Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога

Авторы патента:


Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога

 


Владельцы патента RU 2506273:

Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид (GB)

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению аналогов панкреатического полипептида человека, и может быть использовано в медицине. Предложенные аналоги отличаются от нативного панкреатического полипептида человека заменами аминокислот по одному или более остатков, причем в положении 0 снабжены дополнительной аминокислотой, представляющей собой Gly. Полученные аналоги позволяют эффективно лечить и предупреждать ожирение или диабет у пациента, а также могут быть эффективны при снижении аппетита, снижении поглощения пищи или при снижении потребления калорий у пациента. 8 н. и 18 з.п.ф-лы, 2 ил., 2 табл., 1206 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка относится к использованию агентов для контроля аппетита, питания, приема пищи, потребления энергии и поглощения калорий, в частности, в области ожирения.

Уровень техники

Согласно данным Национальной службы здравоохранения и питания (NHANES III, 1988-1994) от одной трети до половины мужчин и женщин в Соединенных Штатах Америки имеют избыточную массу тела. В Соединенных Штатах Америки шестьдесят процентов мужчин и пятьдесят один процент женщин в возрасте 20 лет или старше имеют либо избыточную массу тела, либо ожирение. Кроме того, большая доля детей в Соединенных Штатах Америки имеют избыточную массу тела или ожирение.

Причина ожирения сложна и многофакторна. Растущее число доказательств позволяет предположить, что ожирение представляет собой не простую проблему самоконтроля, а является сложным нарушением, включающим регуляцию аппетита и энергетического обмена. Кроме того, ожирение связано с рядом состояний, связанных с повышенным уровнем заболеваемости и смертности в популяции. Хотя этиология ожирения окончательно не установлена, считают, что в нее вносят вклад генетические, метаболические, биохимические, культурные и психосоциальные факторы. Как правило, ожирение описывают как состояние, при котором избыточный жир в организме приводит к риску для здоровья пациента.

Имеется веское доказательство того, что ожирение связано с повышенным уровнем заболеваемости и смертности. Риск развития заболевания, например, сердечно-сосудистого или диабета 2 типа, независимо повышается с повышением индекса массы тела (BMI). В действительности данный риск количественно оценен как пятипроцентное повышение риска развития сердечного заболевания для женщин и семипроцентное повышение риска развития сердечного заболевания для мужчин для каждой точки ВМ1 выше 24,9 (см. статьи Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002). Кроме того, имеется веское доказательство того, что потеря массы у данных пациентов уменьшает важные факторы риска развития заболевания. Даже небольшое снижение массы тела, такое как 10% от исходной массы тела у взрослых, как с избыточной массой тела, так и с ожирением, связано с уменьшением факторов риска, таких как гипертензия, гиперлипидемия и гипергликемия.

Хотя диета и физическая нагрузка представляют собой простой способ уменьшения набора массы тела, пациенты с избыточной массой тела и ожирением часто не могут в достаточной мере контролировать данные факторы с целью эффективной потери массы тела. Доступна фармакотерапия. Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами одобрен ряд лекарственных препаратов для снижения массы тела, которые можно использовать как часть комплексной программы снижения массы тела. Однако многие из данных лекарственных препаратов имеют серьезные вредные побочные эффекты. Когда менее инвазивные способы терпят неудачу и пациент находится в группе высокого риска заболеваемости и смертности, связанных с ожирением, хирургическое вмешательство, направленное на снижение массы тела, представляет собой альтернативу для тщательно отобранных пациентов с клинически тяжелым ожирением. Однако данные способы лечения входят в группу высокого риска и пригодны для использования только среди ограниченного числа пациентов. Они представляют собой не только пациентов с ожирением, которые хотят уменьшить массу тела. Люди с массой в рекомендуемом интервале, например, находящейся в верхней части рекомендуемого интервала, могут желать уменьшить массу тела, чтобы приблизить ее к идеальной массе. Таким образом, остается потребность в агентах, которые можно использовать для того, чтобы вызвать снижение массы у пациентов с избыточной массой или ожирением.

Панкреатический полипептид (далее - РР) представляет собой кишечный гормон, который высвобождается из поджелудочной железы в ответ на прием пищи. Считают, что РР действует в основном на рецепторы Y4. Показано, что уровень РР в плазме снижается в условиях, связанных с повышенным уровнем поглощения пищи, и повышается при нервной анорексии. В работах Asakawa et al. показано, что периферическое введение мышиного РР мышам (см. статьи Asakawa et al., Gastroenterology, 2003, 124, 1325-1336 и Asakawa et al., Peptides, 1999, 20, 1445-1448) вызывает равновесие отрицательной энергии путем снижения поглощения пищи и стимуляции потребления энергии. Показано, что у человека кратковременное введение человеческого РР детям с синдромом Прейдера-Вилли (см. статью Zipf et al., 1990, 51, 162-166) со скоростью 100 пмоль/кг/час в течение 90 минут не оказывает воздействия на аппетит. Позднее обнаружено, что несколько большее вливание человеческого РР (10 пмоль/кг/мин (т.е. 600 пмоль/кг/час) в течение 90 минут) снижает аппетит и поглощение пищи у здоровых добровольных участников эксперимента (см. статью Batterham, et al., J. Clin. Endrocrinol. Metab., 2003, 88(8), 3989-3992). Вливание вызывает снижение 24-часового кумулятивного потребления энергии на 25%. При более низкой скорости вливания 5 пмоль/кг/мин (т.е. 300 пмоль/кг/час) человеческого РР в течение 90 минут, наблюдают снижение потребления энергии на 11% у здоровых добровольных участников эксперимента (см. статью Jesudason, et al., Br. J. Nutrition, 2007, 97, 426-429). Однако, ясно, что активность нативного РР и его уровень разложения в крови являются слишком низкой и слишком быстрым, соответственно, чтобы соединение представляло жизнеспособный длительный способ лечения человека. Соответственно остается потребность в аналогах панкреатического полипептида с улучшенными свойствами.

Известен ряд аналогов панкреатического полипептида (далее -аналоги). Cabrele et al. синтезировали различные химеры панкреатического полипептида и нейропептида Y (см. статью Cabrele et al., Peptides, 2001, 22, 365-378). Показано, что химеры обладают сильной аффинностью к рецептору Y5. Аналоги 2-36[K4, RYYSA19-23]PP, [K4] РР и [RYYSA19-23]PP обладают сильной аффинностью к рецептору Y5 и обнаружено, что они имеют сильный стимулирующий эффект на поглощение пищи при интрацеребровентрикулярной инъекции (см. статью МсСгеа et al., 2000, 87, 47-58).

В заявке WO 2005/089786 описаны избирательные антагонисты рецептора Y4, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая PP. В WO 2005/089789 и WO 2007/038943 описаны избирательные агонисты рецептора Y2, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая PP. В данном контексте агонисты включают ряд производных РР с Glu в положении 4, замененным Lys. В WO 2005/089790 описаны избирательные антагонисты рецептора Y2 и Y4, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая РР. В данном контексте агонисты включают ряд производных РР с Pro положении 34, замененным Gln. В WO 2006/091506 описаны различные модифицированные по М-концу производные РР.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение описывает аналог (I) панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида по одному или более из следующих положений:

а) он имеет Ala в положении 1,

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala, и ацилированным Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20лкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила; или

(iii) который отсутствует

b) в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala; и/или

(iv) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met; и/или

(v) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe; и/или

(vi) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислоте соответствующей колонке ниже ее:

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His
Asp NLeu Val Lys Phe lle Glu Cys NLeu Lys
Lys-Ацил* lle Ser His Glu Val Ser NLeu
Arg Glu Thr Gly
Thr Gln
Gln lle
Glu Leu
Lys NLeu
Val Val
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu (норлейцин), lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg (гомоаргинин); и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по М-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29, и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 (норлейцин в 17 положении) и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

для использования (i) при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента.

Изобретение также предусматривает дополнительные варианты применения соединения формулы (I), способы, в которых используют соединение формулы (I), композиции, включающие соединение формулы (I), и способы получения соединения формулы (I).

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны данные, полученные в эксперименте по подавлению аппетита, проведенном с использованием трех аналогов из примеров, представленных в изобретении, в виде гистограммы.

На фигуре 2 показаны данные, полученные в эксперименте по подавлению аппетита, проведенном с использованием трех аналогов из примеров, представленных в изобретении, в виде линейного графика.

Осуществление изобретения

Для облегчения обзора различных вариантов осуществления данного описания приводятся следующие объяснения специальных терминов:

Животное: живые многоклеточные позвоночные организмы, категория, которая включает, например, млекопитающих и птиц. Термин млекопитающее включает человека и млекопитающих, отличных от человека. Аналогично термин "пациент" включает человека и субъектов ветеринарии.

Аппетит: естественное желание или сильное желание пищи. В одном варианте осуществления аппетит измеряют путем обследования с целью оценки желания пищи. Повышенный аппетит, как правило, приводит к повышенному уровню пищевого поведения.

Агенты, подавляющие аппетит: соединения, которые снижают желание пищи. Коммерчески доступные агенты, подавляющие аппетит, включают, но без ограничения перечисленным, амфепрамон (диэтилпропион), фентермин, мациндол и фенилпропаноламин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и флуоксетин.

Индекс массы тела (ВМ1): Математическая формула для измерения массы тела, иногда называемая также индекс Кветелета. ВМ1 рассчитывают путем деления массы (в кг) на рост2 (в м2). Современными стандартами как для мужчин, так и для женщин, принимаемыми в качестве "нормы", являются ВМ1 20-24,9 кг/м2. В одном варианте осуществления ВМ1, превышающий 25 кг/м2, может быть использован для выявления субъекта с ожирением.

Ожирение 1 степени соответствует ВМ1 25-29,9 кг/м2. Ожирение II степени соответствует ВМ1 30-40 кг/м2; и ожирение III степени соответствует ВМ1 выше 40 кг/м2 (см. статью Jequier, Am. J Clin. Nutr. 45:1035-47, 1987). Идеальная масса тела будет варьировать в зависимости от типов и субъектов, основываясь на росте, телосложении, структуре костей и поле.

Консервативные замены: замена остатка аминокислоты другим, биологически близким остатком в полипептиде. Термин "консервативная вариация" также включает использование замененной аминокислоты, т.е. аминогруппы с одним или более атомов, замещенных другим атомом или группой, вместо исходной аминокислоты при условии, что антитела, возникающие к замещенному полипептиду, также иммунореактивны с незамещенным полипептидом.

