Патент ссср 250046

 

250046

ОГ1ИСАНИЕ

ЙЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Ресоублик

Зависимый от патента №вЂ”

Кл. 12р, 4/01

Заявлено 29.VI.1967 (№ 1169052/23-4) Приоритет 29.VI.1966, № 42615/66. Япония

12.XI.1966, № 74304/66. Япония

18.II.1967, № 10526/67. Япония

Опубликовано 05. т/!11.1969. Бюллетень № 25

МПК С 07d

УДК 547.789(088.8) Комитет но делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 19.XII 1969

H ° ° г" . " I- тm; т

I; (, —; --- --(-.;.:--- з О

Иностранцы

1 А(:Й ф, :, АЯ

Тадаиоси Такано, Хирокичи Харада, Суео Атараси, Масару Карита,gj-" „ ùð уд

Иосихиса Саито, Цутому Терази, Сусуму Хорибе, Масаси Хас

Хироо Никаидо, Масаси Мера, Нобукино Кониси и Рицуко Накагава (Япония)

Иностранная фирма

«Фузикава Я кухин Когио Ко, Л тд» (Япония) Авторы изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИДНОН- ИЛИ СИДНОНИМИНОПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

I

Г+ о

С вЂ” С

1 з

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения сиднон- или сиднониминопроизводных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы б .Я

Z—-..жН-СН-СН Сн

Ф

СΠ— Х С вЂ” СН т — О СО.СН ф

С !

С00Н пде RI — кислород, имино, ац илимино, низший алкилкарбамоилимино, арилкарбамоилимино, низший алкилтиокарбамоил имино, арилтиокарбамоилиминогруппы, причем алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и может быть разветвленным или неразветвленным, лезамещенным ил и замешенным галогеном, гидроксилом, амино- .или карбоксильной гру ппой, например метил, этил, изопропил, хлорметил, оксиэтил, аминоэтил, карбокоиэтил, арил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро, амино, сульфогруппами, низшим алкилом, имеющим вышеуказанные значен ия, карбоксилом, карбоимоилом, низшим алкоксилом, например п-нитрофенил, нафтил, фенил, п-карбоксифенил, о-карбамоилфенил, метоксифенил;

R — низший алкил, арил, арил-низший-ал10 кил, имеющие вышеуказанные значения;

R3 — водород, галоген, низший алиил, арилнизший-алкил, имеющие вышеуказанные значения;

15 Z-карбонил, низший алкиленкарбонил с нормальной или разветвленной цепью, например метилен, проп илен, метилметилен, причем, если R; замешен Z, то Z-арил-низший-алкиленкарбонил или арилен-низший-алкиленкарбо20 нил, имеющий вышеуказанные значения, например фениленметплен, фениленэтилен, либо, если R2 замещен Z, то Z — низший алкиленкарбонил, арил-низший-алкиленкарбонил, арилен-низший-алкиленкарбонил, имеющие выше25 указанные значения.

Способ заключаегся в том, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту подвергают обработке сиднонпроизводным общей формулы

250046

Получают 142 мл 7-(3-фенилсиднон-4-карбонамид)-цефалоспорановой кислоты с т. пл.

230 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (95О/о этанол) 1,, 234ммк ЕА 145

>,, 265 ммк Е 110

Х 314ммк Е 83

25

>, 260ммкЕЦ 165 ; 305ммкЕ А 151 где R>, 14, R3 Z — имеют вышеуказанные значения, в органическом растворителе, например хлороформе, с последующим выделением продуктов известным способом.

Пример 1. Раствор тетрагидрофурана (4 мл), содержащий 650 кг дициклогексилкарбодиимида, добавляют к 10 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 570 мг 3-изопрополсиднон-4-карбоновой кислоты. Раствор перемешивают в течение 20 мин, при охлаждении к нему приливают раствор 820 мг 7-аминоцефалоопорановой кислоты в 4 мл триэтиламина и 25 мл хлороформа. Полученный раствор перемешивают при охлаждении в течение 1 час и при комнатной температуре 4 час, а затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 30 мл водного раствора 800 мг бикарбоната натрия. Этот раствор профильтровывают, концентрируют при пониженном давлении и затем экстратируют 35 мл водного раствора ацетона (6: 1).

