Раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана

Изобретение относится к медицине. Описан раствор для получения материала на основе хитозана, способы получения гемостатического материала из этого раствора и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана. Раствор состоит из следующих компонентов в соотношении от общего количества раствора, масс.%: сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% 4-8 по сухому веществу, водный раствор полимера или смеси полимеров 1-10 по сухому веществу, водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 50-80% - остальное. Способ получения гемостатического материала из водно-кислотного раствора, состоящего из полиэлектролитного комплекса хитозана и водорастворимого полимера, включает электрохимическую обработку раствора хитозана в электрическом поле с токопроводящей подложкой. Получают при электроформовании волокна с характеристиками: вязкость - 1,4-2.5 Па·с, поверхностное натяжение - 31-35 мН/м и электропроводность не более 2,3 мСм/см, за счет применения вязкотекучего раствора. Способ позволяет получить более тонкое по диаметру хитозановое волокно. 4 н. и 41 з.п. ф-лы, 20 ил., 6 табл., 16 пр.

 

Изобретение относится к области применения - в биомедицине и здравоохранении для изготовления гемостатических, в частности, перевязочных, раневых повязок и/или хирургических и клинических одноразовых расходных материалов, в биоинженерии и трансплантологии для изготовления или временного замещения тканей живого организма, а также, в частности, в технологии нетканых материалов для получения экологически безопасных и биологически совместимых материалов.

Назначением раствора является получение такого прядильного раствора, который может быть использован, наряду с традиционными методами формования, в процессе изготовления нетканых материалов методом электропрядения.

Назначением материала, получаемого из этого раствора является - получение и использование материала с высокими показателями по биологической совместимости, низкой токсичности, гидрофильности и/или гидрофобности, адгезии, развитой удельной поверхности, пористости, воздухопроницаемости, возможности доставки биологически активных веществ в ткани организма.

Медицинское изделие реализовано из предлагаемого материала, полученного из указанного раствора, и ее (изделие) получение позволяет изготовить такую многослойную повязку, которая будет обеспечивать вышеперечисленные свойства материала, а также позволит проявляться этим свойствам в наиболее благоприятном для больного сочетании.

Известно изобретение «Способ получения хитозанового волокна», заявка RU 2009112743, опубл. 20.10.2010, МПК C08B 37/08, в котором растворяют хитозан в водных растворах уксусной или другой органической кислоты с соотношением, которое обеспечивает течение раствора как ньютоновское. Изобретение обеспечивает формование волокон по мокрому (коагуляционному) или сухо-мокрому способу (получение волокон типа «ядро-оболочка»), однако не позволяет использовать метод электроформования, с последующим получением нетканых материалов, состоящих из нановолокон хитозана.

Известно изобретение «Способ получения водорастворимых производных хитозана», патент RU 2263681, опубл. 10.11.2005, МПК C08B 37/08 в котором обработку хитозана ведут кислой средой до его набухания, и в качестве одноосновной кислоты выбирают уксусную кислоту, а обработку ведут до степени поглощения паров уксусной кислоты хитозаном не менее (180±5) масс.%. Однако назначением такой обработки хитозана является получение фильтров для очистки воды.

Известно изобретение «Термореактивная нейтрализованная композиция хитозана, образующая гидрогель, ее лиофилизат и способы получения», заявка RU 2008130389, опубл. 27.01.2010, МПК A61K 9/00, A61K 9/19, которая включает в пересчете на общую массу композиции, 0,1-5,0% деацетилированного хитозана с молекулярной массой не менее 100 кДа и степенью деацетилирования от 40 до 70%, нейтрализованный гидроксилированным основанием. Полученный гель, так же как и пленка, не может быть применен при глубоких ожоговых ранах III-А и III-Б степеней по причине быстрой биодеградации в раневой среде и требует частых повторных обработок и дополнительной обработки гнойной раны растворами антисептиков.

Известно изобретение «Пэг-илированные наночастицы», патент RU 2400215, опубл. 27.09.10, МПК A61K 9/51, A61K 38/00, который включает биологически разлагаемый полимер и полиэтиленгликоль или его производные, в частности, сополимер имеет молекулярную массу в диапазоне от 100 до 2400 кДа, предпочтительнее от 200 до 2000 кДа, особенно предпочтительно от 180 до 250 кДа, или полиэтиленгликоль или его производные имеют молекулярную массу от 400 до 35000 Да. Изобретение позволяет получить наночастицы с улучшенными физико-химическими свойствами, выступая как носители лекарственных средств обладают устойчивостью и специфичностью при оральном введении, имеют хорошие биоадгезивные характеристики при взаимодействии со слизистыми оболочками. Однако такие гели не могут быть использованы в технологии электроформования.

Наиболее близким аналогом принято известное изобретение «Способ получения хитозансодержащих нитей», патент RU 2408746, опубл. 10.01.2011, МПК D01F 8/00, D01F 8/02, D01F 8/04, A61L 17/00, A61L 15/32, D01F 4/00, в котором приготовление раствора хитозана осуществляют в уксусной кислоте, для чего хитозан предварительно подвергают набуханию в воде и затем при перемешивании добавляют концентрированную уксусную кислоту. Изобретение позволяет интенсифицировать процесс растворения хитозана, обеспечить большую гомогенность и уменьшение вязкости 6-8%-ного формовочного раствора хитозана (~15 Па·с), а также ускорить процесс испарения растворителя, при этом повышая стабильность формования и исключая возможное слипания нитей и образования дефектов.

Однако такой процесс растворения полимера с последующим получением коагуляционным способом волокон типа «ядро-оболочка» многостадиен и трудоемок, также существует необходимость соблюдения температурного режима и использования разных буферных систем и органических реагентов, что удлиняет и усложняет технологический процесс.

Данный способ не позволяет получить прядильный раствор с необходимыми реологическими свойствами и физико-химическими характеристиками для получения нетканых материалов на основе хитозана методом электропрядения, а также других композиций фармацевтического назначения. Материал, полученный по такому способу, не обладает широкой областью использования, а именно достаточной эффективностью при остановке кровотечения (гемостаз) и одновременно при стимулировании репаративных процессов, протекающих в ранах.

Процессы получения полимерных волокон включают три основные стадии: перевод формуемого материала в вязкотекучее состояние, формование волокон и их отверждение. Способность полимеров к волокнообразованию определяется вязкотекучим состоянием и характеризуется определенными значениями вязкости и поверхностного натяжения, согласованными между собой. Способность к волокнообразованию проявляют растворы или расплавы полимеров. При разных методах формования волокон значения вязкости и поверхностного натяжения зависят от природы и физико-химических свойств полимера.

Переработка хитозана в формованные изделия через расплавы невозможна, поскольку при нагревании ниже температуры плавления наблюдается термодеструкция полимера, поэтому для получения формованных изделий из хитозана используют его переработку через растворение с последующей регенерацией.

Растворимость хитозана обусловлена наличием основной аминогруппы, которая протонируется в сильнокислой среде, что приводит к разрыву соответствующих водородных связей в надмолекулярной структуре хитозана. Хитозан растворяется в разбавленных растворах органических и неорганических кислот: муравьиной, уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, соляной и некоторых других. Хитозан не растворим в многовалентных неорганических кислотах, как, например, в серной кислоте и фосфорной кислоте, а также практически во многих органических растворителях.

Полимерные волокна можно изготовить при помощи метода электроформования. Электроформование (электропрядение, электроспиннинг) - это процесс получения нановолокон произвольной длины из полимерных растворов или расплавов полимеров. Во время этого процесса используется электрическое поле, которое позволяет перемещать заряженный полимерный расплав или раствор от дозатора к коллектору. В результате такого перемещения происходит полное испарение растворителя, с последующим формированием нановолокон. На сегодняшний день при помощи электроформования возможно производить волокна диаметром от 1,5 нанометров до нескольких микрон более чем из 200 различных полимеров.

Получение полимерных нановолокон методом электропрядения зависит от множества параметров, из которых также можно выделить три основных: свойства раствора полимера, условия проведения процесса ЭФ и влияние окружающей среды на процесс ЭФ.

Физико-химические свойства растворов полимеров, такие как вязкость, электропроводность, молекулярная масса и поверхностное натяжение; условия проведения процесса ЭФ-напряжение электрического поля, расстояние между электродами, скорость подачи раствора, каждый из этих параметров оказывает существенное влияние на морфологию формуемых нановолокон, соответственно, варьируя все эти параметры можно получить нановолокна с равномерной морфологией и средним диаметром.

Таким образом, предлагаемый способ получения раствора хитозана, позволяет получить следующий технический результат:

- достижение более тонкого по диаметру хитозанового волокна в нанометровом диапазоне;

- получение однородных волокон по диаметру,

- уменьшение стоимости получения композиционных нетканых материалов;

- а также получить из него материал:

- с возможностью регулирования степени набухания (путем дополнительных обработок с целью снижения растворимости);

- с повышенной биологической активностью и биосовместимостью;

- с гемостатическим и бактериостатическим эффектом;

- с повышенной сорбционной способностью;

- с газо и влагопроницаемостью (за счет пористой структуры);

- с высокими противоадгезивными свойствами;

- также раствор позволяет обеспечить непрерывность процесса электроформования.

Установление определенных показателей вязкости в основном возможно только с помощью варьирования концентрации хитозана в растворе. Желательными являются низкие значения вязкости при сравнительно высокой концентрации хитозана.

Таким образом, уникальный комплекс нативных свойств хитозана: биосовместимость, биоразлагаемость, чрезвычайно малая токсичность, возможность широкого применения хитозана в биотехнологии и медицине - позволяют отнести его к перспективным экологически безопасным полимерам для получения новых биоматериалов.

Расширению областей и эффективности применения материалов на основе хитозана способствует возможность их модификации, в том числе путем смешения с другими полимерами, что и обеспечивает предлагаемый раствор.

Заявленный технический результат обеспечен получением композиции веществ в виде следующего раствора.

Раствор для получения материала на основе хитозана, включает водный раствор, водорастворимого полимера, являющегося пластификатором или смеси водорастворимых полимеров, являющихся пластификатором и поверхностно-активным веществом (ПАВ), водный раствор органической кислоты или смеси органических кислот, являющихся общим растворителем и состоящий из: биополимера - хитозана, пластификатора и общего растворителя. Предложенный раствор отличается тем, что получен вязкотекучий раствор с вязкостью от 1,4 Па·с до 3,0 Па·с, электропроводностью от 1,4 мСм/см до 2,45 мСм/см и поверхностным натяжением от 31 мН/м до 36 мН/м, для чего получают раствор в соотношении следующих компонентов от общего количества раствора, масс.%:

- сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80%: 4-8 по сухому веществу;

- водный раствор полимера или смеси полимеров: 1-10 по сухому веществу;

- водный раствор органической кислоты или смеси органических кислот в концентрации 50-80% - остальное. В предложенном растворе в качестве растворителя может быть взята - уксусная кислота (УК) с концентрацией 65-75%, а в качестве пластификатора взят полиэтиленоксид (ПЭО) с молекулярной массой (ММ) 400-1200 кДа в соотношении следующих компонентов, масс %: в частности, берут сухой хитозан со степенью деацетилирования не менее 80% - 4-8 по сухому веществу; ПЭО - 1-10 по сухому веществу и водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 70% УК - остальное. В предложенном растворе в качестве растворителя взята уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, а в качестве пластификатора - поливинилгшрролидон (ПВП) с молекулярной массой 35-40 кДа, в соотношении компонентов, масс.%:

- хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу,

- ПВП - 5-10 по сухому веществу,

- водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 65-75% УК - остальное.

Также в частном случае может быть в качестве общего растворителя взята - уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, в качестве пластификатора взят ПЭО в смеси с поверхностно - активным веществом (ПАВ) в следующих соотношениях компонентов, масс.%:

- хитозан со степенью деацетилирования не менее 80% - 4-8 по сухому веществу,

- ПЭО - 1-10 по сухому веществу,

- ПАВ - не более 0,2 по сухому веществу,

- водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 65 - 75% УК - остальное.