Диабет: неспособность клеток транспортировать эндогенную глюкозу через свои мембраны либо вследствие эндогенной недостаточности инсулина и/либо дефекта чувствительности к инсулину. Диабет представляет собой хронический синдром нарушенного углеводного, белкового и жирового обмена вследствие недостаточной секреции инсулина или устойчивости к инсулину целевой ткани. Он проявляется в двух основных формах: инсулинозависимого сахарного диабета (IDDM, типа I) и инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM, типа II), который отличается по этиологии, патологии, генетике, возрасту, в котором он возникает, и лечению.

Обе из двух основных форм диабета характеризуются неспособностью доставки инсулина в количестве и с точностью во времени, когда он необходим для контроля гомеостаза глюкозы. Диабет типа I или инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM) вызывается разрушением β-клеток, которое приводит в результате к недостаточным уровням эндогенного инсулина. Диабет тип II или инсулиннезависимый сахарный диабет появляется в результате дефекта как чувствительности ребенка к инсулину, так и относительной недостаточности продукции инсулина.

Поглощение пищи: количество пищи, потребляемое субъектом. Поглощение пищи можно измерить по объему или по массе. Например, поглощение пищи может представлять собой общее количество пищи, поглощаемое субъектом. В ином случае поглощение пищи может представлять собой количество белков, жира, углеводов, холестерина, витаминов, минералов или любого другого компонента пищи субъекта.

Термин "поглощение белков" относится к количеству белка, потребляемого субъектом. Аналогично термины "поглощение жиров", "поглощение углеводов", "поглощение холестерина", "поглощение витаминов" и "поглощение минералов" относятся к количеству белков, жира, углеводов, холестерина, витаминов или минералов, потребляемых субъектом.

Гиперполяризация: Снижение мембранного потенциала клетки. Ингибирующие нейромедиаторы подавляют передачу нервных импульсов посредством гиперполяризации. Данную гиперполяризацию называют ингибирующим постсинаптическим потенциалом (IPSP). Хотя пороговое напряжение клетки не изменяется, для гиперполяризованной клетки необходим более сильный возбуждающий стимул для достижения порогового значения.

Нормальная суточная диета: среднее поглощение пищи для особи данного вида. Нормальная суточная диета может быть выражена в терминах потребления калорий, потребления белков, потребления углеводов и/или потребления жиров. Нормальная суточная диета у человека в основном включает следующее: приблизительно 2000, приблизительно 2400 или приблизительно 2800 до значительно большего количества калорий. Кроме того, нормальная суточная диета у человека включает от приблизительно 12 г до приблизительно 45 г белка, от приблизительно 120 г до приблизительно 610 г углевода и от приблизительно 11 г до приблизительно 90 г жира. Низкокалорийная диета составляла бы не больше чем приблизительно 85%, и предпочтительно не больше чем приблизительно 70% от нормального потребления калорий для человека.

У животных потребности в калориях и пище варьируют в зависимости от вида и размера животного. Например, у кошек общее потребление калорий/фунт, а также процентное распределение белка, углеводов и жира варьирует с возрастом кошки и репродуктивным состоянием. Однако общая рекомендация для кошек составляет 40 кал./фунт/день (18,2 кал./кг/день). От приблизительно 30% до приблизительно 40% должен составлять белок, от приблизительно 7% до приблизительно 10% должно происходить из углеводов и от приблизительно 50% до приблизительно 62,5% должно быть получено от поглощения жиров. Компетентный специалист в области техники легко может определить нормальную суточную диету особи любого вида.

Ожирение: состояние, при котором избыток жира в организме может подвергнуть риску здоровье пациента (см. статью Barlow и Dietz, Pediatrics 102:Е29, 1998; National Institutes of Health (Национальные институты здравоохранения), National Heart, Lung, и Blood Institute (Национальный институт сердца, легкого и крови) (NHLBI), Obes. Res. 6 (доп.2):51S-209S, 1998). Избыток жира в организме является результатом нарушения равновесия в потреблении энергии и расходовании энергии. Например, индекс массы тела (BMI) можно использовать для оценки ожирения. В соответствии с одной из обычно используемых договоренностей BMI от 25,0 кг/м2 до 29,9 кг/м2 означает избыточную массу, тогда как BMI 30 кг/м2 означает ожирение.

В соответствии с другой договоренностью для оценки ожирения используют окружность талии. Согласно данной договоренности у мужчин окружность талии 102 см или более считают ожирением, тогда как у женщин окружность талии 89 см или более считают ожирением. Веские доказательства показывают, что ожирение воздействует как на заболеваемость, так и на смертность пациентов. Например, пациент с ожирением находится в группе повышенного риска развития сердечного заболевания, инсулиннезависимого диабета (типа 2), гипертензии, инсульта, рака (например, рака эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки), дислипидемии, желчно-каменной болезни, апноэ во сне, пониженной фертильности и остеоартрита среди прочих заболеваний (см. статью Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001).

Избыточная масса тела: субъект, который весит больше своей идеальной массы тела. Субъект с избыточной массой тела может иметь ожирение, но необязательно имеет ожирение. Например, субъект с избыточной массой тела представляет собой любого субъекта, который желает снизить свою массу. В соответствии с одной из договоренностей субъект с избыточной массой представляет собой субъекта с BMI от 25,0 кг/м2 до 29,9 кг/м2.

Панкреатический полипептид: термин панкреатический полипептид, как используют в данном контексте, относится к полипептиду поджелудочной железы, гормону, секретируемому в кровь, клетками, выстилающими нижний отдел тонкой кишки (подвздошной кишки) и толстую кишку. Если на термин не накладывают никаких других ограничений, он включает пептид, выделенный у любого вида.

Пегилированный и пегилирование: способ проведения реакции полиалкиленгликоля, предпочтительно активированного полиалкиленгликоля с образованием ковалентной связи. Может быть использован медиатор, например, аминокислота, например, лизин. Хотя "пегилирование" часто осуществляют с использованием полиэтиленгликоля или его производных, таких как метоксиполиэтиленгликоль, термин не ограничен в данном контексте использованием метоксиполиэтиленгликоля, но также включает использование любого другого эффективного полиалкиленгликоля, например, полипропиленгликоля.

Периферическое введение: введение вне центральной нервной системы. Периферическое введение не включает прямое введение в головной мозг. Периферическое введение включает, но без ограничения перечисленным, внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное, ингаляционное, пероральное, ректальное, чрескожное или интраназальное введение.

Полипептид: полимер, в котором мономеры представляют собой остатки аминокислот, которые связаны друг с другом посредством амидных связей. Когда аминокислоты представляют собой о-аминокислоты, может быть использован либо L-оптический изомер, либо D-оптический изомер, причем L-изомеры предпочтительны. Термины "полипептид" или "белок", как используют в данном контексте, охватывают последовательность аминокислот и включают модифицированные последовательности, такие как гликопротеины. Термин "полипептид" специально покрывает природные белки, а также те, которые получены рекомбинантным или синтетическим путем. Термин "полипептидный фрагмент" относится к части полипептида, например, фрагменту, который демонстрирует по меньшей мере одну эффективную последовательность при связывании рецептора. Термин "функциональные фрагменты полипептида" относится ко всем фрагментам полипептида, который сохраняет активность полипептида. Биологически функциональные пептиды могут также включать слитые белки, в которых пептид, представляющий интерес, слит с другим пептидом, который не снижает свою требуемую активность.

Терапевтически эффективное количество: доза, достаточная для предупреждения развития, или для того, чтобы вызвать регрессию нарушения, или которая способна облегчить признак или симптом нарушения, или которая способна достигнуть требуемого результата. В ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, представляет собой количество, достаточное для подавления или остановки набора массы, или количество, достаточное для снижения аппетита, или количество, достаточное для уменьшения потребления калорий или поглощения пищи либо для повышения расхода энергии.

Как замечено выше, изобретение предусматривает аналог панкреатического полипептида человека или его вариант или производное, либо его соль или сольват, предназначенные для применения при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента, либо при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента или при снижении потребления калорий у пациента.

Обнаружено, что аналоги, соответствующие изобретению, обладают улучшенными свойствами относительно нативного панкреатического полипептида. Аналоги имеют более продолжительный полупериод существования в крови, чем нативный (природный) панкреатический полипептид человека, и/или они обладают более сильным связыванием с человеческим рецептором Y4, чем нативный панкреатический полипептид человека.

Полупериод существования аналога в крови важен, поскольку увеличенная продолжительность подавления аппетита может быть особенно важной, чтобы избежать эффект, известный как "избежание". Агенты, подавляющие аппетит, короткой продолжительности действия могут уменьшить аппетит в течение времени, покрывающего один прием пищи, в данный прием пищи пациент, как правило, поглощает меньше пищи. Однако, если агент, подавляющий аппетит, затем метаболизируется или иным образом удаляется из кровотока пациента, то ко времени следующего приема пищи пациент может снова обрести свой "нормальный" аппетит. В свете того, что пациент принял мало пищи в предшествующее время приема пищи, у пациента может быть в действительности повышенный аппетит во время второго приема пищи. Если пациент удовлетворяет такой аппетит, возможно, что поглощение пищи во время двух приемов пищи в целом оказывается не ниже, чем было бы поглощение пищи без агента, подавляющего аппетит. Иначе говоря, пациент мог "избежать" эффектов агента, подавляющего аппетит."Избежание" можно уменьшить путем использования дополнительных доз агента, подавляющего аппетит, или путем использования агента, подавляющего аппетит, с более длительной продолжительностью действия. Если пациент имеет пониженный аппетит в течение более длительного периода, то степень, в которой он может компенсировать недостаток пищи в одном приеме пищи, в следующий прием пищи снижается, поскольку существует практическое ограничение общего объема пищи, поглощаемого за определенный прием пищи.

Более того, обнаружено, что длительное постоянное вливание агента, подавляющего аппетит, короткой продолжительности действия менее эффективно, чем введение одной дозы агента, подавляющего аппетит, более длительного действия, даже если уровень агента, подавляющего аппетит, более короткой продолжительности действия поддерживают в кровотоке в течение аналогичного периода времени, что у агента, подавляющего аппетит, более длительного действия при непрерывном дозировании. В данном контексте считают, что соединение имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, если он а) обладает более высоким эффектом подавления аппетита, чем нативный человеческий РР в течение четырех часов от конца часа 4 до конца часа 8 после введения соединения тест-животному (например, мыши), или обладает более высоким эффектом, чем нативный человеческий РР в течение первых 24 часов после введения тест-животному (например, мыши), или b) его скорость снижения эффективности во времени ниже, чем у нативного человеческого РР, как оценивают путем сравнения соотношения уменьшения поглощения пищи (относительно нативного человеческого РР) между 0-4 час и 0-1 час ("соотношение 4:1") или между 0-24 час и 0-1 час ("соотношение 24:1") после введения тест-животному (например, мыши).