Экстракт концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают 20 мл бензола и

20 мл эфира. Получают порошок (430 мг)

7- (3-изопропилсиднон-4-кар бонамид) - цефалоспорановой кислоты с т. пл. 125 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (тетрагидрофуран) Пример 2. Тетрагидрофурановый раствор (6 мл), содержащий 70 мл дициклогексилкарбодиимида, добавляют к раствору 620 мг 3фенилсиднон-4-карбоновой кислоты в 10 мл ацетона и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают 40 мин и к нему приливают

50 мл хлороформного раствора, содержащего

820 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и

500 мг тр иэтиламина. Полученный раствор перемешивают 2 час при температуре 5 — 10 С и 3 час при комнатной температуре, а затем .выдерживают в течение ночи.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой, устанавливают рН 7,4 с помощью бикарбоната натрия, фильтруют, подкисляют серной кислотой и экстрагируют четыре раза 40 мл этилацетата.. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в 10 мл ацетона и обрабатывают 60 мл эфира.

Зо

П р в м е р 3. Тетрагидрофурановый раствор (2 мл), содержащий 412 мг дициклогексилкарбодиимида, добавляют к 30 мл тетрагидрофуранового раствора 288 мг сиднон-3-уксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 25 мин. К полученному раствору приливают 30 мл хлороформного раствора, содержащего 544 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 202 мг триэтиламина.

Реакционную массу перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре и выдерживают в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, Остаток растворяют в

10 /о-ном водном растворе бикарбоната натрия. Полученный раствор фильтруют, устанавливают его рН 3,0 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают петролейным эфиром.

Получают порошок (80 мг) 7- (сиднон-3-ацетамид) -цефалоопорановой кислоты с т. пл.

145 — 148 С (с разложен|ием).

Спектральные данные:

УФ (95 /о этанол)

i 277ммк ЕЦ 242

Пример 4. Раствор 1,36 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 2 мл триэтиламина в

20 мл хлороформа добавляют к раствору

1,44 г сиднон-3-уксусной кислоты и 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл безводного ацетона. Полученный раствор перемешивают

2,5 час при комнатной температуре, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, раствор фильтруют, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют.

Остаток растворяют в ацетоне, выдерживают в спокойном состоянии. Образовавшееся твердое вещество обрабатывают 95 /о-ным этанолом. Получают 1,2 г 7-(сиднон-3-ацетамид)цефалоспорановой кислоты.

Пример 5. К раствору, содержащему

2,8 г сиднон-3-уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофу рана и 20 мл дихлорметана, добавляют 3,0 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение

30 мин, а затем приливают в холодном состоянии раствор, содержащий 2,7 г 7-аминоцефалоопорановой кислоты, 30 мл триэтиламина и

30 мл хлороформа, Полученный раствор пере250046

65 мешивают 6 час, выдерживают в течение ночи, фильтруют и экстрагируют 3 раза водой, а затем водным раствором бикарбоната натрия.

Экстракт промывают этилацетатом, по дкисляют соляной кислотой и экст рагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Получают порошок (1,05 г) 7- (сиднон-3-ацетамид) -цефалоспорановой кислоты.

Пример 6. Раствор 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл тетрагидрофурана до,давляют при охлаждении к раствору 1,4 г сиднон-3-уксусной кислоты в 15 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор реагирует с 0,9г

7-дициклогексиламиновой солью 7-аминоцефалоспорановой кислоты в течение 1 час при 0 С и 1 час при комнатной температуре. Осадок суспендируют в воде и обрабатывают тр иэтиламином, Этот раствор фильтруют, устанавливают его рН 2,0 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и концентрируют, в результате чего получают

0,5 г 7- (сиднон-3-ацетамид) -цефалоспорановой ,кислоты.