В частном случае, также может быть взята в качестве общего растворителя - уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, в качестве пластификатора взята ПВП в смеси с поверхностно - активным веществом (ПАВ) в следующих соотношениях компонентов, масс.%:

- хитозан со степенью деацетилирования не менее 80% - 4-8 по сухому веществу,

- ПВП - 5-10 по сухому веществу,

- ПАВ - не более 0,2 по сухому веществу,

- водный раствор уксусной кислоты УК 65-75% - остальное.

Также может быть в частном случае взята в качестве общего растворителя - смесь растворителей из уксусной кислоты (УК) концентрацией 65-75% и сорастворителя - этилового спирта (ЭС) например EtOH концентрацией 10%, в соотношении сорастворителя от общего количества раствора, масс.%, не более от 1 до 10. Большее содержание ЭС ухудшает термодинамическое качество растворителя, и полимер выпадает в осадок. Его добавляют с целью интенсификации испарения основного растворителя (УК) в процессе электроформования.

В раствор может быть добавлен в качестве поверхностно-активного вещества (ПАВ) - 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил) фенил-полиэтиленгликоль (коммерческое название Triton X 100).

Кроме того, в частности, для приготовления разбавленных растворов кислот берут деионизированную воду, для снижения ионной силы готового раствора. При этом может быть взят хитозан с молекулярной массой 30 кДа - 220 кДа, который получают из креветок и/или крабов. Также как частный случай раствор могут готовить при перемешивании лопастной мешалкой (600-800 об/мин) при комнатной температуре в закрытом реакторе или при перемешивании магнитной мешалкой в закрытой емкости. Так на скорость растворения полимеров влияет дополнительная обработка растворов: ультразвуковая (до 30 мин) и температурная (нагрев до 50°C). Поэтому предварительно суспензию хитозана для повышения растворимости обрабатывают ультразвуком до 10 минут с повышением температуры до 50°C.

В частности, могут предварительно готовить суспензию хитозана в воде в соотношении компонентов 1:5; 1:4; 1:1,33; 1:2,5, а для повышения растворимости суспензию обрабатывают ультразвуком до 10 минут. Или как частный случай - хитозан предварительно растворяют в общем растворителе при интенсивном перемешивании магнитной мешалкой не менее 180 минут и затем отфильтровывают. Также в качестве общего растворителя могут брать муравьиную кислоту или молочную кислоту или лимонную кислоту или щавелевую кислоту. При этом в качестве общего растворителя могут брать смесь 65-75% раствора уксусной кислоты и диметилсульфоксида в соотношении компонентов от общего количества раствора, масс.%:

- диметилсульфоксид (ДМСО) 5-15,

- водный раствор уксусной кислоты УК остальное.

На Фиг.1 - в Таблице показаны физико-химические свойства растворов смесей полимеров,

На Фиг.2 - в Таблице показаны свойства растворов смеси полимеров, где EtOH - этиловый спирт, ДМСО - диметилсульфоксид, ЛК - лимонная кислота.

На Фиг.3 - показан график кривая течения 4% раствора хитозана (200 кДа) в 70% УК Т=25°C.

На Фиг.4 - показан график кривая течения 4% раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК Т=25°C.

На Фиг.5 - показан график кривая течения 5% раствора хитозана (200 кДа) в 70%УК, Т=25°C.

На Фиг.6 - показан график кривая течения 6% раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК+2%ПЭО из 8% р-ра в воде, Т=25°C.

На Фиг.7 - показан график кривая течения 6% раствора хитозана (200 кДа) в 70% УК, Т=25°C.

На Фиг.8 - показан график кривая течения 46 раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК, Т=25°C.

На Фиг.9 - показан график кривая течения 8% раствора хитозана (50 кДа) в 70% УК, Т=25°C.

На Фиг.10 - показан график кривые течения растворов хитозана в 70% УК, Т=25°C.

Реологические свойства растворов полимеров являются основным параметром при получении нановолокон методом электропрядения. Реологические свойства характеризуют поведение полимерных систем при деформировании. Зависимости, связывающие напряжения, деформации и скорости деформации, полученные при разных температурах и режимах деформирования, дают ценную информацию о свойствах, структуре и структурных превращениях полимерных систем.

Структура полимерной системы обусловлена внутри- и межмолекулярными взаимодействиями, приводящими к возникновению «зацеплений» статистических клубков макромолекул и ассоциации макромолекул в лабильные флуктуанионные сетки, узлами которой являются контакты между макромолекулами и их ассоциатами.

Технологические стадии процесса электроформования волокон в значительной степени определяются реологическими свойствами полимерных систем, природой полимера, вязкостью раствора, параметра Флори-Хаггинса, напряженностью электрического поля, электропроводностью жидкости, скоростью подачи через трубчатый электрод, расстоянием между электродом и приемным коллектором. Влияние степени внутри- и межмолекулярных взаимодействий определяет все стадии процесса электроформования - приготовление первичных растворов, формирование первичных и вторичных струй, испарение растворителя с поверхности отверждающегося волокна и образование волокнистого слоя. В случае растворов важное значение приобретают свойства растворителя, прежде всего его электропроводность и способность контролируемо в заданном интервале времени испарятся с поверхности волокна. Так как неконтролируемое испарение растворителя с поверхности тонких струй может привести к существенной нелинейности процесса по сечению. Толщину волокна можно изменять, варьируя параметрами жидкости. Например, повышая вязкость жидкости, увеличиваем диаметр формуемого волокна. В то же время диаметр волокон незначительно варьируется при изменении напряженности электрического поля.

Установлено, что с увеличением напряженности поля радиус жидкой нити начинает резко уменьшатся, а скорость резко возрастать по продольной координате. Однако присутствует незначительное влияние напряженности электростатического поля на диаметр волокон, получаемых в процессе электроформования, т.к. на определенном расстоянии от капилляра значения радиуса жидкой нити практически выравниваются для систем, помещенных в поле с различными напряженностями.

Установлено, что для более вязких растворов уменьшение радиуса может начинаться даже раньше, чем для менее вязких, но для последних характерно уменьшение радиуса до меньшей величины. Это объясняет уменьшение диаметра волокон при уменьшении вязкости раствора.

Используя смеси различных полимеров, получают композиционные нановолокна с разнообразными свойствами, изменяя компонентный состав и объемное соотношение добавок, применяя нанодобавки, в широких пределах варьируют характеристические свойства получаемых нановолокон.

Примеры получения различных частных случаев получения раствора, пригодного для электроформования волокон, а также для традиционных методов формования пленок, губок, порошков.

Примеры приготовления растворов

Для 6% растворов хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) в 70% УК.

Пример 1. К 480 г 70 масс.%-ной уксусной кислоты (плотность 1.0686 г/см3) при перемешивании постепенно в течение 1 часа добавляют 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%). Смесь перемешивают в течение 4-5 часов до полного растворения хитозана.

Пример 2. 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Смесь оставляют на 24 часа для набухания хитозана. Постепенно к набухшему хитозану добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см3). Смесь перемешивают в течение 3-4 часов до полного растворения хитозана.

Пример 3. 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см3). Смесь перемешивают в течение 2-3 часов до полного растворения хитозана.

Пример 4. 30 г хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см3). Смесь перемешивают с повышением температуры не выше 50°C в течение 2 часов до полного растворения хитозана. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры.

Пример 5. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 2, или 3, или 4. К раствору хитозана в уксусной кислоте при перемешивании добавляют 7,5 г 8 масс.%-ного раствора полизтиленоксида (ПЭО) (молекулярная масса 900 кДа) в воде. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Пример 6. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 5, за исключением того, что к раствору хитозана в уксусной кислоте при перемешивании добавляют 7,5 г 10 масс.%-ного раствора поливинилпирролидона (ПВП) (молекулярная масса 35 кДа) в воде. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Пример 7. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 5 или 6, за исключением того, что предварительно к водорастворимому полимеру при перемешивании добавляют 0,5 г поверхностно-активного вещества Triton Х-100. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Для 4% растворы хитозана (200 кДа, степень деацетилирования 82%) в 70% УК.

Пример 8. К 480 г 70 масс.%-ной уксусной кислоты (плотность 1.0686 г/см3) при перемешивании постепенно в течение 1 часа добавляют 20 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%). Смесь перемешивают в течение 4-5 часов до полного растворения хитозана.

Пример 9. 20 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Смесь оставляют на 24 часа, для набухания хитозана. Постепенно к набухшему хитозану добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (плотность 1.0549 г/см3). Смесь перемешивают в течение 4-5 часов до полного растворения хитозана.

Пример 10. 20 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см3). Смесь перемешивают в течение 2-3 часов до полного растворения хитозана.

Пример 11. 30 г хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) суспендируют в 140 г деионизированной воды в течение 30 минут. Затем полученную суспензию подвергают ультразвуковой обработке в течение 10 мин. Постепенно к полученной суспензии добавляют при перемешивании 340 г 98 масс.%-ной уксусной кислоты (ледяной кислоты) (плотность 1.0549 г/см3). Смесь перемешивают с повышением температуры не выше 50°С в течение 2 часов до полного растворения хитозана. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры.

Пример 12. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 200 кДа, степень деацетилирования 82%) проводят, как в примере 7, или 8, или 9. К раствору хитозана в уксусной кислоте при перемешивании добавляют 5 г. 8 масс.%-ного раствора полиэтиленоксида (ПЭО) (молекулярная масса 900000) в воде. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Пример 13. Приготовление раствора хитозана (молекулярная масса 40-50 кДа, степень деацетилирования 90%) проводят, как в примере 9 или 10, за исключением того, что предварительно к водорастворимому полимеру при перемешивании добавляют 0,5 г поверхностно-активного вещества Triton Х-100. Смесь перемешивают не менее 3 часов.

Наличие вышеуказанных свойств подтверждено комплексными исследованиями совместимости хитозана с полиэтиленоксидом в широком диапазоне соотношений компонентов, что видно из графиков Фиг 3-10.

В исследованиях использовались вискозиметрия, ИК-Фурье спектроскопия, термогравиметрия, дифференциальная сканирующая калориметрия, динамический механический анализ и метод равновесной сорбции. Результаты подтверждены при особенности взаимодействия хитозана с ПЭО, фазовом состоянии смесей, с помощью которых определены термодинамические параметры смешения полимеров, установлены области термодинамической совместимости компонентов в смеси.

Известно изобретение «Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса», патент RU 2254145, опубл. 20.06.05, МПК A61L 15/28, A61L 15/32, A61L 26/00, представляющего собой покрытие из материала на основе коллаген-хитозанового комплекса для восстановления дефектов кожи в виде губки, геля, коллоидного раствора, пленки, хитозановая составляющая содержит хитозан со степенью деацетилирования 0,95-0,99 и молекулярной массой 100-1000 кДа, в виде аскорбата хитозана при содержании аскорбиновой кислоты 1,8 г/г сухого хитозана. Изобретение позволяет улучшить качественные и количественные характеристики восстанавливаемых раневых дефектов кожи рубцовой и околорубцовой зон, близкой к нормальной здоровой. Назначение покрытия к экспериментальной и клинической хирургии и трансплантологии, и может быть использовано для восстановления полнослойных кожных дефектов различной площади в качестве искусственной матрицы дермально-эпидермального эквивалента кожи. Известные коллаген-хитозановые конструкций при лечении раневых дефектов сокращают сроки их заживления, однако и не приводят к восстановлению строго ориентированной волокнистой структуры соединительной ткани, что может приводить к образованию рубцов и шрамов.

Известно изобретение «Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе», патент RU 2240140, опубл. 20.11.2004, МПК A61L 15/28, A61F 13/00, материал который выполнен с использованием слоя из биодеградируемого пленочного материала на основе полисахаридного комплекса альгината и хитозана, нанесенный на армирующую «травматичную сетку. Однако слой наносится в виде геля или пленки. Данный материал не позволяет применить техноллогию электропрядения. У этого материала недостаточная универсальность, он обладает слабым сорбционным и гемостатическим действием, не устраняют болевой синдром.