Рецептор Y4 является основным рецептором к панкреатическому полипептиду (см. статью Berglund et al. Experimental Biology и Medicine 2003, 228, 217-244). Связывание с рецептором Y4 можно оценить с помощью стандартных способов. Например, можно использовать ELISA или анализ на основе флуоресценции для оценки связывания соединения с рецептором. Функциональный анализ на клеточной основе можно использовать, чтобы оценить, является ли соединение агонистом или антагонистом рецептора. В данном контексте считают, что соединение является сильным связывающим агентом в отношении человеческого рецептора Y4, если оно имеет более низкий IC50 связывания, чем нативный человеческий РР.

Как замечено выше, соединения, соответствующие изобретению, отличаются от нативного панкреатического полипептида человека одним или более из следующих положений:

a) оно имеет Ala в положении 1,

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-C5-10арила и CO-C5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala, и ацилированным Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-C5-10арила и СО-5-10ар-С1-20алкила; или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala; и/или

(iv) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met; и/или

(v) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe; и/или

(vi) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His
Asp NLeu Val Lys Phe lle Glu Cys NLeu Lys
Lys-Ацил* lle Ser His Glu Val Ser NLeu
Arg Glu Thr Gly
Thr Gln
Gln lle
Glu Leu
Lys NLeu
Val Val
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp,

t) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe;

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам, или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29, и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala 1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из N1e17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из N1e17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из N1e17, Nle30 и His34, и причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30,

для использования (i) при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента.

В одном варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cyc, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО5-10арила и СО-C5-10ар-С12-20алкила; или

(iii) который отсутствует,

представляют собой аналоги, в которых Ala в положении 1 (i) заменен альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила. Аналоги имеют более длительный период полусуществования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий PP. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO: 11 (код 6435), с Ala в положении 1, замещенным лаурил-лизином, является более сильным связывающим агентом в отношении рецептора Y4, чем нативный человеческий РР; аналогично соединения, соответствующие SEQ ID NO:72 (код 6674) и SEQ ID NO:73 (код 6675), являются более сильными связывающими агентами, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:72 (код 6672). Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:228 (код 4055400), с Ala в положении 1, замещенным D-Ala, имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР.

Предпочтительные замены аминокислот в положении 1 выбраны из Lys, D-Ala и ацил-Lys, где ацильная группа представляет собой СО-С1-20алкил или СО-С2-20алкенил, например, СО-С1-20алкил. Наиболее предпочтительными являются Lys, D-Ala и Лаурил-Lys.

В одном варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1, измененный, как в а) см. выше, имеют Ala, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, Tyr-TyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-C5-10ар-С1-20алкила. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:9 (код 6433), SEQ ID NO:32 (код 6464), SEQ ID NO:51 (код 6646), SEQ ID NO:54 (код 6651), SEQ ID NO:55 (код 6652) и SEQ ID NO:56 (код 6653), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Соединения, соответствующие SEQ ID NO:52 (код 6647), SEQ ID NO:53 (код 6650), SEQ ID NO:56 (код 6653) и SEQ ID NO:57 (код 6654), являются более сильными связывающими агентами рецептора Y4, чем нативный человеческий PP. Предпочтительными ацильными группами являются СО-С1-20алкил и СО-С2-20алкенил, например СО-С1-20алкил, в частности, лаурил или стеароил, особенно лаурил. Предпочтительными дополнительными аминокислотами в положении О являются Ala и Pro. В следующем варианте осуществления Ala в положении 1 снабжен дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Pro, Gly, His, Ala и Tyr, особенно Pro и Gly.

В предпочтительном варианте осуществления аналоги включают Ala в положении 1, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, как описано выше. Данные аналоги имеют общую длину 37 аминокислот (пока отсутствуют дальнейшие удлинения или делеции). Обнаружено, что они имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP. Имеется доказательство, позволяющее предположить, что аналоги, удлиненные в положении 0, менее чувствительны к расщеплению DPP IV, чем пептиды без удлинения. Кроме того, постулируют, что расщепление аналога длиной 37 аминокислот по М-концу посредством DPP IV приводит к генерации аналога из 35 аминокислот, который сохраняет активность в отношении рецептора (данное соединение представляет собой соединение, соответствующее настоящему изобретению, в котором а) Ala в положении 1 (iii) отсутствует). Обнаружено, что аналог РР длиной 34 аминокислоты (продукт отщепления двух М-концевых аминокислот от РР из 36 аминокислот) сохраняет меньшую активность, чем соединение из 35 аминокислот.

В варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1, изменены, как в а) см. выше, причем Ala в положении 1 отсутствует. Соединение, соответствующее примеру 11 (код 6435), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

В следующем варианте осуществления аналог включает Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:42 (код 6618) и SEQ ID NO:43 (код 6619), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:586 (код 4057640) и SEQ ID NO:587 (код 4057641), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:19 (код 6446), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:586 (код 4057640) и SEQ ID NO:587 (код 4057641), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:702 (код 4058286), обладает более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, lle, Leu, Ser, Cys, Phe, Lys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:275 (код 4055745) и SEQ ID NO:276 (4055746), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:256 (код 4055710), SEQ ID NO:257 (код 4055711) и SEQ ID NO:258 (код 4055712), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:18 (код 6445). Предпочтительными аминокислотами для замены Val в положении 6 являются Phe и Glu, особенно Phe.

В следующем варианте осуществления аналог включает Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:1092 (код 4059668), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:929 (код 4059104), SEQ ID NO:1090 (код 4059937) и SEQ ID NO:1092 (код 4059939), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Аsр и Tyr. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:104 (код 6841), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:102 (код 6839).

В следующем варианте осуществления аналог включает одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His
Asp NLeu Val Lys Phe lle Glu Cys NLeu Lys
Lys-Ацил* lle Ser His Glu Val Ser NLeu
Arg Glu Thr Gly
Thr Gln
Gln lle
Glu Leu
Lys NLeu
Val Val
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкил

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Особенно предпочтительным является аналог, включающий одну или более из нативных аминокислот 16-23 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

16 17 18 19 20 21 22 23
Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp
Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala
Asp Arg Val Lys Glu
His Ser

Данные аналоги обладают особенно сильным связыванием с рецептором Y4.

Особенно предпочтительные мотивы в области 16-23 включают: Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

В частности:

Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

Следующий особенно предпочтительный набор аналогов имеет одну или более из нативных аминокислот 15-25 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg
Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys
Val Lys Glu
His Ser

Аналоги имеют особенно длинный полупериод существования в крови. Особенно предпочтительные мотивы в области 15-25 включают:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

В частности:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

Следующий особенно предпочтительный набор аналогов имеет одну или более из нативных аминокислот 15-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Gln Glu Leu Val Arg Tyr Ser Ala Lys Lys
lle Lys Glu
Glu Ser

Аналоги имеют особенно длинный полупериод существования в крови. Особенно предпочтительные мотивы в области 15-26 включают:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu lle Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

В частности:

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu lle Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

В одном варианте осуществления аналог включает в положениях 16-23 последовательность:

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Ala

Предпочтительные аналоги далее включают аналоги, содержащие:

- Ala в положении 23

- Arg Tyr Tyr Ser Glu в положениях 19-23

- Lys Tyr Ala Ala Ala в положениях 19-23

- Leu в положении 17

- NIeu в положении 17

- Glu в положении 23

- Arg в положении 19

- Lys в положении 19

- Lys в положении 19 и Ala в положении 23

- Arg в положении 19 и Ala в положении 23

- Arg в положении 19 и Glu в положении 23

- His в положении 19 и Glu в положении 23

В следующем варианте осуществления аналог включает в положениях 29, 30 и 31:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из lle и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp.

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:259 (код 4055713), SEQ ID NO:262 (код 4055716) и SEQ ID NO:283 (код 4055857), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:259 (код 4055713), SEQ ID NO:260 (код 4055714) и SEQ ID NO:261 (код 4055715), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий PP. Предпочтительные аналоги имеют Met в положении 30, замененный Lys, N-Leu, Val, lle или Leu, например Lys, N-Leu, lle или Leu, особенно Lys. Следующие предпочтительные аналоги имеют Met в положении 30, замененный Lys, N-Leu, lle или Leu, особенно Lys, и имеют Leu в положении 31.

Другие предпочтительные аналоги имеют Asn в положении 29, замененный Asp.

В следующем варианте осуществления аналог включает в положениях 34, 35 и 36:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe.

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:24 (код 6453), SEQ ID NO:62 (код 6659), SEQ ID NO:255 (код 4055708) и SEQ ID NO:283 (код 4055857), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР, и соединения, соответствующие SEQ ID NO:255 (код 4055708) и SEQ ID NO:283 (код 4055857), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

Предпочтительные аналоги имеют Gln или NVa в положении 34 и/или Phe в положении 36.

В следующем варианте осуществления аналог димеризуют путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в С-концы двух молекул, или в качестве замен для Leu в положении 31 двух молекул.

Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:100 (код 6835) и SEQ ID NO:285 (код 4055860), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

В предпочтительном варианте осуществления аналог, соответствующий изобретению, включает комбинацию изменений, перечисленных в пунктах а)-g) выше. Особенно предпочтительные аналоги имеют:

- изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 6 (см. выше b), изменение в положении 11 (см. выше с), изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 1 (см. выше а) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 1 (см. выше а), изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е).

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:171 (код 7218), связывает рецептор Y4 сильнее, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855). Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0, Lys в положении 19 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:348 (Ala 0, Lys19, Lys 30, код 4056385), связывает рецептор Y4 сильнее и имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:171 (Ala 0, Lys 19, код 7218), SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433), SEQ ID NO:224 (Lys 19, код 4055291) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855).

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь Ala в положении 23 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:167 (код 7214), связывает рецептор Y4 сильнее и имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:277 (Ala 23, код 4055747) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855). Например, аналог может, кроме того, включать дополнительный Ala в положении 0. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:168 (Ala 0, Ala 23 и Lys 30, код 7215), обладает еще более сильным связыванием с рецептором Y4.

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0 и Leu в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:59 (код 6656), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433), или соединение с Leu в положении 30 и без других изменений относительно нативного РР (данные не показаны).