Пример 7. Охлажденный хлороформный раствор хлористого сиднон-3-ацетила добавляют к раствору 1,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,56 г триэтиламина в 40 мл хлороформа. Полученный раствор перемешивают 30 мин, устанавливают рН 7,0.

Реакционную смесь перемешивают 3 час при комнатной температуре, фильтруют, устанавливают рН 2,0 соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Получают

60 мг 7- (сиднон-3-ацетамид) -цефалоопорановой кислоты.

Пример 8. К раствору 1,2 г сиднон-3-уксусной кислоты и 1,1 г триэтиламина в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 1,3 г изобутилхлоркарбоната при температуре — 25 С. 3атем приливают 40 мл хлороформного раствора 2,7 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и

1,1 г триэтиламина при температуре — 15 С.

Полученный раствор перемешивают 30 мин при температуре — 25 С, 1 час при 0 С и

3 час при комнатной темйературе.

Реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют водой. Раствор подщелачивают 10О/о-ным раствором бикарбоната натрия, промывают этилацетатом, подкисляют 10О/Оной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют.

Получают остаток, который обрабатывают эфиром до получения порошка (0,97 г) 7-(сиднон-3-ацетамид) -цефалоопорановой кислоты.

Пример 9. К раствору 1,44 г сиднон-3-уксусной кислоты и 1,01 г триэтиламина в 50 мл тетрагидрофурана добавляют в течение 10 мин

1,53 г хлорокиси фосфора при температуре — 10 С, раствор перемешивают 10 мин при — 10 С и охлаждают до — 20 С. Затем приливают раствор 2,72 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 2,02 г триэтиламина в безводном хлороформе при температуре — 20 С. По5

15 г0

55 лученный раствор перемешивают при температуре от — 10 до 20 С в течение 3 час, а затем при комнатной температуре 2 час, Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, разбавляют 100 мл 10О/о-ного раствора бикарбоната натрия и обрабатывают эфиром.

К водному слою добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 3,0 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Получают масло, которое обрабатывают эфиром. Получают 7- (сиднон-3-ацетамид) -цефалоопорановую кислоту. Остаток, выделенной при фильтровании реакционной смеси, обрабатывают, как описано выше, и получают конечный продукт.

Пр имер 10. К раствору 460 мг 3-бензилсиднон-4-уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана добавляют в холодном состоянии

30 мг дихлоргексилкарбодиимида, а затем раствор 270 мм 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 300 мг триэтиламина в 10 мл хлороформа. Раствор перемешивают 7 час, а затем выдерживают в спокойном состоянии 35 час на холсач.

Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Получают остаток, который растворяюг в воде, промывают этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют до получения

350 мг 7- (3- 6ензилсиднон-4-ацетам ид) -цеф алоапорановой кислоты с т. пл. 105 — 112 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (95 /о этанол)

>„„, 297 ммк Е,",„190

Пример 11. Ниже приведены соединения, которые получают, как описано в примере 10, исходя из 7-аминоцефалоспорановой кислоты и замешенных сидноналифатических кислот: а) 7- (3-Метахлорбензилсиднон-4-ацетамид)пефалоспорановая кислота, т. пл. 97 — 102 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ 2 (диметилформамид)

Л„, 268 ммк Е, „ 154 б) 7-(4-Фенилсиднон-3-ацетамид) - цефалоспорановая кислота, т. пл. 158 — 164 С (с разложением) .

Спектральные данные:

УФ (95 /о этанол)

Х, „, 264ммк Ei 238

1„,„, 265ммю Е 221

) „жс 319 млйс Й см 173 в) 7- (Сиднон-3-пропионамид) -цефалоопорановая кислота, т. пл. 145 †1 С.