Известно изобретение «Способ изготовления изделий из композиционного материала», заявка RU 2007102508, опубл. 27.07.08, МПК C01B 31/02, включающий формирование каркаса, соответствующего форме изготовляемого изделия, пропитку каркаса наполнителем, сушку и последующий пиролиз каркаса с наполнителем в газовой среде при высокой температуре, пиролиз осуществляют в газовой среде высокой плотности, а в качестве наполнителя используют керамообразующий, полимерный реагент и каркас формируют из органических волокон, например хитозана. Также материал получен иными методами, чем электроформование.

Известно изобретение «Способ получения хитозан содержащего волокна», патент RU 2278188, опубл. 20.06.06, МПК D01F 4/00 C08B 9/00, заключающийся в том, что хитозан предварительно растворяют в уксусной кислоте и волокна получают мокрым формованием. Позволяет получить хитозансодержащее волокна с высокой степенью деацетилирования путем предварительного растворения измельченного хитозана в уксусной кислоте и добавлением раствора NaOH для нейтрализации уксусной кислоты и мерсеризации хитозана с последующим ксантогенированием и мокрого формования. Однако не может применяться при электроформовании.

Известно изобретение «Способ получения композитных сорбционных материалов», заявка RU 2004132597, опубл. 27.04.06, МПК B01J 20/24, B01J 20/20, B01J 20/32, формируемых на электропроводящей подложке, раствор хитозана в разбавленной соляной кислоте в присутствии NaCl, включающий электрохимическую обработку раствора хитозана в условиях катодной поляризации электропроводящей подложки. Однако в абсорбирующих продуктах для индивидуального применения мягкие гелеобразные массы имеют тенденцию препятствовать транспорту жидкости внутри волокнистой матрицы, в которую включены абсорбирующие вещества. Суперабсорбирующее вещество может набухнуть и блокировать поток жидкости через остальную часть абсорбирующей конструкции, с образованием сшивающих мостиков в полимере, за счет чего снижается скорость абсорбции. Волокна получают коагуляционным способом, продуцированным стандартными методами мокрого и сухого формования с последующим их нарезанием до нужной длины.

Наиболее близким аналогом является изобретение «Электропряденые аморфные фармацевтические композиции», патент RU 2331411, опубл. 10.08.2005. МПК A61K 9/48, A61K 9/20, A61K 9/52, A61K 9/22, представляющее собой электропряденное волокно из фармацевтической композиции для изготовления твердой дисперсии и из фармацевтически приемлемого полимерного носителя, гомогенно интегрированное со стабильной аморфной формой. Однако это волокно является аморфным и не включает нановолокна.

Природные полисахариды, благодаря своей биосовместимости, биоразлагаемости и неиммуногенным свойствам, являются привлекательными для применения в различных биомедицинских и биотехнологических целях, таких как системы доставки лекарственных средств, герметиков, проницаемых мембран и клеточных каркасов в тканевой инженерии. Применение синтетических полимеров в качестве гемостатических покрытий и раневых повязок ограничено из-за их потенциальной токсичности и канцерогенности. У медицинских изделий и материалов на белковой основе такие ограничения отсутствуют, однако они все же обладают некоторыми показателями, связанными с их высокой стоимостью и высоким риском возникновения бактериальной инфекции в тканях организма. Важным свойством раневой повязки является его гемостатическое действие, т.е. возможность наложения на раны с целью остановки интенсивного кровотечения. В настоящее время имеется ряд медицинских изделий для остановки кровотечения - гранулы на основе цеолитов, клеи на основе белков животного происхождения, пористые и волокнистые материалы. Однако они имеют некоторые недостатки, такие как отсутствие биоразлагаемости, возникновение риска бактериальной инфекции в ране, высокая стоимость, а также твердость материала.

Хитозан представляет собой биосовместимый полисахарид, обладающий рядом свойств, как для раневых повязок, так и для применения эго в качестве гемостатического средства.

Установлено также стимулирующее действие полисахаридов на регенераторные процессы в ране, которое выражается в ускорении роста грануляционной ткани, стимулировании краевой и островковой эпитализации, создании благоприятных условий для миграции эпителиальных клеток, прорастания сосудов и безрубцового заживления ран.

Гемостатическое и репаративное действие заявляемого материала регулируются в зависимости от состава полученного раствора

Хитозан известен как биодеградируемый, биосовместимый, биоадгезивный полимер и обладает свойствами бактериостатика, к тому же он способствует заживлению ран, всасыванию лекарственных веществ и восстановлению тканей. Благодаря присущим ему вышеотмеченным свойствам, хитозан обладает множественными косметическими и фармацевтическими действиями.

При использовании данного материала отмечено значительное уменьшение образования грубого рубцевания (спаек) ткани. К тому же данный материал может применяться в комбинации с соответствующими гемостатическими средствами, например тромбином, фибриногеном, факторами свертывания крови, кровоостанавливающими препаратами, такими как лактат железа, ферракрил и др. Материал в качестве повязок легко повторяет рельеф травмы, плотно прилегает к ней, но и легко снимается.

В настоящее время перспективными изделиями для медицины и биотехнологии являются нетканые структурированные материалы, которые возможно получить только электроформованием.

Электропряденые волокна по настоящему изобретению будут иметь диаметры в диапазоне нанометров и, следовательно, могут обеспечивать очень большую площадь поверхности. Указанная большая площадь поверхности может резко повысить скорость растворения высокомолекулярного полимерного носителя, а также присутствующего в нем лекарственного средства. Кроме того, хитозан как катионный полимер обладает гемостатическим эффектом, за счет электростатического взаимодействия, при котором это свойство более эффективно влияет на абсорбцию отрицательно заряженных белков плазмы крови и агглютинацию эритроцитов, что приводит к быстрой остановке кровотечения.

Более эффективная остановка кровотечения обусловлена высокой реакционной способностью натурального биополимера хитозана, а также за счет увеличенной площади контакта материала с биологическими тканями, которая достигается путем применения нетканого материала, состоящего из нановолокон со средним диаметром 80-120 нм.

Волокна хитозана (поли-2-амино-2 дезокси-β-D-глюкан) обладают антимикробной и антигрибковой активностью, что определяет возможность его использования в медицине (R.A.A. Muzzarelli "Chitin", Pergamon, 1977, R.A.A.Muzzarelli "Chitosan per os", Atec, 2000).

В результате получения нановолокна из предложенного раствора достигается следующий технический результат:

- достижение более тонкого по диаметру хитозанового волокна в нанометровом диапазоне;

- получение однородных волокон по диаметру,

- повышение производительности;

- уменьшение стоимости получения композиционных нетканых материалов;

- возможность применения разнообразных методов обработки раствора полимера для получения материалов в виде:

- - волокон методом электроформования (электропрядения);

- - порошков методом сублимационной сушки;

- - пленок методом полива на основу;

- - пористых губок методом лиофильной сушки;

- возможность использования в качестве мембран или носителей для создания специальных лекарственных форм, обеспечивающих контролируемое высвобождение или пролонгированное действие лекарственных средств. Правильно

- повышение устойчивости хитозановых нановолокон к воде;

- возможность регулирования гидрофильности, стабильности в кислых средах, физико-механических и комплексообразующих свойств;

- возможность использования в различных областях биотехнологии и биоинженерии, например, в технологиях получения принципиально новых матриксов для клеточной инженерии (скаффолдов) с целью естественного восстановления утраченных тканей.

Смеси хитозана с биологически инертными синтетическими полимерами - поливиниловым спиртом (ПВС) и полиэтиленоксидом (ПЭО), можно получать в виде пленок, губок, порошка и, что очень важно, волокон из общего растворителя. Это приводит к повышению стабильности пленок или волокон в кислых средах, улучшает их физико-механические свойства и гидрофильность.

Комплексное физико-химическое исследование полученных волокон и, соответственно, материала из этих волокон, которые формовали из предложенной смеси полимеров, подтвердили наличие термодинамически устойчивых полимерных систем и доказали состоятельность применения раствора для получения волокнистых материалов на основе смесей хитозана с поливиниловым спиртом и полиэтиленоксидом.

Благодаря совокупности уникальных свойств, проявляющихся в высокой адгезии, развитой удельной поверхности, возможности доставки биологически активных веществ, полимерные волокнистые наноматериалы на сегодняшний день являются одними из самых перспективных для применения в инновационном развитии медицины и биотехнологии.

Метод электроформования привлекает к себе наибольшее внимание из-за простоты аппаратурного оформления, низкой стоимости, возможности получать волокна нано- и субмикронного размера из природных и синтетических полимеров, композитов, полупроводников, металлов. При этом удельная площадь поверхности волокон может достигать 300 м/г, а длина волокна нескольких километров.

В отличие от традиционных перевязочных и раневых повязок, передовые нановолокнистые материалы требуют менее частой замены, способствуют снижению болевых ощущений при перевязке и во время рубцевания, снижают риск повторного травмирования. Возможность комбинирования таких наноматериалов в различные слои с добавлением лекарственных препаратов дает возможность применения при острых, хронических ранах, а также хирургических операциях.

Разработка матричных структур на основе природных и синтетических полимеров для дифференциации и пролиферации клеток является на сегодняшний день одной из основных задач трансплантологии, направленной на получение биологических тканей идентичных тканям реципиента. Разнообразие форм тканей (нервы, кожные, соединительные, хрящевые, костные и др.) требует разработки различных матричных материалов, пролиферация клеток на которых позволит создать требуемый орган реципиента или его часть. Нановолокнистые матричные структуры обладают важными свойствами: биосовместимостью и биодеградируемостью, высокой удельной поверхностью, изменяемой жесткостью, развитой пористостью, соответствующей различным размерам внедряемых клеток. На сегодняшний день применение таких материалов является передовым в области тканевой инженерии и клеточной трансплантологии.

Заявленный технический результат обеспечен тем, что из раствора получают нановолокна. Кроме того, из данного раствора возможно получить и традиционные материалы, которые используют в сложных повязках.

Возможно получение материала из вышеуказанного раствора двумя вариантами. Первый вариант - получение нановолокон методом электроформования. Второй вариант - получение материала из вышеуказанного раствора традиционными методами - методом сублимационной сушки или методом полива на основу или лиофильной сушкой.

ВАРИАНТ 1. Способ получения гемостатического материала из водно-кислотного раствора состоящего из полиэлектролитного комплекса хитозана и водорастворимого полимера, включающий электрохимическую обработку раствора хитозана в электрическом поле с токопроводящей подложкой, отличается тем, что обеспечивают при электроформовании характеристики волокон с вязкостью - 1,4-2,5 Па·с, поверхностным натяжением - 31-35 мН/м и электропроводности не более 2,3 мСм/см, за счет применения вязкотекучего раствора по п.1, причем в процессе электроформования обеспечивают испарение общего растворителя из водно-кислого раствора полимера или смеси полимеров и хитозана, а затем компоненты материала переводят в нерастворимую в воде форму. Причем водонерастворимая форма полиоснования представляет собой полимер (О-формы), за счет того, что из вязкотекучего раствора с составом по п.1, формуют нановолокна в электрическом поле с напряжением 20-80 кВт, после чего на токопроводящей подложке собирают нановолокна с диаметром 80-120 нм. В частности, раствор подают в электрическом поле с напряжением 20-30 кВт, со скоростью подачи раствора 0,08-0,5 мл/мин, влажностью воздуха 40-65%, с применением капилляров 0,5-1,0 мм; кроме того, возможно предварительно перед электроформованием отфильтровывать и обезвоздушивать раствор хитозана и полимеров. В частности, вязкотекучий раствор выдерживают до электроформования не более 12 часов. Свежесформованный материал содержит связанную солевыми связями с аминогруппами кислоту (С-форма хитозана). В частности, солевую форму (С-форма) материала обрабатывают растворами оснований, и модифицируют сшивающими реагентами или подвергают термообработке. При этом отвержение осуществляют за счет удаления общего растворителя путем его испарения в процессе формования. Кроме того, предварительно перед электроформованием раствор могут обезвоздушивать и выдерживать в течение 12 ч при температуре 5-25°C. В частности, токопроводящая подложка может быть выполнена из алюминиевой фольги или токопроводящая подложка выполнена из токопроводящего синтетического нетканого материала. В частности, токопроводящая подложка выполнена в виде целлюлозной подложки плотностью от 41-80 г/м2 (тонкая бумага). В частности, сформованные волокна размещают на токопроводящей подложке хаотично или сформованные волокна размещают на токопроводящей подложке укладывают упорядоченными рядами. Например, сформованные волокна размещают на токопроводящей подложке с плотностью одного слоя нановолокон 0,2-10 г/м2.