В следующем предпочтительном варианте осуществления аналог, соответствующий изобретению, включает комбинацию изменений, перечисленных выше в пунктах a)-g), где нативный Gln в положении 19 заменен, в частности, Lys, His или Arg (см. выше а); нативный Met в положении 30 заменен, в частности, Lys, His или Arg (см. выше е) и нативный Asp в положении 23 заменен, в частности, Glu или Ala (см. выше d).

В частности, обнаружено, что аналоги РР, в которых Met в положении 30 заменен Lys, His или Arg, особенно благоприятны в плане того, что имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или более сильное связывание с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

Кроме того, в частности, обнаружено, что аналоги РР, в которых Gln в положении 19 заменен Lys, His или Arg, особенно благоприятны в плане того, что имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или более сильное связывание с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

Соответственно предпочтительный набор аналогов имеет Gln в положении 19 и Met в положении 30, замененные Lys, His или Arg. Предпочтительный набор соединений, таким образом, определен последовательностью аминокислот:

XaaO-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Хаа16-Хаа17-Хаа18-Хаа19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-lle-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2,

где:

ХааО-Хаа1 представляет собой Pro-Ala, Gly-Ala, His-Ala, Ala-Ala, Tyr-Ala, Ala или отсутствует;

Хаа6 представляет собой Glu, Ser, Thr, Val, His, Lys, His, lle или Asp;

Xaa7 представляет собой Tyr или Ala;

Хаа10 представляет собой Asp или Glu;

Хаа11 представляет собой Asn или Asp;

Хаа13 представляет собой Thr или Ser;

Хаа15 представляет собой Glu или Gln;

Хаа16 представляет собой Glu, Gln или Asp;

Хаа17 представляет собой Met, Leu, Lys или lle;

Хаа18 представляет собой Ala или Asn;

Хаа19 представляет собой Arg, Lys или His;

Хаа21 представляет собой Ala или Tyr;

Хаа22 представляет собой Ala или Ser;

Хаа23 представляет собой Glu, Ala или Asp;

Хаа29 представляет собой Asp или Asn;

Хаа30 представляет собой Lys, His или Arg;

Хаа34 представляет собой N-Val или Pro; и

Хаа36 представляет собой Tyr или Phe.

В одном варианте осуществления Хаа0-Хаа1 представляет собой Pro-Ala, Gly-Ala или отсутствует.

В одном варианте осуществления Xaa7 представляет собой Tyr.

В одном варианте осуществления Хаа100 представляет собой Asp.

В одном варианте осуществления Хаа11 представляет собой Asn. В альтернативном варианте осуществления Хаа11 представляет собой Asp.

В одном варианте осуществления Хаа13 представляет собой Thr.

В одном варианте осуществления Хаа15 представляет собой Glu. В альтернативном варианте осуществления Хаа15 представляет собой Gln.

В одном варианте осуществления Хаа16 представляет собой Glu или Gln. Например, Хаа16 может представлять собой Glu, или Хаа16 может представлять собой Gln.

В одном варианте осуществления Хаа17 представляет собой Met, Leu или Lys. Например, Хаа17 может представлять собой Met, Хаа17 может представлять собой Leu, или Хаа17 может представлять собой Lys.

В одном варианте осуществления Хаа18 представляет собой Ala.

В одном варианте осуществления Хаа19 представляет собой Arg. В альтернативном варианте осуществления Хаа19 представляет собой Lys. В альтернативном варианте осуществления Хаа19 представляет собой His.

В одном варианте осуществления Хаа 21 представляет собой Ala. В альтернативном варианте осуществления, Хаа21 представляет собой Tyr.

В одном варианте осуществления Хаа22 представляет собой Ala. В альтернативном варианте осуществления Хаа22 представляет собой Ser.

В одном варианте осуществления Хаа23 представляет собой Glu или Ala. Например, Хаа23 может представлять собой Glu, или Хаа23 может представлять собой Asp. Особенно предпочтительный набор аналогов имеет нативный Gln в положении 19, нативный Met в положении 30, замененный Lys, His или Аrg, и нативный Asp в положении 23, замененный Glu или Ala.

В одном варианте осуществления Хаа29 представляет собой Asp. альтернативном варианте осуществления Хаа29 представляет собой Asn.

В одном варианте осуществления Хаа30 представляет собой Lys или His. Например Хаа 30 может представлять собой Lys, или Хаа30 может

представлять собой Arg.

В одном варианте осуществления Хаа 34 представляет собой Pro.

В одном варианте осуществления Хаа36 представляет собой Tyr. В альтернативном варианте осуществления Хаа представляет собой Phe.

Особенно предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, которые отвечают данным критериям, являются соединения с кодовыми номерами:

4056796, 4056797, 4056801, 4057018, 4057111, 4057113, 4057118, 4057134, 4057136, 4057137, 4057138, 4057151, 4057231, 4057258, 4057269, 4057440, 4057598, 4057603, 4057604, 4057611, 4057612, 4057630, 4057634, 4057637, 4057643, 4057753, 4057766, 4058072, 4058079, 4058149, 4058166, 4058167, 4058281, 4058369, 4058370, 4058371, 4058376, 4058377, 4058379, 4058492, 4058503, 4058505, 4058506, 4058582, 4058667, 4058668, 4058671, 4058676, 4058691, 4058705, 4058911, 4058912, 4059008, 4059013, 4059025, 4059350, 4059351, 4059361, 4059362, 4059363, 4059370, 4059376, 4059384, 4059385, 4059387, 4059468, 4059469, 4059653, 4059665, 4059666, 4060204, 4060272, 4060274, 4060282, 4060284, 4060316, 4060358, 4060680, 4060684, 4060685, 4060686, 4060689, 4060893, 4061090 и 4061236.

Кроме того, изобретение предусматривает соединение, которое представляет собой аналог (II) панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С-1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 6, 7 и 10, он имеет (i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys;

и/или

(iii) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr и Met; и/или

(iv) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala или Phe; и/или

(v) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26, он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His
Asp NLeu Val Lys Phe lle Glu Cys NLeu Lys
Lys-Ацил* lle His Glu Val Ser
Arg Glu Thr Gly
Thr Gln
Gln lle
Glu Leu
Lys NLeu
Val
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-C5-10ар-С1-20алкила

е) в положениях 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам, или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29 и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30

или его вариант либо производное; или его соль либо сольват, и при этом если аналог включает одно или более из следующего:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6)

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6)

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6)

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6) или, если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24

- Met в положении 6 и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21, и Thr в положении 22, и Gln в положении 23, и Thr в положении 30, то аналог включает по меньшей мере одно следующее отличие от нативного панкреатического полипептида человека.

Изобретение предусматривает соединение формулы (II), предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. Предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, являются описанные выше.

Дополнительные специальные варианты осуществления согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления изобретения аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1) отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенипа, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-5-10ар-С1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr и Met; и/или

(iv) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala или Phe; и/или

(v) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной

аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более из нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His
Asp NLeu Val Lys Phe lle Glu Cys NLeu Lys
Lys-Ацил* lle His Glu Val Ser
Arg Glu Thr Gly
Thr Gln
Gln lle
Glu Leu
Lys NLeu
Val
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29, и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala в положении 1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из М1е17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из М1е17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

Необязательно, если аналог включает одну или более из следующих замен:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6),

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6), или если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6,

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24,

- Met в положении 6, и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21 и ТПг, в положении 22 и

- Gln в положении 23 и Thr в положении 30, то аналог включает по меньше мере одно из других отличий от нативного панкреатического полипептида человека.

Аналоги могут быть необязательно предназначены для использования для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Следующие конкретные варианты осуществления изобретения направлены на аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, CO-C5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, CO-C5-10арила и СО5-10ар-С1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) он имеет Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, Phe, Lys, Thr и Met;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His
Asp NLeu Val Lys Phe lle Glu NLeu Lys
Lys-Ацил* lle His Glu Val Ser
Arg Glu Thr Gly
Thr Gln
*ацильная группа выбрана из: СО-С1-20алкила, СО-С2-20алкенила, СО-С5-10арила и СО-С5-10ар-С1-20алкила

e) в положениях 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из lle и Val,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется посредством образования дисульфидной связи между парами остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам, или в виде замен Leu в положении 31 в двух молекулах, причем когда в аналоге отсутствует А1а1, то он имеет по меньшей мере одно

дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно следующее изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно следующее изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

Необязательно, если аналог включает одно или более из следующего:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6),

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6), или если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6,

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24,

- Met в положении 6, и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21, и Thr в положении 22 и

- Gln в положении 23 и Thr в положении 30,

то аналог включает по меньшей мере одно дополнительное отличие от нативного панкреатического полипептида человека.

Аналоги могут быть необязательно предназначены для использования (i) для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Варианты:

Остальные части молекулы РР могут представлять собой варианты нативных частей, например, они могут представлять собой варианты эквивалентных нативных человеческих частей. Варианты включают части РР с делециями, инсерциями, инверсиями, повторами и заменами (например, консервативными заменами и неконсервативными заменами; см., например, нижеприведенную таблицу 1), которые сохраняют по меньшей мере некоторую активность соответствующей молекулы неварианта, когда находятся в молекуле, соответствующей изобретению. Больше чем одна аминокислота (например, 2, 3 или 4) может быть исключена или введена либо заменена другой аминокислотой. Соответственно, части РР, как присутствуют в соединении формулы (I), предпочтительно включают по меньшей мере 25 аминокислот нативной последовательности панкреатического РР, более предпочтительно по меньшей мере 28 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 30 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 32 или по меньшей мере 34 аминокислоты нативной последовательности человеческого РР.

Например, соединение формулы (I) предпочтительно включает по меньшей мере 25 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, более предпочтительно по меньшей мере 28 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 30 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 32 или по меньшей мере 34 аминокислоты нативной последовательности человеческого РР.

Как правило, консервативные замены представляют собой замены одной на другую алифатических аминокислот Ala, Val, Leu и lle; взаимозамены Ser и Thr, содержащих гидроксиостатки, взаимозамену кислых аминокислот Asp и Glu, взаимозамену между амидными остатками Asn и Gln, взаимозамену основных остатков Lys и Аrg, взаимозамену ароматических остатков Рhе и Tyr и взаимозамену аминокислот маленького размера Ala, Ser, Thr, Met и Gly. Указание относительно того, как сделать фенотипически молчащие замены аминокислот, т.е. замены, которые не изменяют экспрессируемый фенотип, представлены в статье Bowie et al., Science 247:1306-1310, 1990.

