязательно замещена -R, -OR, -NR2 или галогеном, где каждый R независимо является необязательно замещенным низшим алкилом, арилом или гетероарилом.

Изобретение относится к анальгетическому средству на основе 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4'-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) формулы: где R=СН2С6Н 5 (а), С6Н5 (б), С6Н 4Cl-n (в).

Изобретение относится к новым 5-Метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролам) формулы IIIa, б Х означает Оме, Y означает Me (IIIa); X означает Br, Y означает Cl (IIIб), которые проявляют противомикробную активность в отношении грамположительной микрофлоры.

Изобретение относится к новым 11,11-диметил-1-оксо-1,2,10,11-тетрагидро-бензо[h]пирроло[2,1-а]изохинолин-2-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролам (1а-г), формулы: где Ar=Ph (Ia, б), С6Н4 OEt-4 (Iв), С6Н4Cl-4 (Iг); Ar'=С 6Н4Ме-4 (Ia, в, г), С6Н4 Cl-4 (Iб), которые проявляют антимикробную активность относительно грамположительной микрофлоры.
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения больных первичной меланомой кожи. .

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и касается проведения внутриорганного лекарственного электрофореза мочевого пузыря. .
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и интенсивной терапии, и может быть использовано у пациентов, в том числе находящихся на искусственной вентиляции легких.

Изобретение относится к способу получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов, который заключается во взаимодействии хлорметилзамещенных фталоцианонов с фосфорилирующим агентом - треххлористым фосфором с последующим гидролизом продукта реакции в воде, водно-щелочном или солянокислотном растворе.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения гнойных ран методом фотодинамической терапии. .

Изобретение относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I): которое способно находиться в форме солей физиологически приемлемых кислот, таких как гидрохлориды, где значения R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и В приведены в пункте 1 формулы, для получения лекарственного средства, обладающего или антибактериальной активностью, или ингибирующей активностью в отношении эффлюксного насоса.

Изобретение относится к новому клатратному комплексу (соединению включения) -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: -циклодекстрин от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1:1 до 1:3.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственной формы щелочных или щелочноземельных солей периндоприла в аморфной форме, где периндоприл, в форме свободной кислоты, растворяют в спирте, нейтрализуют водным раствором щелочного или щелочноземельного основания, такой раствор после этого напыляют на инертные вещества для приготовления гранулята и сушат в потоке теплого воздуха при 30-50°С или в вакууме.

Изобретение относится к новым 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионам формулы: где а: Аr означает 4-МеС6Н 4, Х означает Н, Y означает Н; б: Аr означает 4-Ме 2С6Н3, X означает Me, Y означает Н; в: Аr означает 4-Me2C6H3, X означает Н, Y означает Н; г: Аr означает Ph, X означает Н, Y означает Н; д: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает Me; е: Аr означает Ph, X означает Вr, Y означает Me; ж: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает ОМе, которые проявляют анальгетическую активность
Наверх