ВАРИАНТ 2. Способ получения гемостатического материала из водно-кислотного раствора из полиэлектролитного комплекса хитозана и водорастворимого полимера, и включающий электрохимическую обработку раствора хитозана в электрическом поле с токопроводящей подложкой, отличается тем, что из водно-кислотного раствора формируют материал в виде: порошков, или пленок, или пористой губки, причем формование материала осуществляют методом сублимационной сушки или методом полива на основу или лиофильной сушкой, соответственно, а формованный материал получают в виде порошка, или пленки, или пористой губки собирают на подложке. Например, подложка выполнена из алюминиевой фольги, или токопроводящая подложка выполнена из нетканого материала, или подложка выполнена объемной, или подложка выполнена токопроводящей. Например, подложку покрывают сформованным материалом со всех сторон. В частности, в водно-кислотный раствор добавляют лекарственный препарат.

На Фиг.11 показана химическое строение участка цепи макромолекулы хитина.

На Фиг.12 показаны молекулярные конформации хитозана в твердом состоянии.

а) Конформация двойной спирали показана слева, б) восьмикратной спирали - справа.

На Фиг.13 показана диаграмма фазового состояния тройной системы хитозан-вода-уксусная кислота. Число в обозначении хитозана указывает молекулярную массу в кДа.

На Фиг.14 показана химическая формула поливинилового спирта.

На Фиг.15 показана структурная формула полиэтиленоксида.

На Фиг.16 показана схема получения нановолокон полимеров методом электроформования.

Несмотря на технологическую простоту электроформование представляет собой комплексный процесс, включающий в себя электрогидродинамику слабопроводяших неньютоновских жидкостей, тепло- и массоперенос, фазовые превращения - испарение растворителя и отвердевание полимерного волокна. В процессе электроформования струя полимерного раствора (смеси полимера и летучего растворителя) проходит три стадии - начального прямолинейного стационарного течения, нестабильного движения и окончательного формирования полимерного волокна с его осаждением на коллекторе.

При наложении электрического поля, создаваемого источником питания высокого напряжения, на металлический капилляр с жидкостью (расплавом или раствором полимера), жидкость приобретает заряд, и силы электростатического отталкивания между молекулами начинают противодействовать силам поверхностного натяжения, плоский мениск становится выпуклым, капля начинает вытягивается приобретая диаметр меньший диаметра капилляра. При достижении критического значения струя жидкости вырывается с поверхности капли. Точка образования струи называется конусом Тэйлора (Taylor cone).

Если сцепление молекул в жидкости достаточно велико, то струя не разрывается (в противном случае происходит электрораспыление жидкости). Во время движения к коллектору струя подвергается различным нестабильностям, таким как захлестывания, поэтому природа пути струи часто описывается как хаотическая, из-за действия электростатических сил отталкивания волокно еще сильнее растягивается в местах микроизгибов. Волокна формируют случайным образом ориентированную волокнистую сеть на поверхности подложки.

Однако при поступательном движении электропроводной подложки можно получить структурированную волокнистую сеть.

Хитин - линейный аминополисахарид, структурной единицей которого служит N-ацетил-b-D-глюкозамин. Остатки моноацетилглюкозамина соединены между собой b,1-4-гликозидными связями и поочередно повернуты на 180° [Muzzarelli R.A.A. Alkyl ethers // Muzzarelli R.A.A. Chitin. - Oxford, 1977. - P.125; Herth W. Chitin - fibril formation in algae / W.Herth, E.E.Schenept // Cellulose a. other natural polymer systems. - 1982. - №4. - P.185-205].

Потенциальные источники хитина многообразны, наиболее доступными для промышленного освоения являются отходы, образующиеся при переработке океанических ракообразных (крабов, креветок, лангустов, омаров, антарктического криля), имеется хитин в покровах насекомых и паукообразных, а также в биомассе мицелиальных и высших грибов [Николаева Н.Е. Химический состав и промышленное использование креветок // Изв. вузов. Сер. «Пищевая технология». - 1968. - №5. - С.56-58; Феофилова Е.П. Перспективные источники получения хитина из природных объектов / Е.П.Феофилова, В.М.Терешина // Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана = New prospects in study of chitin and chitosan: материалы Пятой конф., Москва-Щелково, 25-27 мая 1999. - М., 1999. - С.76-78].

Как показано на фиг.11, в природе хитин связан с белками, липидами и красителями, сцементирован карбонатом кальция.

Степень превращения хитина в хитозан характеризуют степенью деацетилирования (СД), которую определяют методами потенциометрического и кондуктометрического титрования, элементного анализа, ИК-спектроскопии, пиролитической газовой хроматографии. Обычно хитозаном называют хитин с СД>0,5, полностью ацетилированный хитин (поли-N-ацетил-D-глюкозамин) иногда называют хитаном [McLachlam I. Chitin fibres in Cyclotella cryptica and growth of Cyclotella and Thalassiosira fluviatis / I.McLachlam, J.S.Craigie // Some contemporary studies in marine science: a collection of original scientific papers. - London, 1966. - P.511-517].

Реакция деацетилирования наряду с отщеплением ацетильных групп сопровождается одновременным разрывом гликозидных связей полимера, т.е. уменьшением молекулярной массы, изменением надмолекулярной структуры, степени кристалличности. Гетерогенность или гомогенность реакции деацетилирования оказывает существенное влияние на молекулярно-массовое распределение, СД и ее полидисперсность в объеме образца, что приводит к различию таких свойств хитозана как кристалличность, способность к набуханию и растворимость [Куприна Е.Э. Способы получения и активации хитина и хитозана / Е.Э.Куприна, С.В.Водолажская // Хитин и хитозан: получение, свойства и применение. - М., 2002. - С.44-63]. Таким образом, хитозан представляет собой полидисперсный по молекулярной массе и по СД полимер D-глюкозамина, содержащий некоторое количество недеацелированных ацетамидных групп [Нудьга Л.А. Получение хитозана и изучение его фракционного состава / Л.А.Нудьга, Е.А.Плиско, С.Н.Данилов // Журн. общей химии. - 1971. - Т.41, вып.11. - С.2555-2558]. Известно, что хитозан с большей молекулярной массой образует пленки и волокна с меньшей степенью кристалличности, размерами кристаллитов и большей их дефектностью. Более однородным состоянием, лучшими прочностными показателями характеризуются хитозаны с большей степенью деацетилирования: степень кристалличности хитозана снижается с 70-85% до 40-60% при СД<0,85 и повышается до 90% при СД>0,95 [Samuels R.J. Solid State Characterization of the Structure of Chitosan Films / R.J.Samuels // J. of polymer, sci. Part B: Polymer physics. - 1981. - Vol.19, №7. - P.1081-1105; Roberts G.F.A.Chitin Chemistry / G.F.A.Roberts. - London: Macmillan Press, 1992. - 352 р]. Под гибкостью понимается способность макромолекулы изменять свою конформацию в результате внутримолекулярного теплового движения (термодинамическая гибкость) или под действием внешних сил (кинетическая гибкость). Наиболее часто для характеристики гибкости цепи используют длину термодинамического сегмента (сегмента Куна) [Тутов И.И. Химия и физика полимеров: учеб. пособие / И.И.Тутов, Г.И.Костыркина. - М.: Химия, 1989. - 432 с. - Библиогр.: с.429-431]. На основе полученных рентгенограмм было установлено, что хитозан имеет орторомбическую элементарную ячейку (а=0,89, b=1,70, c=1,025 нм, ось макромолекулы совпадает с осью с) с двухскладчатым спиральным расположением макромолекул (Фиг.12). Группы -CH2OH образуют в равных количествах связи как внутри слоя, так и между слоями. Однако -CH2OH группы образуют водородные связи между цепями только в слое, между слоями - лишь слабое Ван-дер-Ваальсовое взаимодействие, этим объясняется меньшая упорядоченность и прочность структуры β-хитина. Наличие аминогрупп в хитозане является причиной образования сильных по энергии водородных связей в его структуре [Sakanishi К. Comparison of the hydrotermal decomposition reactivities of chitin and cellulose / K.Sakanishi, N.Ikeyama, T.Sakaki et al. // Industr. eng. chem. res. - 1999. - Vol.38, №6. - P.2177-2181]. Таким образом, полисахарид хитозан имеет упорядоченную систему внутри- и межмолекулярных Н-связей, что приводит к образованию высокоупорядоченных, называемых кристаллическими, областей хитозана.

На основании данных по сорбции воды хитином и хитозаном [Марьин А.П. Сорбционные свойства хитина и хитозана, полученных из различных природных источников / А.П.Марьин, Е.П.Феофилова // I Всесоюз. конф. по производству и использованию хитина и хитозана из панциря криля и других ракообразных: тез докл. - Владимир, 1983. - С.75-78] оценена их степень кристалличности, которая составила соответственно 60 и 35-40%, то есть у хитозана степень кристалличности меньшая. Это подтверждают и данные по энтальпиям взаимодействия указанных полимеров с водой [Шмаков А.В. Термохимия координационных соединений целлюлозы в процессах ее переработки в растворах: дис. канд. хим. наук / Шмаков А.В.; ЛТИЦБП. - Л., 1991. - 167 с.], на основании которых можно предполагать, что степень кристалличности уменьшается в ряду хитин > хитозан.

Высокая молекулярная масса, линейность макромолекул и возможность формирования упорядоченной надмолекулярной структуры предопределяют хорошие пленко- и волокнообразующие свойства хитозана [Muzzarelli R.A.A. Chitin / R.A.A.Muzzarelli - Oxford: Pergamon Press, 1977. - Subject Index. - P.307-309]. Растворимость хитозана обусловлена наличием основной аминогруппы, которая протонируется в сильнокислой среде, что приводит к разрыву соответствующих водородных связей в надмолекулярной структуре хитозана. Хитозан растворяется в разбавленных растворах органических и неорганических кислот: уксусной, муравьиной, лимонной, пропионовой, молочной, соляной и некоторых других [Ullmann's Encyclopedia of industrial chemistry. - 6-th, completely rev. ed. / ed. Advisory board: Matthias Bonnet et al. - Weinheim: Willey-VCH, 2003. - Vol.7: Cement and concrete to Chitin and chitosan. - P.683-687: ill].

При исследовании зависимости параметров надмолекулярных частиц растворов хитозана в уксусной кислоте от величины pH среды установлено, что с уменьшением pH (3,5-4) снижаются мутность и средний размер частиц, а количество частиц возрастает. Здесь же показано, что при хранении растворов хитозана их приведенная вязкость заметно понижается в течение 30 суток, затем падение вязкости замедляется [Скляр A.M. Исследование реологических свойств разбавленных и умеренно концентрированных растворов хитозана / А.М.Скляр, А.И.Гамзазаде, Л.З.Роговина и др. // Высокомолекулярные соединения. Сер. А. - 1981. - Т.23, №6. - С.1396-1403].