Таблица 1:
Неограничивающие примеры консервативных замен аминокислот
Исходный остаток Консервативные замены
Ala Ser
Arg Lys
Asn Gln, His
Asp Glu
Cys Ser
Gln Asn
Исходный остаток Консервативные замены
Glu Asp
His Asn; Gln
lle Leu, Val
Leu lle; Val
Lys Arg; Gln
Met Leu; lle
Phe Met; Leu; Tyr
Ser Thr
Thr Ser
Trp Tyr
Tyr Trp; Phe
Val lle; Leu

Следующим примером варианта является соединение с Glu в положении 4, замененным Lys. В одном варианте осуществления варианты не включают соединения с Glu в положении 4, замененным Lys. Следующим примером варианта является соединение с Не в положении 28, замененным Leu. Следующим примером варианта является соединение с Arg в положении 33, замененным Lys.

Варианты РР далее включают варианты, в которых одна или более аминокислот (например, 2, 3 или 4) РР одного вида заменена аминокислотой, находящейся в эквивалентном положении в РР, выделенном у различных видов. Известны последовательности РР разных видов.

В одном воплощении изобретения аналог не является вариантом.

Производные

Соединение, соответствующее изобретению, может включать структуру формулы (I), модифицированную хорошо известными способами, включая амидирование, гликозилирование, карбамилированием, ацилирование, например ацетилирование, сульфатирование, фосфорилирование, циклизация, липидизация и пегилирование. Структуру формулы (I) можно модифицировать в случайных положениях внутри молекулы, или в предварительно заданных положениях в молекуле, и она может включать одну, две, три или более присоединенных химических групп. Производные включают соединения, в которых N-концевая NH2-группа заменена другой группой, например метокси-группой.

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой слитый белок, в котором структура формулы (I) слита с другим белком или полипептидом (партнером слияния) с использованием рекомбинантных способов, известных в области техники. Альтернативно данный слитый белок можно синтезировать синтетическим путем любым известным способом. Данный слитый белок включает структуру формулы (I). Любой подходящий пептид или белок можно использовать в качестве партнера слияния (например, сывороточный альбумин, углеродангидраза, глутатион-8-трансфераза или тиоредоксин и т.п.). Предпочтительные партнеры слияния не будут иметь вредную биологическую активность in vivo. Данные слитые белки можно получить связыванием карбоксиконца партнера слияния с аминоконцом структуры формулы (I) или наоборот. Необязательно можно использовать расщепляемый линкер для связывания структуры формулы (I) с партнером слияния. Полученный в результате расщепляемый слитый белок может расщепляться in vivo, так что высвобождается активная форма соединения, соответствующего изобретению. Примеры данных расщепляемых линкеров включают, но без ограничения перечисленным, линкеры D-D-D-D-Y, G-P-R, A-G-G и H-P-F-H-L, которые могут расщепляться энтерокиназой, тромбином, ферментом, расщепляющим убиквитин и ренином, соответственно (см., например, патент США No. 6410707).

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой физиологически функциональное производное структуры формулы (I). Термин "физиологически функциональное производное" используют в данном контексте для обозначения химического производного соединения формулы (I), имеющего такую же физиологическую функцию, как соответствующее немодифицированное соединение формулы (I). Например, физиологически функциональное производное может превращаться в организме в соединение формулы (I). Согласно настоящему изобретению примеры физиологически функциональных производных включают сложные эфиры, амиды и карбаматы; предпочтительно сложные эфиры и амиды.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды соединений, соответствующих изобретению, могут включать С1-20алкил-, С2-20алкенил-, С5-10арил-, C5-10ар-C1-20алкил-, или аминокислота-сложный эфир или -амид, присоединенные в подходящему участку, например кислотной группе.

Примерами подходящих групп являются гидрофобные заместители с 4-26 атомами углерода, предпочтительно 5-19 атомами углерода. Подходящие липидные группы включают, но без ограничения перечисленным, следующие: лауроил (С12Н23) пальмитил (С15Н31), олеил (С15Н29), стеарил (C17H35), холат и дезоксихолат.

Способы липидизации сульфгидрил-содержащих соединений производными жирных кислот описаны в Патенте США No. 5936092, Патенте США No. 6093692 и Патенте США No. 6225445. Производные жирных кислот соединения, соответствующего изобретению, включающие соединение, соответствующее изобретению, связанное с жирной кислотой посредством дисульфидной связи, можно использовать для доставки соединения, соответствующего изобретению, в нервные клетки и ткани. Липидизация заметно повышает всасывание соединений относительно скорости всасывания соответствующих нелипидизированных соединений, а также пролонгирует удерживание соединений в крови и ткани. Более того, дисульфидная связь в липидизированном производном относительно лабильна в клетках и, таким образом, способствует внутриклеточному высвобождению молекулы из группы жирной кислоты. Подходящие липидсодержащие группы представляют собой гидрофобные заместители с 4-26 атомами углерода, предпочтительно 5-19 атомами углерода,

Подходящие липидные группы включают, но без ограничения перечисленным, следующие: пальмитил (С15Н31), олеил (C15H29), стеарил (С17Н35), холат и дезоксихолат.

Способы циклизации включают циклизацию посредством формирования дисульфидного мостика и циклизацию типа "голова-в-хвост" с использованием смолы для циклизации. Циклизованные пептиды могут обладать повышенной стабильностью, включая повышенную устойчивость к ферментному разложению, в результате своих конформационных ограничений. Циклизация может, в частности, быть целесообразной, когда нециклизованный пептид включает М-концевую цистеиновую группу.

Походящие циклизованные пептиды включают мономерные и димерные циклизованные голова-в-хвост структуры. Циклизованные пептиды могут включать один или более дополнительных остатков, особенно дополнительный цистеин, включенный с целью формирования дисульфидной связи, или боковую цепь, включенную с целью циклизации на основе смолы.

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой пегилированную структуру формулы (I). Пегилированные соединения, соответствующие изобретению, могут представлять дополнительные преимущества, такие как повышенная растворимость, стабильность и время циркуляции в кровотоке полипептида или пониженная иммуногенность (см. Патент США No. 4179337).

Химические группы для дериватизации соединения согласно изобретению могут быть также выбраны из водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры этиленгликоля/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт и т.п. Молекула полимера для дериватизации соединения по изобретению может быть любой молекулярной массы и может быть разветвленной или неразветвленной. Для простоты манипуляций и получения предпочтительная молекулярная масса полиэтиленгликоля для дериватизации соединения, соответствующего изобретению, составляет от приблизительно 1 кД до приблизительно 100 кД, причем термин "приблизительно" показывает, что в препаратах полиэтиленгликоля некоторые молекулы будут весить больше, некоторые меньше, чем установленная молекулярная масса. Могут быть использованы полимеры с другими молекулярными массами в зависимости от требуемого терапевтического профиля, например, требуемой продолжительности замедленного высвобождения, эффектов, если они имеются, на биологическую активность, простоты манипуляций, степени или отсутствия антигенности и других известных эффектов полиэтиленгликоля на терапевтический белок или аналог. Например, полиэтилен гликоль может иметь среднюю молекулярную массу приблизительно 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 10500, 11000, 11500, 12000, 12500, 13000, 13500, 14000, 14500, 15000, 15500, 16000, 16500, 17000, 17500, 18000, 18500,19000, 19500, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 50000, 55000, 60000, 65000, 70000, 75000, 80000, 85000, 90000, 95000 или 100000 кД.

Соли и сольваты соединений, соответствующих изобретению, которые подходят для использования в лекарственном препарате, представляют собой такие, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I) и их фармацевически приемлемых солей или сольватов.

Подходящие соли, соответствующие изобретению, включают такие, которые образованы органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают такие, которые образованы хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, виноградной, трифторуксусной, янтарной, хлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой и изетионовой кислотами. Другие кислоты, такие как щавелевая, не будучи сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, соответствующих изобретению, и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, например соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, например, дициклогексиламином и N-метил-D-глюкомином.

Компетентные специалисты в области органической химии будут иметь в виду, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых их осаждают или кристаллизуют. Данные комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Настоящее изобретение предусматривает сольваты соединений, соответствующих изобретению.

Состояния:

Изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I). Изобретение далее предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для использования в качестве лекарственного средства.

Изобретение также предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета. Изобретение, кроме того, предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для снижения аппетита у пациента, для применения при снижении поглощения пищи у пациента или для применения при снижении потребления калорий у пациента.

Изобретение, кроме того, предусматривает применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета. Изобретение также предусматривает применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I). Изобретение также предусматривает способ снижения аппетита у пациента, снижения поглощения пищи у пациента или снижения потребления калорий у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).

Пациент, которому вводят соединение, может иметь избыточную массу тела, например ожирение. Альтернативно или дополнительно у пациента может быть диабет, например, он может иметь резистентность к инсулину или непереносимость глюкозы. или и то, и другое вместе. У пациента может быть сахарный диабет, например II типа. Пациент может иметь избыточную массу тела, например, ожирение, и иметь сахарный диабет, например диабет типа II. Кроме того или дополнительно, у пациента может быть или он может находиться в группе риска развития нарушения, при котором ожирение или избыточная масса являются фактором риска. Данные нарушения включают, но без ограничения перечисленным, сердечно-сосудистое заболевание, например гипертензию, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, и дислипидемию, инсульт, желчно-каменную болезнь, остеоартрит, апноэ во сне, репродуктивные нарушения, например синдром поликистоза яичников, формы рака, например рак молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, почки и пищевода, варикоз вен, черный акантоз, экзему, непереносимость физических нагрузок, устойчивость к инсулину, гипертензию, гиперхолестеринемию, холитиоз, остеоартрит, ортопедическое повреждение, устойчивость к инсулину, например, диабет типа II и синдром X, и тромбоэмболическую болезнь (см. статьи Kopelman, Nature 404:635-43; Rissanen et al., British Med. J. 301, 835, 1990).

Другие нарушения, связанные с ожирением, включают депрессию, тревогу, приступы паники, головные боли типа мигрени, PMS, состояния хронической боли, фибромиалгию, бессонницу, импульсивность, обсессивно-компульсивное расстройство и миоклонус. Более того, ожирение является признанным фактором риска повышенной вероятности осложнений общей анестезии (см., например, статью Kopelman, Nature 404:635-43,2000). Как правило, ожирение уменьшает продолжительность жизни и несет серьезный риск сопутствующих заболеваний, таких как вышеперечисленные.

