Способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена



Способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена

 


Владельцы патента RU 2471792:

Закрытое акционерное общество "Бинергия" (ЗАО "Бинергия") (RU)

Изобретение относится к способу получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена ацилированием 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с 2-хлорпропионилхлоридом путем одновременного введения в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента с относительной скоростью, обеспечивающей поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН. Способ направлен на исключение или минимизацию побочных реакций щелочного гидролиза 2-хлопропионилхлорида в процессе ацилирования 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена и достижение высокого выхода и качества продукта, который используется для синтеза биологически активных соединений, в частности является ключевым промежуточным продуктом синтеза гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты - одного из лучших местных анестетиков, известным как артикаин или ультракаин. 1 пр.

 

Предполагаемое изобретение относится к способу получения 3-(2- хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, соответствующего формуле

3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен используется для синтеза биологически активных соединений, в частности является ключевым промежуточным продуктом синтеза гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n- пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, известного как артикаин или ультракаин, одного из лучших местных анестетиков, нашедшим широкое применение в стоматологии и хирургической практике.

Известен способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метокси-карбонилтиофена (RU 2184730, C07D 233/36 от 16.05.2001 г.). Способ состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом путем загрузки последнего в реакционную массу, содержащую кроме 3-амино-4-метил-2- метоксикарбонилтиофена сильно щелочной водный раствор карбоната натрия (водородный показатель водного слоя выше 14 рН). После проведения реакции полученный 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен используется в качестве промежуточного продукта для синтеза артикаина.

Существенным недостатком способа по RU 2184730 является проведение процесса ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена в условиях, обусловливающих образование побочных продуктов реакции в значительных количествах:

- 2-хлорпропионилхлорид, загружаемый в реакционную среду, содержащую концентрированный водный щелочной раствор (17% раствор K2CO3), взаимодействует с гидроксилионом с образованием соли 2-хлорпропионовой кислоты, а также молочной кислоты по схеме

- Использование полученного в этих условиях промежуточного продукта без предварительного выделения его из реакционной массы и очистки существенно усложняет последующий процесс синтеза артикаина и, в особенности, процесс очистки конечного целевого продукта. В способе по RU 2184730 отсутствуют сведения о процессе получения конечного продукта - гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (артикаина) из полученного 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена. При воспроизведении описанных в прототипе условий конечный продукт - артикаин удовлетворительного качества (соответствие ФС 42-0217-07) был получен только после многократных процессов очистки с выходом менее 40%.

Целью настоящего изобретения является исключение или минимизация побочных реакций щелочного гидролиза 2-хлопропионилхлорида в процессе ацилирования 3-(2- хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, обеспечение высокого выхода и высокого качества 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена.

Поставленная задача достигается ацилированием 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена путем одновременного введения в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента со скоростью, обеспечивающей поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

- одновременное введение в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента,

- поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН за счет регулирования относительной скорости введения 2-хлопропионилхлорида и щелочного компонента.

Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена осуществляется без заметного образования побочных продуктов - 2-хлорпропионовой кислоты и молочной кислоты. Из реакционной массы 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен может быть выделен с высоким выходом (88-90% от теории в пересчете на 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен) и с высокой степенью чистоты (98,7%)

Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена:

- Скорость гидролиза 2-хлорпропионила в водной среде резко возрастает с ростом водородного показателя среды и при превышении 14 рН становится со скоростью ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена. Одновременно в щелочной среде возрастает вероятность гидролиза по 2 положению с образованием молочной кислоты, а также 3-(2-оксипропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена.

- Скорость гидролиза 2-хлорпропионила становится ничтожно малой в процессе ацилирования при поддержании водородного показателя среды в водной фазе не более 8,0 рН. Нижний предел водородного показателя среды 4,0 рН обусловлен скоростью процесса ацилирования: при снижении водородного показателя среды ниже 4,0 рН заметно снижается скорость ацилирования 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена.

- Выполнение требования поддержания водородного показателя среды в оптимальном интервале 4,0-8,0 рН возможно при одновременной загрузке в реакционную массу, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента. Необходимый интервал водородного показателя среды обеспечивается за счет регулирования относительной скорости введения этих компонентов в реакционную массу.

- В качестве щелочного компонента используется раствор гидроксида натрия или щелочные соли натрия или калия. В качестве среды для проведения реакции используется смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя (например, метиленхлорида, толуола, дихлорэтана).

Пример

В 5-горлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную термометром, мешалкой и капельными воронками и электродом для измерения величины водородного показателя, загружают 300 мл хлористого метилена и 120,9 г (115,6 г в пересчете на 100% вещество, 0,675 моль) 4-метил-3-амино-2 карбоксиметилтиофена. Содержимое колбы перемешивают при комнатной температуре до полного растворения тиофенпроизводного. В реакционную массу добавляют 150 мл воды очищенной и охлаждают ее до 5-10°С. Затем при этой температуре через капельные воронки в течение 40-90 минут вводят 92,0 г 2-хлорпропионила и 20% раствор гидроксида натрия. Указанная скорость ввода 2-хлорпропионилхлорида соответствует скорости его расхода в процессе ацилирования при величине водородного показателя водной фазы в интервале 4,0-8,0 рН и исключает накопление избытка хлорангидрида в реакционной массе. Раствор гидроксида натрия вводится со скоростью, обеспечивающей поддержание величины водородного показателя водной фазы в интервале 4,0-8,0 рН, что достигается при мольном соотношении 2- хлорпропионилхлорид: гидроксид натрия, равном 1:1.