Для перевода полимера в нерастворимую в воде форму полиоснования О-форма) пленки и волокна обрабатывают растворами оснований, модифицируют сшивающими реагентами или подвергают термообработке, с последующим переводом полимера в водонерастворимую форму полиоснования (О-форма) различными способами [Зоткин М.А. Термомодификация и исследование строения хитозановых пленок / М.А.Зоткин, Г.А.Вихорева, Т.В.Смотрина и др. // Химические волокна. - 2004. - №1. - С.14-18; Агеев Е.П. Структура и транспортные свойства хитозановых пленок, модифицированных термообработкой / Е.П.Агеев, Г.А.Вихорева, М.А.Зоткин и др. // Высокомолекулярные соединения. Сер. А и Сер. Б. - 2004. - Т.46, №12. - С.2035-2041].

При испарении жидкости на последних стадиях отверждения поры сжимаются и исчезают под действием сил контракции (Фиг.13). Таким образом, варьируя условия формования и последующих обработок, можно превратить пленки и волокна хитозана в гомогенные или, наоборот, стабилизировать развитую пористую структуру. Для хитозана характерно явление уменьшения гетерогенности после прогрева пленок. Криптогетерогенностью хитозановых пленок объяснятся такие их свойства, как высокая скорость набухания в водных средах, явление синерзиса и помутнения при набухании свежесформованных пленок, а также изменение селективности при первапорационном разделении водно-органических систем [Вихорева Г.А. Фазовое состояние и реологические свойства системы хитозан-уксусная кислота-вода / Г.А.Вихорева, О.М.Пчелко, С.З.Роговина и др. // Высокомолекулярные соединения. Сер.А и Сер.Б. - 2001. - Т.43, №6. - С.1079-1084]. Сорбционные свойства хитозановых пленок не только представляют практический интерес, но и наиболее полно отражают их структурные особенности. Термодинамика взаимодействия с водой пленок уксуснокислых солей хитозанов отличается по молекулярной массе и степени деацетилирования. Поглощение паров воды зависит от количества функциональных групп в полимере и их доступности. Данные изотерм сорбции показывают, что ацетаты хитозана поглощают воду даже при очень малом давлении паров. Рассчитанные энергии Гиббса смешения хитозана с водой, свидетельствуют о самопроизвольном протекании процесса сорбции паров воды образцами хитозана. Таким образом, пленки хитозана находящегося в солевой форме, самопроизвольно растворяются в воде и изменение молекулярной массы полимера практически не влияет на его растворимость. Во всем диапазоне активностей пара наблюдается молекулярный механизм поглощения воды. Коэффициент диффузии воды в полимерную матрицу увеличивается при повышении ее содержания за счет пластифицирующего действия. Свежесформованная пленка хитозана в С-форме имеет рентгенодифрактограмму с увеличенными, в сравнении с межплоскостными расстояниями, рассчитанными по основным рефлексам при 2θ=8,3° и 18,4°. Это связано с наличием у протонированных аминогрупп объемных ацетат-ионов и, как следствие, смещением цепей в решетке.

Растворимость хитозана в кислых водных средах существенно облегчает его переработку в пленки или волокна, однако растворимость готовых пленок (волокон) в воде, в ряде случаев является их недостатком, поэтому для повышения устойчивости хитозановых пленок (волокон) в кислых средах проводят их модифицирование сшивающими реагентами [Uragami Т. Chitin and chitosan. Sources, chemistry, biochemistry, physical properties and applications // Elsevier. - 1980. - P.783-792; Ghazali M. Pervaporation dehydration of isopropanol with chitosan membranes / M.Ghazali, M.Nawawi, R.Y.M.Huang // J. Membrane science. - 1997. - Vol.124. - P.53-62] или термообработкой [Агеев Е.П. Структура и транспортные свойства хитозановых пленок, модифицированных термообработкой / Е.П.Агеев, Г.А.Вихорева, М.А.Зоткин и др. // Высокомолекулярные соединения. Сер.А и Сер.Б. - 2004. - Т.46, №12. - С.2035-2041; Зоткин М.А. Термомодификация и исследование строения хитозановых пленок / М.А.Зоткин, Г.А.Вихорева, Т.В.Смотрина // Химические волокна. - 2004. - №1. - С.14-18]. Такое модифицирование приводит к повышению селективности хитозановых мембран, поскольку при набухании в них формируются более стабильные транспортные каналы. Однако сшивка или термообработка, снижая набухание и растворимость, часто приводит к повышению хрупкости полимеров и их жесткости. Поэтому оправданным при получении пленок и волокон является добавление к хитозану водорастворимых синтетических полимеров, что позволяет регулировать в широком диапазоне их гидрофильность, стабильность в кислых средах, физико-механические и комплексообразующие свойства.

При получении смесей полимеров, независимо от их свойств и происхождения, встает вопрос о совместимости компонентов и стабильности смеси, которая, в конечном счете, обусловливает ее свойства. Термин «совместимость» по отношению к полимерной композиции подразумевает образование термодинамически устойчивой системы полимер - полимер за счет взаимодействия между макромолекулами обоих компонентов [Кулезнев В.Н. Смеси полимеров / В.Н.Кулезнев. - М.: Химия, 1980. - 304 с; Чалых А.Е. Диаграммы фазового состояния полимерных систем: справ. / А.Е.Чалых, В.К.Герасимов, Ю.М.Михайлов. - М.: Янус-К, 1998. - 215 с]. Химическая комбинация природного и синтетических полимеров позволяет получать новые материалы для использования в биомедицинских и технических целях. С возрастанием содержания синтетического полимера в смеси с хитозаном начальные и конечные температуры разложения смещаются в область более высоких температур. Также изменяются физико-механические свойства волокон (пленок) при добавлении синтетического полимера. В исследуемых образцах предел прочности сначала увеличивается при добавлении 14% масс. 2-гидроксиэтилметакрилата и составляет 334,5 кг/см2 (для чистой пленки хитозана этот предел 281,6 кг/см2), а затем снижается по мере увеличения содержания синтетического компонента до 58% масс., достигая минимума 221,7 кг/см2. При этом разрывное удлинения пленок с увеличением содержания синтетического полимера в смеси уменьшается на 33%.

Степень кристалличности волокон (пленок) из смесей полимеров, рассчитанная из данных рентгеноструктурного анализа, при увеличении содержания 2-гадроксиэтилметакрилата от 14 до 58% масс., уменьшается с 51,3 до 39,1%. На уменьшение степени кристалличности образцов может влиять присутствие объемных молекулярных цепочек синтетического полимера в матрице хитозана.

Поливиниловый спирт - пленкообразующий синтетический полимер с молекулярной массой 5-200 кДа (Фиг.14). Поскольку технологический процесс получения ПВС связан с омылением поливинилацетата, то остаточное количество ацетатных групп, характеризуемое степенью деацетилирования, и их распределение влияет на свойства полимера, такие как температура плавления и стеклования, поверхностное натяжение водных растворов и другие. Степень кристалличности ПВС достигает 30-70% и также зависит от структуры и истории получения образца. Различают две группы образцов ПВС, для которых степень деацетилирования составляет 98 мол.% и 87-89 мол.% соответственно. Полностью омыленный ПВС плавится при более высокой температуре и имеет меньшую растворимость в воде [Fujii К. Tacticity of Polyvinyl alcohol) Studied by Nuclear Magnetic Resonance of Hydroxyl Protons / K.Fujii, S.Imoto, J.Ukida, M.Matsumoto // Macromolecules. - 1972. - №5. - P.577-580; Tubbs K.R. Sequence distribution of partially hydrolyzed polyvinyl acetate) // J. of polymer sci. Part A-1: Polymer chemistry ed. - 1966. - Vol.4, №3. - P.623-629]. ПВС обладает хорошими пленко- и волокнообразующими свойствами, что обусловливает его применение. Анализ зависимости эффективной вязкости растворов смеси от содержания ПВС показал, что наиболее интенсивное взаимодействие разнородных макромолекул наблюдается при относительно небольшом содержании ПВС. Также показано, что волокна с содержанием ПВС до 20% мол. являются более прочными и эластичными по сравнению с чисто хитозановыми. Смеси хитозан - поливиниловый спирт с малым содержанием последнего микрогетерогенны, содержат кристаллические области как ПВС, так и хитозана, и вместе с тем в смесях проявляется интерполимерное взаимодействие. Это может рассматриваться как тонкая дисперсия типа «твердое в твердом». Результаты механических испытаний свидетельствуют об улучшении физико-механических свойств пленок и волокон при больших массовых долях синтетического компонента. При использовании пленок и волокон смесей хитозан - ПВС в качестве полимерной подложки для фармацевтического препарата, спектрофотометрическим методом было установлено, что антибиотик выходит с большей скоростью и в большем количестве из пленок смесей содержащих 80% ПВС, что говорит о пониженной плотности упаковки, и соответственно лучших транспортных свойствах данных пленок.

Полиэтиленоксид (ПЭО) - гибкоцепный неволокнообразующий полимер, используемый при смешении с другими полимерами как пластификатор. (Фиг.15) Макромолекулы ПЭО образуют сферолиты, состоящие из ячеек, образованных из четырех молекулярных цепочек. ПЭО является нетоксичным по отношению к организму человека, используется в производстве косметических средств и гигиенических принадлежностей, для получения защитных покрытий, селективных мембран, ранозаживляющих пластырей [Polyoxyalkylenes // Ullmann's Encyclopedia of industrial chemistry. - 6-th completely rev. ed. - Weinheim, 2003. - Vol.28: Polyacrylates to polyurethanes. - P.497-509; Yoshinaga K. Effects of Polyethylene Glycol Substitution on Enzyme Activity / K.Yoshinaga, G.S.Shafer, J.M.Harris // Journal of Bioactive and Compatible Polymers. - 1987. - №2. - P.49-56]. Хитозан с добавлением гибкоцепного ПЭО обладают хорошими физико-механическими характеристиками и селективностью при разделении водно-спиртовых смесей. Присутствие синтетического полимера улучшает сорбционно-диффузионные свойства пленок. Доказательством служат полученные кинетические кривые набухания, характерные для ограниченно набухающих полимеров [Кравченко О.А. Сорбционно-диффузионные свойства смесей хитозана с полизтиленоксидом / О.А.Кравченко, П.Е.Ламмерт, И.С.Тюкова и др. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. 15 Рос. студенч. науч. конф., посвящ. 85-летию Урал. гос. ун-та им. А.М.Горького. - Екатеринбург, 2005. - С.250-251]. Наибольшая прочность наблюдалась при содержании ПЭО около 20% масс. Аналогичным образом изменяется кривая зависимости относительного удлинения пленок и волокон при разрыве от их состава. При введении в хитозан около 20% масс. ПЭО наблюдается улучшение физико-механических свойств волокон. Улучшение механических свойств пленок при относительно небольшом содержании ПЭО связано с упорядочиванием структуры синтетического полимера, который играет роль пластификатора. Для создания биоразлагаемых полимерных материалов большой интерес представляет биосовместимый полисахарид хитозан - продукт деацетилирования хитина, обладающий гемостатическими, бактерицидными, фунгицидными свойствами, проявляющий биологическую и сорбционную активность, обладающий хорошими пленко- и волокнообразующими свойствами.

Хитозан характеризуется как частично кристаллический полимер, макромолекулы которого имеет упорядоченную систему внутри- и межмолекулярных водородных связей. Для получения формованных изделий из хитозана необходима его переработка через растворение, так как гипотетическая температура его плавления лежит выше температуры разложения, с последующей регенерацией из растворов. Хитозан растворяется в разбавленных растворах органических и неорганических кислот. Растворы хитозана при сравнительно низких концентрациях полисахарида являются неньтоновскими жидкостями, обладают структурной вязкостью и проявляют полиэлектролитные свойства.

Добавление к хитозану водорастворимых синтетических полимеров при растворении, приводит к повышению стабильности пленок и волокон в кислых средах, улучшает их физико-механические свойства и гидрофильность.