Другими заболеваниями или нарушениями, связанными с ожирением, являются врожденные дефекты, причем ожирение у матери связано с повышенной вероятностью дефектов нервных трубок, кистевым туннельным синдромом (CTS); хроническая венозная недостаточность (CVI); сонливость в дневное время; тромбоз глубоких вен (DVT); конечная стадия заболевания почек (ESRD); подагра; сердечные нарушения; нарушенный иммунный ответ;

нарушение респираторной функции; бесплодие; болезнь печени; боль в нижней части спины; акушерские и гинекологические осложнения; панкреатит, а также грыжи брюшной стенки; черный акантоз; эндокринные нарушения;

хроническая гипоксия и гиперкапния; дерматологические эффекты; слоновая болезнь; гасто-эзофагеальный рефлюкс; пяточные шпоры; отек нижних конечностей; маммогалия, которая вызывает значительные проблемы, такие как боль от бретелей бюстгальтера, повреждение кожи, боль у шейки матки, хронические запахи и инфекции в кожных складках под молочными железами и т.п.; большие массы передней брюшной стенки, например, абдоминальный панникулит с частым целлюлитом, затрудненная походка, оно служит причиной частых инфекций, запахов, трудностей в одевании, боли в нижней спины; мышечно-скелетное заболевание; псевдоопухоль головного мозга (или доброкачественная внутричерепная гипертензия) и скользящая хиатальная грыжа.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способ повышения потребления энергии у пациента. Способ включает, например, периферическое введение терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего изобретению, пациенту, изменяя тем самым потребление энергии. Энергия сжигается во всех физиологических процессах. Организм может непосредственно изменить скорость потребления энергии путем модуляции эффективности данных процессов или путем изменения количества и природы процессов, которые происходят. Например, во время переваривания организм расходует энергию, продвигая пиццу через кишечник и переваривая пищу, и в клетках, причем эффективность клеточного метаболизма можно изменить с образованием большего или меньшего количества тепла.

В одном аспекте способ, соответствующий изобретению, включает манипуляции с дуговидной схемой, которые согласованно изменяют поглощение пищи и взаимоизменяют потребление энергии. Потребление энергии является результатом клеточного метаболизма, синтеза белка, скорости обмена веществ и использования калорий. Таким образом в данном аспекте изобретения введение соединения формулы (I) приводит в результате к повышенному потреблению энергии и пониженной эффективности использования калорий.

Изобретение также предусматривает способ улучшения липидного профиля у пациента. Изобретение также предусматривает способ облегчения состояния или нарушения, которое можно облегчить снижением доступности питательных веществ.

Аппетит можно измерить любыми средствами, известными компетентному специалисту в области техники. Например пониженный аппетит можно оценить с помощью психологического теста. Например введение соединения, соответствующего изобретению, приводит в результате к изменению в испытываемом чувстве голода, насыщения и/или сытости.

Чувство голода можно оценить любыми средствами, известными компетентному специалисту в области техники. Например, чувство голода можно оценить с помощью психологических тестов, таких как по оценки ощущений голода и чувственного восприятия с использованием вопросника, такого как, но без ограничений перечисленным, вопросник Visual Analog Score (визуальная аналоговая оценка) (VAS). В одном специальном неограничивающем примере чувство голода оценивают по ответам на вопросы, относящиеся к желанию есть, пить, предстоящему приему пищи, тошноте и ощущениям, относящимся к запаху или вкусу.

Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для контроля массы тела и лечения, например снижения или предупреждения ожирения, в частности, любого одного или более из следующего:

предупреждения и снижения набора массы; индукции и стимуляции снижения массы и снижения ожирения, как измеряют по индексу массы тела. Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для контроля одного или более из следующего: аппетит, чувство насыщения и чувство голода, в частности, одного или более из следующего: снижения, подавления и ингибирования аппетита; индукции, повышения, усиления и стимуляции чувства насыщения и ощущения насыщения, и снижения, ингибирования и подавления чувства голода и ощущений голода. Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для поддержания одного или более из следующего: требуемой массы тела, требуемого индекса массы тела и требуемой внешности и хорошего состояния здоровья.

Пациент может являться пациентом, который желает уменьшить массу тела, например женщиной и мужчиной, которые хотят изменить свою внешность. Пациент может хотеть уменьшить чувство голода, например пациент может являться человеком, принимающим участие в длительной работе, которая требует высокого уровня концентрации, например солдаты на действительной службе, авиадиспетчеры или водители грузовых автомобилей на длинных маршрутах и т.п.

Настоящее изобретение можно также использовать для лечения, предупреждения, улучшения или облегчения состояний или нарушений, вызываемых, осложняемых или обостряемых относительно высокой доступностью питания. Термин "состояние или нарушения, которое можно облегчить путем уменьшения доступности калорий (или питания)" используют в данном контексте для обозначения любого состояния или нарушения у пациента, которое либо вызывается, осложняется, либо обостряется относительно высокой доступностью питания, или которое можно облегчить уменьшением доступности питания, например, снижением поглощения пищи.

Пациенты с резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы или имеющие какую-либо форму сахарного диабета, например, типа I, II или гестационный диабет, также могут получить положительный эффект при использовании способов, соответствующих настоящему изобретению.

Состояния или нарушения, связанные с повышенным поглощением калорий включают, но без ограничения перечисленным, устойчивость к инсулину, непереносимость глюкозы, ожирение, диабет, включая диабет типа II, нарушения питания, синдромы резистентности к инсулину и болезнь Альцгеймера.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно, когда соединение формулы (I) используют при лечении человека. Однако, в то время как соединения, соответствующие изобретению, будут, как правило, использовать для лечения человека, их можно также использовать для лечения аналогичных и идентичных состояний у других позвоночных, например других приматов, сельскохозяйственных животных, например свиней, крупного рогатого скота и птицы, спортивных животных, например лошадей, животных-компаньонов, например собак и кошек. Композиции

Хотя возможно вводить активный ингредиент в виде монокомпонента, предпочтительно, чтобы он находился в фармацевтическом препарате или композиции. Соответственно изобретение предусматривает фармацевтический препарат, включающий соединение формулы (I) или его вариант, либо производное или его соль, либо сольват, как определено выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут принимать форму фармацевтического препарата, как описано ниже.

Фармацевтические препараты, соответствующие изобретению, включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ингаляционного (включая пылевидные препараты тонких частиц или аэрозоли, которые можно получить с помощью различных типов дозированных аэрозолей под давлением, распылителей или инсуффляторов), ректального и местного (в том числе кожного, чрескожного, через слизистые, защечного, подъязычного и внутриглазного) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения у реципиента.

Препараты удобно могут быть представлены в унифицированной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты получают путем равномерного и тесного приведения в ассоциацию активного ингредиента с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или теми и другими и затем, если необходимо, формовании продукта в требуемом препарате.

Препараты, соответствующие настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены: в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых включает заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде либо жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, электуария или пасты. Различные фармацевтически приемлемые носители и их состав описаны в монографиях по стандартным составам, например, в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences (Справочник по фармацевтическим наукам Ремингтона), Е.W. Martin. См. также статью Wang, Y.J. and Hanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, доп.42: 2S, 1988.

Таблетку можно получить прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем оборудовании активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получить в подходящем оборудовании смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты или иметь насечки и могут быть изготовлены так, чтобы получить в них замедленное или контролируемое высвобождение активного агента. Настоящие соединения можно, например, ввести в форме, подходящей для немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения. Немедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение может быть достигнуто путем использования подходящих фармацевтических композиций, включающих настоящие соединения, или, особенно в случае пролонгированного высвобождения, путем использования таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Настоящие соединения можно также ввести липосомально.

Примеры композиций для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, повышающего вязкость, и подсластителей или вкусовых добавок, таких как известные в области техники, и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу, и/или другие наполнители, связующие агенты, наполнители, замедляющие высвобождение, разрыхлители, разбавители и смазывающие агенты, такие как известные в области техники. Соединения формулы (I) можно также доставлять через полость рта путем подъязычного и/или защечного введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или таблетки, полученные сублимационной сушкой, представляют собой примеры форм, которые могут быть использованы. Пример композиций включают те, в состав которых входят настоящее соединение(я) с быстрорастворимыми разбавителями, такими как манит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Кроме того, в данные препараты могут быть включены высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (avicel) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Данные препараты могут также включать наполнитель, способствующий адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза(НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий карбоксиметилцеллюлоза (SCMC), сополимер малеинового ангидрида (например, Gantrez), и агенты для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Для легкости изготовления и использования могут быть также добавлены смазывающие агенты, скользящие агенты, вкусовые добавки, красители и стабилизаторы. Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим относительно крови намеченного реципиента, и водные, и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и сгустители. Препараты могут находиться в однодозных или многодозных контейнерах, например запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимационном высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора или воды для инъекций непосредственно перед использованием. Приготовленные непосредственно перед введением инъекционные растворы и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Примеры композиций для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные приемлемые для парентерального введения разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту, или Cremaphor. Водный носитель может представлять собой, например, изотонический буферный раствор с рН от приблизительно 3,0 до приблизительно 8,0, предпочтительно с рН от приблизительно 3,5 до приблизительно 7,4, например от 3,5 до 6,0, например от 3,5 до приблизительно 5,0. Используемые буферы включают буферы на основе цитрата натрия - лимонной кислоты и фосфата натрия - фосфорной кислоты и ацетата натрия/уксусной кислоты. Предпочтительно, когда композиция не включает окислители и другие соединения, которые, как известно, вредны для PP.

Наполнители, которые могут быть включены, представляют собой, например, другие белки, такие как человеческий сывороточный альбумин или препараты плазмы. При необходимости фармацевтическая композиция может также включать минимальные количества нетоксичных вспомогательных субстанций, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, консерванты и забуферивающие рН агенты и т.п., например ацетат натрия или сорбитанмонолаурат.

Примеры композиций для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы в солевом растворе, который может содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, агенты, способствующие всасыванию, для повышения биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в области техники. В композициях для назального аэрозоля или ингаляционного введения удобно, когда соединение, соответствующее изобретению, доставляют в форме, представленной аэрозольным спреем из упаковки под давлением или распылителем, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением унифицированную дозу можно определить с помощью клапана, доставляющего дозированное количество. Можно изготовить капсулы и картриджи, например, из желатина, предназначенные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, например лактозы или крахмала. В одном специальном неограничивающем примере соединение, соответствующее изобретению, вводят в аэрозоле из дозирующего клапана через аэрозольный адаптер, известный также как исполнительный механизм клапана. Необязательно включают также стабилизатор и/или включают пористые частицы для глубокой доставки в легкие (например, см. Патент США No. 6447743).

Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде удерживающей клизмы или суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао, синтетические сложные глицеридные эфиры или полиэтилен гликоль. Данные носители, как правило, являются твердыми при обычных температурах, но разжижающимися или растворяющимися в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного препарата.

Препараты для местного введения в полости рта, например защечного или подъязычного, включают лепешки, содержащие активный ингредиента в основе с вкусовой добавкой, такой как сахароза и акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и акация. Примеры композиций для местного применения включают носитель для наружного нанесения, такой как Plastibase (минеральное масло, гелированное полиэтиленом).

Предпочтительные унифицированные лекарственные препараты представляют собой препараты, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, как ранее указано, или ее соответствующую часть.

Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, препараты, соответствующие данному изобретению, могут включать другие агенты, принятые в области техники, соответствующие типу рассматриваемого препарата, например, препараты, подходящие для перорального введения, могут включать вкусовые добавки.

Соединения, соответствующие изобретению, кроме того, удобно вводить в виде систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением, соответствующих изобретению, включают подходящие полимерные материалы, например полупроницаемые полимерные матрицы в виде формованных изделий, например пленки или микрокапсулы; подходящие гидрофобные материалы, например в виде эмульсии в приемлемом масле, или ионообменные смолы, и труднорастворимые производные соединения, соответствующего изобретению, например труднорастворимую соль. Системы с замедленным высвобождением можно вводить перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно, например, в виде порошка, мази, геля, капель или чрескожного пластыря, защечно или в виде орального, или назального спрея.

Препараты для введения могут быть удобно приготовлены так, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение соединений, соответствующих изобретению. Например, фармацевтические композиции могут находиться в форме частиц, включающих один или более биоразрушаемых полимеров, полисахаридных желирующих и/или биоадгезивных полимеров, амфифильных полимеров, агентов, способных модифицировать свойства поверхности раздела частиц соединения формулы (I). Данные композиции проявляют некоторые свойства биосовместимости, которые дают возможность контролируемого высвобождения активной субстанции (см. Патент США No. 5700486).

Соединение, соответствующее изобретению, можно доставлять с помощью насоса (см. статьи Langer, выше; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989) или посредством непрерывных подкожных инфузий, например, с использованием мини-насоса. Можно также использовать раствор для внутривенных вливаний в пакетах. Ключевым фактором в выборе соответствующей дозы является полученный результат, как измеряют по снижению общей массы тела или соотношению жировой и нежировой массы, либо по другим критериям, предназначенным для измерения, контроля или предупреждения ожирения или предупреждения связанных с ожирением состояний, как практический врач считает подходящим. Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждают в обзоре Langer (см. Science 249: 1527-1533, 1990). В другом аспекте описания соединения, соответствующие изобретению, доставляют с помощью имплантированного насоса, описанного, например, в патенте США No. 6436091, патенте США No. 5939380, патенте США No. 5993414.

Имплантируемые устройства для инфузии лекарственного препарата используют для обеспечения пациентов постоянной и длительной дозой или инфузией лекарственного препарата или какого-либо другого терапевтического агента. В основном данные устройства можно разделить на активные и пассивные. Соединение, соответствующее настоящему изобретению, можно изготовить в виде депо-препарата. Данный депо-препарат длительного действия можно ввести посредством имплантации, например подкожно или внутримышечно, или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения можно изготовить с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов, например, в виде эмульсии в приемлемом масле, или ионообменных смол либо в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли.

Терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, можно вводить в виде одноимпульсной дозы, в виде болюсной дозы или в виде импульсных доз, вводимых в течение времени. Таким образом, в импульсных дозах предусматривают болюсное введение соединения, соответствующего изобретению, с последующим периодом времени, когда никакое соединение, соответствующее изобретению, не вводят пациенту, за которым следует второе болюсное введение. В специальных неограничивающих примерах импульсные дозы соединения, соответствующего изобретению, вводят в течение дня, в течение недели или в течение месяца.

В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, вводят с терапевтически эффективным количеством другого агента, например, дополнительного агента, подавляющего аппетит, агента, снижающего поглощение пищи, снижающего уровень глюкозы в плазме или изменяющего уровень липидов в плазме. Специальные неограничивающие примеры дополнительного агента, подавляющего аппетит, включают амфепрамон (диэтилпропион), фентермин, мациндол и фенилпропаноламин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и флуоксетин. Соединение, соответствующее изобретению, можно ввести одновременно с дополнительным агентом, подавляющим аппетит, или его можно ввести последовательно. Таким образом в одном варианте осуществления соединение, соответствующее изобретению, можно изготовить и ввести с агентом, подавляющим аппетит, в виде одной дозы.

Соединение, соответствующее изобретению, можно ввести, когда требуется эффект, например, подавление аппетита, уменьшенное поглощение пищи или пониженное потребление калорий, или незадолго до того, как потребуется данный эффект, например, но без ограничения перечисленным, приблизительно за 10 минут, приблизительно за 15 минут, приблизительно за 30 минут, приблизительно за 60 минут, приблизительно за 90 минут или приблизительно за 120 минут до времени, когда требуется эффект.

Терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, будет зависеть от используемой молекулы, пациента, которого лечат, тяжести и типа поражения и способа и пути введения. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, может варьировать от приблизительно 0,01 мкг/килограмм (кг) массы тела до приблизительно 1 г/кг массы тела, например от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 20 мг/кг массы тела, например от приблизительно 1 мкг до приблизительно 5 мг/кг массы тела или от приблизительно 5 мкг до приблизительно 1 мг/кг массы тела.

В одном варианте осуществления изобретения соединение, соответствующее изобретению, можно вводить пациенту в дозе от 5 до 1000 нмоль/кг массы тела, например от 10 до 750 нмоль/кг массы тела, например от 20 до 500 нмоль/кг массы тела, в частности от 30 до 240 нмоль/кг массы тела. Для пациента массой 75 кг данные дозы соответствуют дозировкам от 375 нмоль до 75 мкмоль, например от 750 нмоль до 56,25 мкмоль, например от 1,5 до 37,5 мкмоль, в частности от 2,25 до 18 мкмоль.

В альтернативном варианте осуществления соединение, соответствующее изобретению, можно ввести пациенту в дозе от 0,5 до 135 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например, от 5 до 100 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например от 10 до 90 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например, приблизительно 72 пмоль/кг массы тела. В одном специальном неограничивающем примере соединение, соответствующее изобретению, вводят в дозе приблизительно 1 нмоль или более, 2 нмоль или более либо 5 нмоль или более. В данном примере доза соединения, соответствующего изобретению, составляет, как правило, не больше чем 100 нмоль, например, доза составляет 90 нмоль или меньше, 80 нмоль или меньше, 70 нмоль или меньше, 60 нмоль или меньше, 50 нмоль или меньше, 40 нмоль или меньше, 30 нмоль или меньше, 20 нмоль или меньше, 10 нмоль. Например, интервал доз может включать любую комбинацию любого из определенных интервалов более низких доз с любым из определенных интервалов более высоких доз. Таким образом примеры неограничивающих интервалов доз соединений, соответствующих изобретению, лежат в диапазоне от 1 до 100 нмоль, от 2 до 90 моль, от 5 до 80 нмоль.

В одном специальном неограничивающем примере вводят от приблизительно 1 до приблизительно 50 нмоль соединения, соответствующего изобретению, например вводят от приблизительно 2 до приблизительно 20 нмоль, например приблизительно 10 нмоль в виде подкожной инъекции. Точную дозу легко определяет компетентный специалист в области техники, основываясь на активности используемого специфического соединения, пути доставки соединения и возраста, массы тела, пола и физиологического состояния пациента.

Подходящие дозы соединений, соответствующих изобретению, включают также дозы, которые приводят в результате к снижению потребления калорий, поглощения пищи или аппетита либо увеличению потребления энергии, которые эквивалентны снижению потребления калорий, поглощения пищи или аппетита либо увеличению потребления энергии, вызываемого нормальным уровнем РР после приема пищи. Примеры доз включают, но без ограничения перечисленным дозы, которые дают эффект, демонстрируемый когда сывороточные уровни РР составляют от 35 до 120 пмоль/л, например, от 40 до 100 пмоль/л, например, от 50 до 80 пмоль/л. Дозы соединения можно вводить один раз в день или более часто. Например, их можно вводить два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. Для подавления аппетита введение три раза в день особенно благоприятно, поскольку оно соответствует обычному типу питания с тремя приемами пищи. Описание иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.

Примеры

Синтез пептидов:

Синтез пептидов, соответствующих изобретению, проводят на смоле с трициклическим амидным линкером с аминокислотами, присоединенными с помощью стратегии Fmoc. Каждую аминокислоту последовательно вводят от С- к N-концу. Связывания пептидов опосредуют с помощью реагента TBTU. Отщепление пептида от смолы осуществляют с использованием трифторуксусной кислоты в присутствии акцепторов радикалов. Возможен также синтез с использованием смолы с трициклическим амидом и химических способов с Fmoc.

Пептиды очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией). Показано, что пептиды имеют чистоту больше 90% при использовании ВЭЖХ.

Пептиды, соответствующие примеру 1-1206, имеют последовательности, раскрытые в перечне последовательностей как SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:1206. Результаты экспериментов с использованием данных последовательностей приведены в таблице 2. Пример 1 (в котором используют пептид, имеющий последовательность SEQ ID NO. 1 перечня последовательностей) представляет собой сравнительный пример, иллюстрирующий активность нативного человеческого PP.

Анализ замещения человеческого рецептора Y-4:

Основой анализа замещения является конкуренция фиксированного количества лиганда с радиоактивной меткой с варьирующими дозами 'холодного' (немеченого) лиганда за ограниченное число сайтов связывания рецептора, делая возможной количественную оценку аффинности холодного лиганда к рецептору.

Человеческий рецептор Y4 приобретают в фирме UMR cDNA Resource Centre (номер по каталогу NPYR400000). Клоном кДНК трансформируют подходящую E.coli, чтобы можно было получить больше препарата ДНК, которой трансфицируют клетки НЕК-293Т. Используя фон антибиотиков, отбирают клетки, экспрессирующие трансфицированную кДНК, и данные клетки, содержащие плазмиду с рецептором, размножают для получения препарата клеточных мембран. Клетки собирают из колб для культивирования посредством соскоба и затем гомогенизируют и отделяют мембраны от другого клеточного материала дифференцированным центрифугированием. Клеточные мембраны ресуспендируют в слабом буфере ЧЕРЕЗ, содержащем ингибиторы протеазы, перед отбором аликвот и хранят препарат при -70°С до использования.