Спектральные данные:

УФ (95О/о этанол)

1 мхкс 276 ®< "- 4О

250046

l. „252 ммк Elc о 184

i,è„à,ê„ñ,306 ммк Etсм 150

30

65 г) 7- (Изобутилсиднон-4-ацетамид) -цефалоопорановая кислота, т. пл. 112 — 115 С (с разложением) .

Спектральные данные:

УФ (95 /о этанол)

280лмк Е 208 д) 7-(4-Метилсиднон-3-ацетамид) - цефалоспорановая кислота, т. пл. 122 — 125 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (95О/о этанол)

1 иакс 276 At AESOP Е ся е) 7- (3-Фенилэтилсиднон-3-ацетамид) -цефалоопорановая кислота, т. пл. 144 — 148 С (с разложением)

Спектральные данные:

УФ (95 /О этанол)

) макс 297 ММК Elаи 202 ж) 7-(3-Параметоксибензилсиднон-3 - ацетамид)-цефалоспорановая кислота, т..пл. 114—

118 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (95О/о этанол)

>иа с 226 ммк Etc. 333,6

>,„„, 275,5ммк ЕД 226,8

281,5м Е 226,8

1., 297 — 298 ммк Е1 „ 200,9 з) 7- (Метилсиднон - 4 - ацетамид) - цефалоспорановая кислота, т. пл. 124 — 128 С (с разложением) .

Спектральные данные:

УФ (95 этанол)

Х„а„, 275 ммк Е l 202, 3 н) 7-и-(3-Сиднон-фенилацетамид) - цефалоснарановая кислота, т. пл. 194 — 198" С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (фосфатный буфер, рН 6,4)

) иа„с 262 ллк Е 340

Л 30 млк Е 1А 123

Пример 12. Раствор 223 мг 4-бром-3-уксусной кислоты и 121 мг триэтиламина в 10мл тетракидрофурана реагирует с 120 мг хлористого пивалоида (хлорангидрид триметилуксусной кислоты) в течение 30 мин при температуре — 25 С. В реакционную смесь вливают раствор 272 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 121 мг триэтиламина в хлороформе при температуре виже — 10 С и 3 час при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло обрабаты.вают 10% -ным раствором бикарбоната натрия, а затем эфиром и с помощью 10 -ной соляной кислоты устанавливают рН 1,0 — 2,0.

Водный раствор обрабатывают этилацетатом, Этилацетатный слой промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения масла, которое обрабатывают эфиром. Получают порошок (6 мг) 7-(4-бром3-сиднонацетамид)-цефалоспорановой кислоты с т. пл. 163 — 172 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (2 /о дим етил форм амид) Пр имер 13. Ниже приведены соединения, которые получают, как описано в примере 12, исходя из 7-аминоцефалоспорановой кислоты и соответствующего замещенного сиднонпроиз водиot.о:

a) 7- (а-Метил-3-сиднонацетамид) -цефалоспорановая кислота.

Спектральные данные:

УФ (2 о/о диметилформ амид)

i.„,„275 ллк El,",, 229 б) 7- (а-Фенил-3-сиднонацетамид) - цефалоспорановая кислота, т. пл. 102 †1 С (с разложением) .

Спектральные данные:

УФ (тетрагидрофуран)

>,„,„, 270ммк ЕД 159 иак 306 ммк Е1,",, 108

Пример 14. К суспензии 1,28 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,2 г 5-метилкарбамоилсиднонимин-3-уксусной кислоты в 60 мл безводного хлороформа добавляют 2,5 г триэтиламина и 3,34 г полифосфатного эфира.