При эдектроформовании проводится и процесс отверждения: или за счет охлаждения ниже температуры стеклования полимера, или за счет удаления растворителя (путем его испарения или замещения).

Как показана на Фиг.16 - электроформование (ЭФ) это процесс, который приводит к формированию нановолокон в результате действия электростатических сил на электрически заряженную струю полимерного раствора или расплава.

Высокое напряжение индуцирует в растворе полимера одноименные электрические заряды, которые, в результате кулоновского электростатического взаимодействия, приводят к вытягиванию раствора полимера в тонкую струю. В процессе электростатического вытягивания полимерной струи она может претерпевать ряд последовательных расщеплений на более тонкие струи при определенном соотношении значений вязкости, поверхностного натяжения и плотности электрических зарядов (или напряженности электростатического поля) в волокне. Полученные струи отверждаются за счет испарения растворителя или в результате охлаждения, превращаясь в волокна, и под действием электростатических сил дрейфуют к заземленной подложке, имеющей противоположное значение электрического потенциала. Осадительный электрод (коллектор) должен иметь хорошую электрическую проводимость, но может иметь различную форму: в виде стержня, плоскости или цилиндра, так же он может быть сплошным или в виде сетки, твердым, или жидким, стационарным или движущимся.

Важными особенностями процесса электроформования являются:

1) выбор растворителя: давление пара растворителя должно быть таким, чтобы растворитель испарялся достаточно быстро, чтобы обеспечить отверждение волокон пока они достигнут коллектора, но не слишком быстро, чтобы позволить максимальное вытягивание волокон вплоть до нанометрового размера пока они не отвердеют;

2) оптимальные значения вязкости и поверхностного натяжения раствора полимера: они должны быть ни слишком большими, чтобы обеспечить образование струи, ни слишком малыми, чтобы предотвратить свободное истечение раствора полимера из форсунки-капилляра;

3) электрическое напряжение должно соответствовать вязкости и поверхностному натяжению раствора полимера, чтобы обеспечить формирование и поддержание струи раствора из форсунки-капилляра.

Важными параметрами, определяющими процесс электроформования, являются гидростатическое давление в капилляре, электропроводность и диэлектрическая проницаемость раствора полимера. Поэтому волокна из предложенного раствора обеспечивают необходимые физико-химические характеристики волокон при относительной простоте процесса электроформования. Кроме того, предложенный раствор и полученные из него волокна позволяют обеспечить этот производственный процесс без распыления и порчи получаемых волокон, а также получение нетканого материала, состоящего из полимерных волокон, диаметр которых может составлять 5-100 нм. При этом получают однородность волокна по длине, при относительной простоте технологии, высокой производительности и низкой стоимости продукции, в сравнении с прочими методами производства нановолокон. Волокна, например, при движущейся подложке можно уложить упорядоченно, что позволит решить задачи по формированию например, протезов.

Также применение хитозана в виде порошков, гелей, пленок и волокон обусловлено его биологической активностью и полиэлектролитными свойствами, достигают улучшения физико-химических свойств материалов на основе хитозана. Эти качества достигаются химической модификацией полимера или его смесей с другими полимерами. Смеси хитозана с целлюлозой, полиэлектролитами, поливиниловым спиртом и полиэтиленоксидом. Указанные полимеры обладают биологической инертностью, что очень важно при использовании таких смесей в медицинских целях.

Поскольку получение нановолокон хитозана связано с рядом трудностей: растворы хитозана при концентрации последнего выше 2% масс., имеют высокую вязкость, поверхностное натяжение и электропроводность, что в свою очередь отражается на параметрах процесса электроформования и делает невозможным получение нановолокон из раствора, то эту проблему решает предложенный раствор с его физико-химическими характеристиками.

Традиционно пытались решить эту проблему, используя для снижения диаметра нановолокон в качестве растворителя трифторуксусную кислоту и хитозан с разной молекулярной массой. Получали средний диаметр волокон составил 74±28 нм, 108±42 нм и 58±20 нм соответственно. Однако желаемый результат не был получен и, кроме того, использование токсичного растворителя как трифторуксусная кислота для получения растворов полимера являлся не пригодным для медицины. Также были попытки использовать 90% уксусную кислоту в качестве растворителя трех видов деминерализованного и депротеинизированного хитозана. При этом равномерные волокна формовались из 7% раствора полимера с молекулярной массой 106 кДа и степенью деацетилирования 54% в 90% уксусной кислоте. Использование других типов хитозана, с молекулярной массой 30 кДа, степенью деацетилирования 56% и 398 кДа, степенью деацетилирования 65% соответственно, не приводило к получению нановолокон. Так при высоких концентрациях уксусной кислоты процесс получения нановолокон, который характеризуется низкой скоростью формования, из-за влияния высокой концентрации (более 90%) УК существенно усложнялся, при этом получали нановолокна диаметром 70-125 нм. Также с увеличением количества хитозана в смеси, увеличиваются диаметры получаемых нановолокон. Для снижения вязкости растворов хитозана, использовались ПЭО и ПАВ. Были получены нетканые материалы, состоящие из смеси хитозана и ПЭО, с 90% содержанием природного полимера. Отмечается, что полученные образцы сохраняют структурную целостность в воде, а также способствуют хорошей адгезии клеточных культур (хондроцитов и остеобластов) и могут быть применены для клеточной инженерии.

В предложенных способах получения нановолокн применялись следующие типы хатозана (табл.1-5):

Таблица 1
Хитозан (N-ацетил-1,4-β-D)-глюкозамин). Условное обозначение XT 50
Показатель Спецификация
Сырье Панцирь креветки
Средняя молекулярная масса 40-50 кДа
Степень деацетилирования 90%
Вязкость 1% р-ра в 2% УК 30 МПа
Массовая доля минеральных веществ 0,5% макс.
Массовая доля нерастворенных веществ 0,1%
Свинец <10 ppm
Мышьяк <0,5 ppm
Таблица 2
Хитозан (N-ацетил-1,4-β-D-глюкозамин).
Условное обозначение XT 200
Показатель Спецификация
Сырье Панцирь краба
Средняя молекулярная масс 200 кДа
Степень деацетилирования 82%
Вязкость 1% р-ра в 2% УК 150 сПа
Массовая доля минеральных веществ 0,58% макс.
Массовая доля нерастворенных веществ 0,1%
Свинец <10 ppm
Мышьяк <0,5 ppm
Таблица 3
Полиэтиленоксид (ПЭО). Условное обозначение ПЭО 400
Показатель Спецификация
Средняя молекулярная масса 400 кДа
Вязкость 5% р-р в H2O 2250-4500 сПа
Массовая доля минеральных веществ <1%
Таблица 4
Полиэтиленоксид (ПЭО). Условное обозначение ПЭО 900
Показатель Спецификация
Средняя молекулярная масса 900 кДа
Вязкость 5% р-р в H2O 8800-17600 сПа
Массовая доля минеральных веществ <1%
Таблица 5
Поверхностно-активное вещество (ПАВ) 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил) фенил-полиэтиленгликоль (коммерческое название Triton X 100). Условное обозначение ПАВ.
Показатель Спецификация
pH 6.0-8.0
Вязкость 5% р-ра 240-293 сПа

И также - Поливинилпирролидон (ПВП) со средней молекулярной массой 360 кДа. Условное обозначение ПВП.

Получение волокон осуществляли следующим образом.

1. Готовили концентрированный раствор уксусной кислоты, для этого ледяную кислоту разбавляли деионизированной водой до необходимой концентрации. Оптимальная концентрация УК для получения нановолокон на основе хитозана составляет 70%.

2. Для получения формовочного раствора с концентрацией по хитозану 6-8% для ХТ50 и 4-6% для ХТ200 прибавляли расчетное количество раствора УК. Растворение полимера проводили при перемешивании лопастной мешалкой (600-800 об/мин) при комнатной температуре. Для интенсификации процесса растворения полимера может быть использовано повышение температуры до 50°C и ультразвуковая обработка суспензии в течение 30 мин. Перемешивание продолжают до полного растворения полимера.

3. Для приготовления смесей хитозана и синтетических полимеров смешивали растворы расчетного количества компонентов для получения заданных соотношений, предварительно отфильтровав раствор хитозана и интенсивно перемешивали магнитной мешалкой не менее 180 минут. Перед формованием полученные растворы обезвоздушивали и выдерживали в течение 12 ч при температуре 5-25°C.

4. Получение нетканых материалов проводили на установке состоящей из источника высоковольтного напряжения, дозатора полимерного раствора и приемного электрода. Приемные электрод при этом может быть выполнен в виде неподвижной пластины или вращающегося барабана, диаметром 30-100 мм. В качестве подложки использовали алюминиевую фольгу, нетканый мат из электропроводящего нетканого материала (целлюлоза, и др.). Параметры процесса электропрядения:

- напряжение 20-30 кВ;

- расстояние между электродами 100-200 mm;

- скорость подачи раствора 0,06-1 мл/мин;

- скорость вращения приемного барабана 100-1000 об/мин;

- влажность окружающего воздуха 45-65%;

- температура окружающего воздуха 22-25°C.

Пример 14. Содержание хитозана в растворе УК составляла 4-6% масс. Безобрывность формования нановолокон обеспечивалась скоростью подачи раствора через капилляр, поддержанием заданной влажности и температуры воздуха, а также вязкостью раствора (3,31 мПа·с), его поверхностным натяжением (31,62 мН/м), а также напряжением электрического поля (35 кВ).

Пример 15. В качестве второго компонента использовали поливинилпироллидон ПВП. При этом концентрация синтетического компонента в растворе составляла от 5 до 10% масс. Безобрывность формования нановолокон обеспечивалась скоростью подачи раствора через капилляр, поддержанием заданной влажности и температуры воздуха, а также вязкостью раствора (1,63 мПа·с), его поверхностным натяжением (34,98 мН/м), а также напряжением электрического поля (40 кВ).

Пример 16. В качестве второго компонента использовали поверхностно активное вещество Тритон Х-100. При этом его в растворе составляла не более 1% масс. Безобрывность формования нановолокон обеспечивалась скоростью подачи раствора через капилляр, поддержанием заданной влажности и температуры воздуха, а также вязкостью раствора (2,75 мПа·с), его поверхностным натяжением (32,14 мН/м), а также напряжением электрического поля (45 кВ).

Известно изобретение «Впитывающее изделие, содержащее тонкую пленку, включающую активное вещество», патент RU 2385738, опубл. 10.04.10, МПК A61L 15/44, A61L 15/46, A61L 15/22, A61F 13/15, в котором по меньшей мере, одна часть указанного впитывающего изделия несет пленку, содержащую 2 или более мономолекулярных слоев полимера, имеющего функциональную группу, и активное вещество, в котором пленка получается нанесением слой-на-слой, по меньшей мере, первого полимера. Однако не исключает и не уменьшает снижения рисков повторного травмирования за счет низкой адгезии, более эффективной противовирусной защиты, более эффективного и быстрого заживления раны. Изделие используется для здоровых поверхностей кожи в качестве впитывающей прокладки.

Наиболее близким аналогом является изобретение «Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе», патент RU 2240140, опубл. 20.11.2004, МПК A61L 15/28, A61F 13/00, представляющий собой несколько слоев: слой из биодеградируемого пленочного материала на основе полисахаридного комплекса альгината и хитозана, нанесенный на армирующую атравматичную сетку; слой из микроволокнистого материала с иммобилизованным порошкообразным сорбентом; по крайней мере, один слой абсорбционного нетканого холстопрошивного материала; наружным слоем, обратным по отношению к слою, обращенному к ране, на основе нетканого кислородо- и паропроницаемого, гидрофобного, влагонепроницаемого материала. Позволяет создать многослойную комбинированную повязку для оказания первой медицинской помощи при травматических поражениях, сопровождающихся значительным кровотечением, инфицированием и болевым синдромом в сочетании с радиационно-травматическим поражением. Однако имеют недостаточную универсальность, обладают слабым сорбционным и гемостатическим действием, не устраняют болевой синдром.