Реакционную массу после загрузки 2-хлорпропионилхлорида и раствора гидроксида натрия дополнительно перемешивают 20-30 минут и разделяют слои.

Из органического слоя при 44-46°С в парах отгоняют метиленхлорид. В кубовый остаток вводят 200 мл ацетонитрила, содержимое колбы нагревают до 45-50°С до растворения твердого остатка и затем охлаждают до 0-2°С. Выпавший в осадок 4-метил-3-[2-(н- пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофен отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 50 мл охлажденного до 0°С ацетонитрила, отжимают осадок.

После высушивания под вакуумом получают 160 г 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофена с содержанием основного вещества 98,7% (157,9 г 100% вещества, 0,603 моль)), что составляет 89,3% от теории в пересчете на 4-метил-3-амино-2 карбоксиметилтиофен.

Способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена взаимодействием 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с 2-хлорпропионилхлоридом, отличающийся тем, что ацилирование осуществляют путем одновременного введения в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента с относительной скоростью, обеспечивающей поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли: где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой фенил, бензотиенил, бензофуранил или группу -СН2СН2-фенил; где R2 возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, Сl, Br, I, -CN, -NO2, -OR8 , C1-С6алкила и -N(R9)2 ; R4 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CF 3, -ОН, -OR8 и С1-С6алкила; каждый R8 независимо выбран из С1-С 6алкила; и каждый R9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой присоединенную через атом углерода 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиофенила, фуранила, пиразолила и пирролила, которая может быть замещена от одной до трех Ra - группами; Т представляет собой О, S; В является таким, как показано в формуле изобретения; Z1 представляет собой незамещенный циклопропил; Z2 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил или С 1-С8алкоксикарбонил; Z3 независимо представляют собой атом водорода.

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: [в которой символы имеют следующие значения: R 10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR 0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R 0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R 14: R0, галоген или -OR0, R0 : одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R 0 или -СO-NH-SO2-низший алкил].

Изобретение относится к производным фенилпентадиеноила, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, и к применению этих производных в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики артериальных и венозных тромбозов, острых коронарных синдромов, рестеноза, стабильной стенокардии, нарушений сердечного ритма, инфаркта миокарда, гипертензии, сердечной недостаточности, инсульта, воспалительных заболеваний, легочных заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний, развития фиброза у больных с хроническими заболеваниями печени, рака и кожных болезней.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения N,N-диметил-5-алкил-2-тиофенаминов, который заключается во взаимодействии N,N-диметил-3-алкил-2-пропин-1-амина (где алкил=С3Н7, С5Н11 , C7H15) с избытком элементной серы (S 8) в присутствии трехкомпонентного катализатора, состоящего из ацетата кобальта, нанесенного на -окись алюминия [Со(ОАс)2/Аl2O 3], трифенилфосфина (Рh3Р) и триэтилалюминия (Еt3Аl), взятых в мольном соотношении N,N-диметил-3-алкил-2-пропин-1-амин:S 8:[Со(ОАс)2/Аl2O3]:Ph 3Р:Еt3Аl=10:(35-45):(0.3-0.7):(0.6-1.4):(0.6-1.4), предпочтительно 10:40:0.5:1.0:1.0, при температуре 120-130°С и атмосферном давлении в течение 4-6 ч.

Изобретение относится к новым производным мочевины формулы I: где А означает гетероарил, который выбирают из группы, включающей и где радикалы В, R1 и R2 имеют значения, указанные в описании.

Изобретение относится к новым производным амидина общей формулы (I’)где А представляет: в котором R1, R2 и R3 – ОН или С1-C6 алкил, С1-C6 алкокси, R4 – H, С1-C6 алкил, R5 – H, С1-C6 алкил или радикал:где R10, R11 и R12 – OH или Н, R13 – H, С1-C6 алкил; или радикал:где R18, R19 и R20 – Н, ОН, С1-C6 алкил, R21 и R22 – Н, С1-C6 алкил или R21-алкилсульфонил, алкилсульфоксид, алкилкарбонил, а R22 – Н или радикал:где Т – -(СН2)k-, k = 1, 2, R27 – Н, С1-C6 алкил.
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)пропиониламино]-тиофен-2-карбоновой кислоты, являющегося лучшим в настоящее время местным анестезирующим лекарственным препаратом - артикаина гидрохлоридом, применяющимся в стоматологической практике и хирургии.
Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена (I), который является промежуточным веществом в синтезе биотина (витамина Н).
Наверх