Прозрачный раствор нагревают с обратным холодильником,при перемешивании 30 мин, а затем концентрируют при,пониженном давлении. К остатку приливают воду с дробленым льдом. Полученный раствор обрабатывают

500 мг бикарбоната натрия, перемешивают

3 час, подкисляют соляной кислотой .и экстрагируют эфиром до получения 267 мг 7- (5-метилкарбамоилсиднонимин-3-ацетамид) - цефалоспорановой кислоты с т. пл. 186 — 190 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (0,2О/р-ный раствор водного бикарбона1а натрия)

>,„,„, 233лмк El, 226,5

П р им е р 15. Готовят раствор 400 мг хлоргид|рата 5-бензоилсиднонимин-3-уксусной кислоты и 285 мг триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до температуры от — 25 до — 30 С. Затем к нему по каплям доба|вляют раствор 170 мг хлористого

2,2-диметилпропионила в 5 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают втечение 20 мин, охлаждают до температуры ниже — 20 С и обрабатывают раствором 385 мг

7-амнноцефалоспорановой кислоты и 285 мг триэтиламина в 10 лл хлороформа. Раствор

250046

35

Составитель С. Б. Полякова

Редактор Л. К. Ушакова Техред Л. Я. Левина Корректор Т. А. Абрамова

Заказ 3587/15 Тираж 480 11одписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова. 2 перемешивают 15 мин при температуре — 20 С, медленно нагревают до комнатной температуды и перемешивают еще 4 час.

Реакционную смесь фильтруют и разбавляют водой. Водный слой промывают этилацетатом, к нему приливают разбавленную соляную кислоту до рН 4,2 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и высушивают. Получают остаток, который обрабатывают эфиром для получения

107 мг 7- (5-бензоилсиднонимин-3-ацетамид)цефалоопорановой кислоты с т. пл. 155—

156 С (с разложением).

Спектральные данные:

УФ (фосфорный буфер, рН 6,4)

> макс 258.кл1к EI 336

>,„, 335ммк Е ", 345

Пример 16. По примеру 15, исходя из

7-аминоцефалоспорановой кислоты и соответствующих сиднониминов, получают родственные соединения, например 7-(5-о-хлорфенилкарбамоилсиднонимин-3-ацетамид) - цефалоспорановую кислоту.

Спектральные данные:

УФ (фосфатный буфер, рН 6,4)

1„„, 335 Мяк 21 I, „ 262

Предмет изобретения

Способ, получения сиднон- или сиднонимино1производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

Н

1 гк"

О -1 — Z — NH СН-CH CH (1

С вЂ” С

СΠ— Х С вЂ” СНг — ОСОСН з ф

СООН где RI — кислород, .имино, ацилимино, низший алкилкарбамоилимино, арилкарбамоилимино, низший алкилтиокар бам оилимино, арилтиокарбамоилиминогруппы, причем алкил содержащий от 1 до 4 атомов углерода может быть разветвленным или неразветвленным, незамещенным или замещенным галогеном, ги дроксилом, амино- или карбоксильной группой, например метил, этил, изопропил, хлор метил, аксиэтил, ам иноэтил, карбоксиэтил, арил, незамещенный или замещенный галогеном, нитро, амино, сульфогруппами, низшим алкилом, имеющим вышеуказанные зна10 чения, карбоксилом, карбамоилом, низшим алкоксилом, например п-нитрофенил, нафтил, фенил, п-карбоксифенил, о-карбомоилфенил, метоксифенил;

Кг — низший алкил, арил или арил-низший15 алкил, имеющие вышеуказанные значения;

Rs — водород, галоген, низший алкил, арилнизший-алкил, имеющие вышеуказанные значения;

Z — карбонил, низший алкиленкарбонил с

20 нормальной или раз ветвленной цепью, например метилен, пропилеи, метилметилен, причем, если Rs замещен Z, то Z — арил-низшийалкиленкарбонил, или арилен-низший-алкиленкарбонил, имеющий вышеуказанные значения, налример фениленметилен, фениленэтилен, либо, если R2 замещен Z, то Z — низший алкиленкарбонил, арил-низший-алкиленкарбоHIM, арилен-низший-алкиленкарбонил, имеющие вышеуказанные значения; отличающийся тем, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту подвергают обработке сиднонпроизводным, имеющим общую формулу где К1, R2, Rs, 2 — имеют вышеуказанные зна45 чения, в органическом растворителе, например хлороформе, с последующим выделением продуктов .известным способом.