Для того чтобы достичь высокой способности впитывания жидкости, важно, чтобы впитывающий слой имел высокую моментальную способность впитывания жидкости. Открытые объемные структуры с большими капиллярами имеют высокую моментальную способность впитывания жидкости, и примерами таких материалов являются целлюлозная волокнистая масса термомеханического или хемитермомеханического (СТМР) типа, химически упрочненные целлюлозные волокна, синтетические волокнистые структуры различных видов и пористые пеноматериалы, отвечают этим требованиям, абсорбирующая структура, как правило, состоит из двух или более слоев, имеющих различные свойства.

Однако наибольшей площадью соприкосновения с тканями раны обладают материалы на основе нановолокон хитозана. Слои изделия должны быть комбинацией слоев с разными свойствами для создания различных типов перевязочных средств (повязок, раневых покрытий, перевязочных бандажей, тампонов), использующих слои в форме гелей, пленок, губок, коллоидных растворов, или материал на основе нановолокон хитозана. Все эти слои могут дополнительно содержать составы для лечения ран, ожогов, лекарственные средства, дерматологические композиции, растительные экстракты, а также служить основой для косметических масок и накладок для компрессов.

Предложенное медицинское изделие позволяет достичь следующего технического результата:

- возможности регулирования гидрофильности, стабильности в кислых средах, физико-механических и комплексообразующих свойств;

- возможности использования в различных областях медицины и биоинженерии, например, в технологиях получения принципиально новых матриксов (скаффолдов), в клеточной инженерии, для получения инкапсулированных лекарственных препаратов, а также

- - для естественного восстановления утраченных тканей, введения лекарства пролонгированного действия,

- - для снижения рисков повторного травмирования,

- - более эффективной противовирусной защиты,

- - более эффективного и быстрого заживления раны.

При проведении брюшных, гинекологических или сердечно-сосудистых операций существует риск слипания оперируемых тканей с тканями внутренних органов, что может привести к последующим многочисленным осложнениям. Для изолирования внутренних тканей и органов используются современные прогивоадгезионные материалы на основе комбинированных нановолокон, которые снижают или полностью устраняют слипание тканей после хирургического вмешательства, тем самым обеспечивая более эффективный процесс заживления, и исключают повторные хирургические вмешательства.

Кроме того, при накладывании повязок на глубокие раневые поверхности повязки прочно прилипают к тканям раны или к молодым, вновь образующимся тканям и при снятии повязки травмируют их. Антиадгезивные свойства в этом случае также очень важны во избежание повторного травмирования раны.

Таким образом, медицинское изделие из высокоэффективного гемостатического материала, может использоваться в качестве раневых повязок на разных стадиях заживления ран и ожогов. Предварительные физико-химические испытания и оценка пористой структуры нетканых материалов на основе нановолокон хитозана показали, что они обладают улучшенными свойствами и характеристиками для эффективной остановки кровотечений и заживления ран на разных стадиях лечения. Также за счет регулируемого размера пор и высоко активного сорбента, которым является хитозан, предлагаемые материалы способны долговременно удерживать введенные в нее лекарственные препараты и могут быть эффективно использованы на разных фазах заживления ран. Вышеприведенная информация раскрывает основные конкурентные преимущества продукта.

Заявляемый технический результат достигается за счет того, что предложено медицинское изделие с использованием нановолокон на основе хитозана. Изделие выполнено из многослойного гемостатического материала полученного методом электроформования или сублимационной сушкой или методом полива на основу или лиофильной сушкой, с включением хитозановых волокон и/или порошков и/или пленок и/или пористой губки, и состоит по меньшей мере из: защитного и основного слоев. Изделие отличается тем, что его формируют в виде послойной структуры, в которой основной слой формируют непосредственно на токопроводящей подложке, при этом основной слой сформирован в качестве гемостатического слоя, он соприкасается, по меньшей мере, с защитным или одним из промежуточных слоев медицинского изделия, защитный слой имеет отличную от основного слоя плотность, и его формируют после основного слоя поверх основного или одного из промежуточных слоев, что обеспечивает многослойность медицинского изделия, при этом основной и промежуточные слои сформированы последовательно на подложке из нетканого токопроводящего материала нанесением различных полимерных слоев друг на друга, гемостатичность основного слоя обеспечена тем, что он выполнен из нановолокон хитозана методом электроформования, и гидрофобность или сорбционная способность или антибактериальная способность промежуточных слоев обеспечена получением их из нетканого материала на основе хитозана или других полимеров, полученного электропрядением или сублимационной сушкой или методом полива на основу или лиофильной сушкой соответственно, а защитный слой представляет собой нетканый материал, выполненный из синтетических или натуральных волокон, либо пленочный материал в виде синтетического полимера, при этом для слоев медицинского изделия используют волокна хитозана диаметром от 45 до 180 нм. В частности, нановолокна могут быть получены методом электроформования из раствора по п.1 Формулы, а основной слой может быть выполнен плотностью не менее 5 г/см2 и волокна слоя распределен на подложке хаотично. Например, основной гемостатический слой выполнен с использованием синтетических нетканых нановолокон, таких как полипропилен (ПП), полиэтелентерефталат (ПЭТФ), полиамид (ПА) с последующим нанесением волокон на основе хитозана. В частности, защитный слой может быть выполнен из синтетического полимера, такого как полипропилен. Например, дополнительно между основным слоем и защитным размещают гиброфобный слой из нановолокон биоинертных синтетических полимеров, сформованных методом электроформования. Также дополнительно между основным слоем и защитным могут размещать антибактериальный слой, который является гелеобразующим слоем, например, желантин. Также дополнительно между основным слоем и защитным могут размещать антибактериальный слой, волокна которого пропитаны противовоспалительным средством или дополнительно между основным слоем и защитным размещать антибактериальный порошковый слой с добавлением лекарственных препаратов. В частности, на подложке последовательно могут формировать многослойный материал, состоящий из нескольких слоев хитозановых волокон, каждый из которых выполняет функцию основного, гемостатического, антибактериального и защитного слоев соответственно, причем по меньшей мере в одном слое волокна упорядочены. Также защитный слой может быть выполнен из микрокристаллической целлюлозы или из карбоксиметилцеллюлозы или защитный слой выполнен из поливинилового спирта, обеспечивающего эластичность изделия.

На чертежах показаны возможные варианты медицинского изделия из нескольких слоев.

На Фиг.17 показано многослойное медицинское изделие, где 1. Защитный слой, выполнен из нетканого материала (синтетические или натуральные волокна) или пленочного материала (синтетический полимер); 2. Гемостатический основной слой, выполнен из нановолокон хитозана методом электроформования; 3. Антибактериальный дополнительный слой; 4. Гелеобразующий дополнительный слой; 5. Сорбционный дополнительный слой.

На Фиг.18 показаны нановолокна на основе хитозана с разным увеличением: диаметры нановолокон: Min 45 нм - Мах 180 нм; в большинстве случаев средний диаметр соответствует 80 нм (±30%).

на Фиг.19 показана основания конструкция медицинского изделия, состоящая из основного слоя и защитного слоя. 1. Защитный слой может быть выполнен из нетканого материала (синтетические или натуральные волокна) или пленочного материала (синтетический полимер); 2. Гемостатического основной слой может быть выполнен из нановолокон хитозана методом электроформования.

На Фиг.20 показан механизм действия волокон на основе хитозана при истечении крови из раны.

Представленные конструкции показывают для чего следует комбинировать слои: для улучшения свойства изделия; для изменения пористости изделия; для возможности варьировать паропроницаемость; для изменения удельной поверхности; для изменения сорбционной способности;

Предложенное медицинское изделие из материала, включающего волокна на основе хитозана, полученные электропрядением в различной комбинации, позволяет добиться свойств этого медицинского изделия, которые обеспечивают быструю и эффективную остановку кровотечения, высокий антибактериальный эффект, высокую сорбционную способность, высокую газо- и влагопроницаемость, высокие проитивоадгезионные свойства.

Одним из главных достоинств предлагаемого медицинского изделия является ее универсальность. В зависимости от пористой структуры и композиционного слоев, а также состава материала слоя и метода получения этого материала (электропрядение, сублимационная сушка или метод полива на основу или лиофильная сушка), изделие может применяться как высокоэффективный гемостатический материал, а также и в качестве раневых повязок на разных стадиях заживления ран и ожогов.

В таблице 6 показаны сравнительные характеристики традиционных повязок и предлагаемой повязки на основе нановолокон на основе хитозана.

Таблица 6
Сравнительные характеристики традиционных гемостатических материалов и материалов с применением нанотехнологии
Основные требования, предъявляемые к раневым покрытиям Традиционные материалы Нановолокнистые материалы на основе хитозана
1 Создание оптимальной микросреды для заживления ран (способность стимулировать заживление) ++ +++
2 Абсорбционная способность в отношении раневого экссудата ++ +++
3 Предотвращение проникновения микроорганизмов (защитные свойства) ++ +++
4 Проницаемость для газов (О2, СО2) и паров воды ++ +++
5 Эластичность, моделирование плоскостей со сложным рельефом +++ +++
6 Адгезивность к раневому ложу ++ +
7 Отсутствие отрицательных воздействий на рану: пирогенного, токсического, раздражающего ++ +++
8 Возможность быть носителем лекарственных веществ ++ +++
9 Прозрачность, возможность наблюдения за раной +++ ++
10 Легкость удаления с поверхности ++ ++
11 Устойчивость к стерилизации ++ +++
12 Возможность применения для различных видов ран, травм и ожогов ++ +++
13 Электропроводность + +
14 Экологичность при изготовлении и утилизации материала +++ +++

Условные обозначения:

+++ свойство представлено в раневом покрытии (РП) в высокой степени.

++ свойство представлено в РП в средней степени.

+ свойство представлено в РП в низкой степени.

1. Раствор для получения гемостатического материала на основе хитозана, включающий водный раствор водорастворимого полимера, являющегося пластификатором, или смеси водорастворимых полимеров, являющихся пластификатором, и ПАВ, водный раствор органической кислоты или смеси органических кислот, являющихся общим растворителем и состоящий из: биополимера - хитозана, пластификатора и общего растворителя, отличающийся тем, что является вязкотекучим раствором с вязкостью от 1,4 Па·с до 3,0 Па·с, электропроводностью от 1,4 мСм/см до 2,45 мСм/см и поверхностным натяжением от 31 мН/м до 36 мН/м, для чего раствор состоит из следующих компонентов в соотношении от общего количества раствора, мас.%: сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу, водный раствор полимера или смеси полимеров: 1-10 по сухому веществу, водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 50-80% - остальное.

2. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя взята уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, а в качестве пластификатора взят полиэтиленоксид (ПЭО) с молекулярной массой ММ 400-1200 кДа в соотношении следующих компонентов, мас.%:
сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу;
ПЭО - 1-10 по сухому веществу;
водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 70% УК - остальное.

3. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя взята уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, а в качестве пластификатора взят поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 35-40 кДа, в соотношении компонентов, мас.%:
хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу;
ПВП - 5-10 по сухому веществу, водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 65-75% УК - остальное.

4. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что в качестве общего растворителя взята уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, в качестве пластификатора взят ПЭО в смеси с поверхностно-активным веществом (ПАВ) в следующих соотношениях компонентов, мас.%:
хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу;
ПЭО - 1-10 по сухому веществу;
ПАВ - не более 0,2 по сухому веществу;
водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 65-75% УК - остальное.

5. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что в качестве общего растворителя взята уксусная кислота (УК) концентрацией 65-75%, в качестве пластификатора взята ПВП в смеси с поверхностно-активным веществом (ПАВ) в следующих соотношениях компонентов, мас.%:
хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу;
ПВП - 5-10 по сухому веществу;
ПАВ - не более 0,2 по сухому веществу;
водный раствор уксусной кислоты УК 65-75% - остальное.

6. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что в качестве общего растворителя взята смесь растворителей из уксусной кислоты (УК) концентрацией 65-75% и сорастворителя - этилового спирта ЕЮН концентрацией 10%, в соотношении сорастворителя от общего количества раствора, мас.% не более от 1 до 10.

7. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.4 или 5, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества (ПАВ) берут 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил) фенил-полиэтиленгликоль (коммерческое название Triton X 100).

8. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, или 2, или 3, или 4, или 5, отличающийся тем, что для водных растворов берут деионизированную воду.

9. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, отличающийся тем, что берут хитозан с молекулярной массой 30-220 кДа.

10. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, отличающийся тем, что хитозан получают из креветок и/или крабов.

11. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что раствор готовят при перемешивании лопастной мешалкой (600-800 об/мин) при комнатной температуре в закрытом реакторе.

12. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.11, отличающийся тем, что раствор готовят при перемешивании магнитной мешалкой в закрытой емкости.

13. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что предварительно готовят суспензию из хитозана в воде в соотношении компонентов 1:5, или 1:4, или 1:1,33, или 1:2,5, и хитозан для повышения растворимости обрабатывают ультразвуком до 10 мин.

14. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.13, отличающийся тем, что предварительно суспензию хитозана для повышения растворимости обрабатывают ультразвуком до 10 мин с повышением температуры до 50°С.

15. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.11 или 12, отличающийся тем, что хитозан предварительно растворяют в общем растворителе при интенсивном перемешивании магнитной мешалкой не менее 180 мин и затем отфильтровывают.

16. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что в качестве общего растворителя берут муравьиную кислоту, или молочную кислоту, или лимонную кислоту, или щавелевую кислоту.

17. Раствор для получения материала на основе хитозана по п.1, отличающийся тем, что в качестве общего растворителя берут смесь 65-75% раствора уксусной кислоты и диметилсульфоксид в соотношении компонентов от общего количества раствора, мас.%:
диметилсульфоксид (ДМСО) 5-15, водный раствор уксусной кислоты УК-остальное.

18. Способ получения гемостатического материала из водно-кислотного раствора по п.1, включающий электрохимическую обработку раствора хитозана в электрическом поле с токопроводящей подложкой из раствора по п.1 для получения нановолокон, состоящего из биополимера - хитозана,
пластификатора и общего растворителя, отличающийся тем, что водно-кислотный раствор по п.1 представляет собой полиэлектролитный комплекс хитозана и водорастворимого полимера, и обеспечивают при электроформовании получение нановолокон с характеристиками: вязкость - 1,4-2,5 Па·с, поверхностное натяжение - 31-35 мН/м и электропроводность не более 2,3 мСм/см за счет применения вязко-текучего раствора по п.1, состоящего из следующих компонентов в соотношении от общего количества раствора, мас.%:
сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу, водный раствор полимера или смеси полимеров 1-10 по сухому веществу, водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 50-80% - остальное, и имеющего характеристики раствора: вязкость от 1,4 Па·с до 3,0 Па·с, электропроводность от 1,4 мСм/см до 2,45 мСм/см и поверхностное натяжение от 31 мН/м до 36 мН/м, причем в процессе электроформования нановолокон из раствора обеспечивают испарение общего растворителя из водно-кислого раствора полимера или смеси полимеров и хитозана, а затем компоненты материала переводят в нерастворимую в воде форму.

19. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что водонерастворимая форма полиоснования представляет полимер (0-формы), за счет того, что из вязкотекучего раствора с составом по п.1 формуют нановолокна в электрическом поле с напряжением 20-80 кВт, после чего на токопроводящей подложке собирают нановолокна с диаметром 80-120 нм.

20. Способ получения гемостатического материала по п.19, отличающийся тем, что раствор подают в электрическом поле с напряжением 20-30 кВт, со скоростью подачи раствора 0,08-0,5 мл/мин, влажностью воздуха 40-65%, с применением капилляров 0,5-1,0 мм.

21. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что предварительно перед электроформованием раствор хитозана и полимеров отфильтровывают и обезвоздушивают.

22. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что вязкотекучую смесь выдерживают до электроформования не более 12 ч.

23. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что свежесформованный материал содержит связанную солевыми связями с аминогруппами кислоту (С-форма хитозана).

24. Способ получения гемостатического материала по п.21, отличающийся тем, что солевую форму (С-форма) материала обрабатывают растворами оснований и модифицируют сшивающими реагентами или подвергают термообработке.

25. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что отвержение осуществляют за счет удаления общего растворителя путем его испарения в процессе формования.

26. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что предварительно перед электроформованием раствор обезвоздушивают и выдерживают в течение 12 ч при температуре 5-25°С.

27. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что токопроводящая подложка выполнена из алюминиевой фольги.

28. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что токопроводящая подложка выполнена из токопроводящего синтетического нетканого материала.

29. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что токопроводящая подложка выполнена в виде целлюлозной подложки плотностью от 41-80 г/м2.

30. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что сформованные волокна размещают на токопроводящей подложке хаотично.

31. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что сформованные волокна размещают на токопроводящей подложке, укладывают сформованное нановолокно упорядоченными рядами.

32. Способ получения гемостатического материала по п.18, отличающийся тем, что сформованные волокна размещают на токопроводящей подложке с плотностью одного слоя нановолокон 0,2-10 г/м2.

33. Способ получения гемостатического материала из водно-кислотного раствора по п.1, включающий электрохимическую обработку раствора хитозана в электрическом поле с токопроводящей подложкой из раствора по п.1 для получения материала в виде порошков, или пленок, или пористой губки, состоящего из биополимера - хитозана, пластификатора и общего растворителя, отличающийся тем, что водно-кислотный раствор по п.1 представляет собой полиэлектролитный комплекс хитозана и водорастворимого полимера, и обеспечивают при формовании методом сублимационной сушки или методом полива на основу или лиофильной сушкой соответственно получение материала в виде порошка, или пленки, или пористой губки, собранного на подложке, за счет применения вязкотекучего раствора по п.1, состоящего из следующих компонентов в соотношении от общего количества раствора, мас.%: сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу, водный раствор полимера или смеси полимеров: 1-10 по сухому веществу, водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 50-80% - остальное, и имеющего характеристики раствора: вязкость от 1,4 Па·с до 3,0 Па·с, электропроводность от 1,4 мСм/см до 2,45 мСм/см и поверхностное натяжение от 31 мН/м до 36 мН/м.

34. Способ получения гемостатического материала по п.33, отличающийся тем, что подложка выполнена из алюминиевой фольги.

35. Способ получения гемостатического материала по п.33, отличающийся тем, что токопроводящая подложка выполнена из нетканого материала.

36. Способ получения гемостатического материала по п.33, отличающийся тем, что подложка выполнена объемной.

37. Способ получения гемостатического материала по п.33, отличающийся тем, что подложка выполнена токопроводящей.

38. Способ получения гемостатического материала по п.33, отличающийся тем, что подложку покрывают сформованным материалом со всех сторон.

39. Способ получения гемостатического материала по п.33, отличающийся тем, что в водно-кислотный раствор добавляют лекарственный препарат.

40. Медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана, выполненное из многослойного гемостатического материала, по меньшей мере один слой которого получен способом по пп.18 и/или 33 с включением хитозановых волокон, и/или порошков, и/или пленок, и/или пористой губки, и полученных из раствора по п.1, и состоящее, по меньшей мере, из защитного и основного слоев, отличающееся тем, что изделие формируют в виде послойной структуры, в которой основной слой формируют непосредственно на токопроводящей подложке, при этом основной слой сформирован в качестве гемостатического слоя, он соприкасается, по меньшей мере, с защитным или одним из промежуточных слоев медицинского изделия, защитный слой имеет отличную от основного слоя плотность, и его формируют после основного слоя поверх основного или одного из промежуточных слоев, что обеспечивает многослойность медицинского изделия, при этом основной и промежуточные слои сформированы последовательно на подложке из нетканого токопроводящего материала нанесением различных полимерных слоев друг на друга, гемостатичность основного слоя обеспечена тем, что он выполнен из нановолокон хитозана методом электроформования, и гидрофобность, или сорбционная способность, или антибактериальная способность промежуточных слоев обеспечена получением их из нетканого материала на основе хитозана, полученного электропрядением, или сублимационной сушкой, или методом полива на основу, или лиофильной сушкой соответственно, а защитный слой представляет собой нетканый материал, выполненный из синтетических или натуральных волокон, сформованных электропрядением, либо пленочный материал в виде синтетического полимера, при этом для слоев медицинского изделия используют волокна хитозана диаметром от 45 до 180 нм.

41. Медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана по п.40, отличающееся тем, что нановолокна получены методом электроформования из вязкотекучего раствора, состоящего из следующих компонентов в соотношении от общего количества раствора, мас.%: сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% - 4-8 по сухому веществу, водный раствор полимера или смеси полимеров: 1-10 по сухому веществу, водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 50-80% - остальное.

42. Медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана по п.40, отличающееся тем, что основной слой выполнен плотностью не менее 5 г/см2 и волокна слоя распределены на подложке хаотично.

43. Медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана по п.40, отличающееся тем, что основной гемостатический слой выполнен с использованием синтетических нетканых нановолокон, таких как полипропилен (ПП), полиэтелентерефталат (ПЭТФ), полиамид (ПА) в соединении с хитозаном.

44. Медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана по п.40, отличающееся тем, что защитный слой выполнен из синтетического полимера, такого как полипропилен.

45. Медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана по п.40, отличающееся тем, что дополнительно между основным слоем и защитным размещают гидрофобный слой из нановолокон биоинертных синтетических полимеров.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области строительства, а именно к способам получения заготовок для изготовления декоративных плит. .

Изобретение относится к производству керамических строительных и дорожных материалов. .

Изобретение относится к области строительства, а именно к способам изготовления гипсоволокнистых листов. .

Изобретение относится к производству изделий из пенобетона для строительства. .

Изобретение относится к производству изделий из пенобетона для строительства. .
Изобретение относится к производству изделий из пенобетона для строительства. .
Изобретение относится к области строительства, а именно к способам изготовления декоративной поверхности бетонных изделий. .

Изобретение относится к производству наполнителей бетонов и промышленности строительных материалов и может быть использовано при приготовлении бетонов или строительных растворов, используемых в производстве бетонных и железобетонных изделий и конструкций для сборного и монолитного строительства.
Изобретение относится к области строительства, а именно к способам изготовления декоративных бетонных изделий. .
Изобретение относится к медицинской фармакологии и представляет собой способ получения гемостатического средства, включающий обработку желатина дистиллированной водой, инкубацию, охлаждение, добавление в желатин плазмы крови и антибиотика, перемешивание, охлаждение, дубление, промывку целевого продукта водой не менее двух раз, измельчение, сушку при температуре 90-200°С, дополнительное измельчение с последующей стерилизацией целевого продукта, при этом охлаждение перед дублением проводят в холодильной камере при температуре -3°- -5°С в течение 2,5 часов, затем затвердевшую массу разрезают на порции 2,0×2,0×2,0 см.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для профилактики повышенной кровопотери и коагулопатического кровотечения при вагинальном родоразрешении в раннем послеродовом периоде.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, рентгенохирургии, детской хирургии, и касается коррекции нарушений гемостаза у детей с гемангиомами печени. .

Изобретение относится к области иммунологии и может найти применение в биотехнологии и в иммунотерапии в качестве средства для стимулирования функциональной активности иммунокомпетентных клеток.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано с целью повышения эффективности лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких.

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к плазмидной ДНК pCID-PROC для экспрессии рекомбинантного протеина С человека, линии клеток яичника китайского хомячка DG-CID-PROC-1 и способу получения рекомбинантного протеина С человека.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению слитых с альбумином полипептидов фактора VII (FVII) и фактора VIIa (FVIIa), и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для герметизации межкишечного анастомоза. .
Изобретение относится к медицине. .
Наверх