Для анализа замещения все реагенты готовят в буфере для анализа замещения (25 мМ HEPES рН 7,4, 2 мМ MgCl4, 4 мМ CaCl2, 1% BSA, 4 мМ), содержащем ингибиторы протеазы (2 мМ фенилметансульфонилфторид, 0,5 мМ дипротин А и 0,5 мМ фосфорамидон). Одну тысячу импульсов/сек/пробирку I125PP (йодинированного прямым йодогенным способом) используют в качестве пептида с радиоактивной меткой и тестируют конкурирующий пептид при варьирующих концентрациях от 10 мкМ до 0,02 пМ, причем каждую концентрацию тестируют минимум в двух повторностях. В каждую пробирку для анализа вводят объем полученных мембран, достаточный для получения общих импульсов (когда не присутствует никакой конкурирующий пептид) 10000-15000 импульсов/240 секунд. Реагенты добавляют в следующем порядке: буфер, меченый конкурирующий пептид и клеточная мембрана, причем общий объем составляет 500 мкл.

Анализ инкубируют при комнатной температуре в течение 90 минут перед отделением комплекса рецептор-125PP от свободной метки центрифугированием при 15600g в течение 3 минут. Супернатант удаляют и отбрасывают и пеллету ресуспендируют и промывают 500 мкл свежего буфера для анализа и повторно центрифугируют. После центрифугирования и удаления супернатанта измеряют радиоактивность пеллеты в течение 240 секунд, используя γ-счетчик. Специфическое связывание рассчитывают как разницу между количеством 125I-PP, связанного в отсутствие (общее) и в присутствии (неспецифическое) немеченого пептида. По данным связывания рассчитывают IC50 для конкурирующего пептида. Каждый пептид тестируют минимум в двух раздельных случаях.

Эксперименты по поглощению пищи in vivo

Во всех экспериментах с мышами используют самцов мышей C57BL/6 (20-30 г). Мышей помещают отдельно в клетки IVC. Животных рандомизируют по массе и подвергают голоданию в течение ночи в течение 16 часов до внутрибрюшинной инъекции в 9 часов утра. Все растворы пептидов готовят свежими утром в день исследования и инъецируют по 100 мкл. Поглощение пищи измеряют через 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после инъекции. Пептид вводят в дозе 30 нмоль/кг, 50 нмоль/кг, 100 нмоль/кг, 120 нмоль/кг, 150 нмоль/кг, 300 нмоль/кг, 600 нмоль/кг или 1000 нмоль/кг в зависимости от активности.

В каждом случае ставят контроль с солевым раствором и контроль с немодифицированным человеческим полипептидом железы. Все статистические данные рассчитывают, используя односторонний ANOVA с повторным тестом Даннета или односторонний ANOVA с повторным тестом Бонферрони.

Результаты:

А: Связывание человеческого рецептора Y-4

Обнаруживают, что нативный человеческий полипептид железы связывает рецептор Y4 с IC50 0,23 нМ. В таблице 2 под обозначением "Y4" приводят IC50 аналогов в нМ. Число ниже чем 0,23 нМ представляет более сильное связывание, чем у нативного человеческого PP.

Как видно из данных, приведенных в таблице 2, многие из соединений, соответствующих изобретению, обладают более сильной аффинностью связывания с рецептором, чем нативный человеческий PP.

В: Уменьшение поглощения пищи у мышей

Эффекты аналогов РР сравнивают с нативным человеческим РР после одной инъекции. Используют контроль в виде солевого раствора. Детальные результаты, полученные в примерах 5, 8 и 49, показаны на гистограммах зависимости времени от интервала, приведенных на фигуре 1 и на сравнительном графике на фигуре 2. Для остальных соединений данные по питанию показаны в таблице 2. Колонка, озаглавленная "4-8 часов", представляет собой уменьшение количества пищи, потребленной между часом 4 и часом 8, по сравнению с солевым раствором, выраженное как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим PP. Колонка, озаглавленная "0-24 часов", аналогично представляет собой уменьшение поглощенной пищи между часом 0 и часом 24 по сравнению с контролем в виде солевого раствора, выраженное как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим PP. Например, если одна и та же доза аналога дает в результате такое же снижение уровня питания, как контроль в виде нативного РР, введенное в колонки данное будет составлять 1,0. Если одна и та же доза аналога приводит в результате к более высокому снижению уровня питания, чем контроль в виде нативного РР, введенное в колонки данное будет больше чем 1. Результат, превышающий 1, означает, что общее поглощение пищи за период ниже при использовании аналога, чем при использовании нативного человеческого РР. Предполагают, что это является возможным результатом более сильной активности в отношении рецептора и более продолжительной активности.

Колонка, озаглавленная "4:1", представляет собой соотношение (снижения питания, наблюдаемого в течение первых 4 часов, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени) и (снижения питания, наблюдаемого в течение 1 часа, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени). Аналогично колонка, озаглавленная "24:1", представляет собой соотношение (снижения питания, наблюдаемого в течение первых 24 часов, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени) и (снижения питания, наблюдаемого в течение 1 часа, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени). Соотношение "4:1" или "24:1", превышающее 1, показывает, что уменьшение активности во времени для пептида у мыши более медленное, чем уменьшение активности нативного человеческого РР у мыши, показывая, таким образом, что пептид действует более длительно, чем нативный человеческий РР, независимо от уровня активности в отношении рецептора. Мышь представляет собой хорошую модель скоростей разложения у человека независимо от того факта, что РР у мышей отличается от человеческого рецептора.

Таблица 2
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
native 30 6462 0.180 0.1 0.3 0.7 0.3
1 hPP 0.230 1 1 1.0 1.0 31 6463 0.670 1.0 0.3 0.3 0.3
2 5913 1.500 1.0 0.8 5.0 8.0 32 6464 0.740 2.0 0.7 1.0 7.0
3 5916 0.430 0.3 0.4 1.0 0.6 33 6465 0.850 1.0 0.3 0.8 0.8
4 5920 4.500 0.1 0.5 1.0 1.3 34 6466 1.290 0.1 0.1 1.0 1.0
5 6429 0.550 2.0 1.2 1.0 1.3 35 6601 0.110 0.1 0.1 0.1 0.1
6 6430 0.410 0.5 0.4 1.1 0.5 36 6602 0.120 0.1 0.1 0.1 0.1
7 6431 0.470 1.1 1.0 0.7 0.6 37 6603 0.150 0.1 0.1 1.0 1.0
8 6432 0.360 1.5 1.1 0.9 1.0 38 6604 0.180 0.1 0.1 1.0 1.0
9 6433 0.370 1.3 1.0 1.3 1.0 39 6605 0.130 0.1 0.2 0.6 0.2
10 6434 0.250 0.1 0.8 7.0 8.0 40 6606 0.160 0.1 0.7 -0.9 0.9
11 6435 0.130 0.1 0.1 0.5 0.5 41 6611 0.300 2.5 1.5 0.9 0.9
12 6436 0.480 0.8 0.7 1.0 7.0 42 6618 0.950 0.5 0.3 1.5 1.5
13 6437 0.300 1.0 1.0 0.9 0.9 43 6619 0.290 0.7 0.9 1.2 1.5
14 6438 0.490 0.6 1.0 1.7 3.3 44 6621 16.000 0.1 0.1 1.0 1.0
15 6440 0.260 0.1 1.0 0.8 1.0 45 6622 1.200 1.5 0.4 4.0 4.0
16 6441 0.300 0.1 0.2 1.0 0.4 46 6636 0.600 0.2 0.2 1.5 1.0
17 6443 4.000 0.1 0.1 1.0 1.0 47 6638 0.500 1.1 0.5 0.3 0.2
18 6445 0.170 0.1 0.1 0.5 0.5 48 6639 0.180 0.2 0.1 0.3 0.3
19 6446 0.430 1.0 0.5 5.0 5.0 49 6640 0.150 0.1 0.6 0.3 1.0
20 6448 0.320 0.1 1.4 1.8 1.4 50 6644 0.230 0.1 0.1 1.0 1.0
21 6449 2.200 0.1 0.1 1.0 1.0 51 6646 0.230 0.1 1.5 0.5 1.0
22 6450 8.800 0.1 0.1 1.0 1.0 52 6647 0.210 0.1 0.1 0.4 0.1
23 6452 0.420 2.0 0.4 0.4 0.4 53 6650 0.170 0.2 0.5 0.9 0.6
24 6453 0.170 0.1 0.6 0.5 0.3 54 6651 0.350 1.0 1.2 1.0 1.2
25 6457 0.130 1.1 0.8 1.2 0.7 55 6652 0.360 12. 1.2 1.3 1.5
26 6458 0.180 0.7 0.5 1.0 0.4 56 6653 0.210 3.0 2.0 1.3 2.0
27 6459 0.230 0.3 0.5 0.9 0.6 57 6654 0.200 0.4 0.6 1.7 1.0
28 6460 0.200 0.1 0.1 0.1 0.1 58 6655 0.280 0.4 1.0 0.7 0.9
29 6461 0.230 0.1 0.7 0.8 0.9 59 6656, 0.220 1.3 2.0 1.5 2.5
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
60 6657 0.250 3.0 2.5 2.2 4.2 90 6824 0.081 0.5 0.7 1.3 1.2
61 6658 0.160 0.1 0.7 1.4 1.0 91 6825 0.090 0.1 0.1 0.3 0.3
62 6659 0.170 0.1 0.1 0.8 0.1 92 6826 0.087 0.1 2.0 1.7 3.3
63 6664 0.090 1.3 0.5 2.5 1.3 93 6827 0.070 1.0 0.7 0.5 0.6
64 6665 0.120 0.1 0.3 0.9 0.4 94 6828 0.120 1.2 1.0 0.3 2.5
65 6666 0.110 0.7 0.3 1.1 0.4 95 6829 0.200 1.0 1.1 0.6 1.6
66 6667 0.180 1.0 2.5 0.7 1.7 96 6830 0.140 1.5 1.1 1.1 1.6
67 6668 0.280 1.0 1.3 1.0 1.4 97 6831 0.240 0.1 0.3 1.0 1.0
68 6669 0.320 1.2 1.2 1.4 1.5 98 6833 0.083 0.5 0.1 0.6 0.2
69 6671 0.110 0.1 0.1 0.4 0.2 99 6834 0.067 0.5 0.8 1.3 0.9
70 6672 0.200 0.1 0.1 0.3 0.3 100 6835 0.260 2.0 1.8 -1.0 1.5
71 6673 0.160 0.1 0.1 0.2 0.2 101 6836 0.690 0.1 0.5 1.8 1.0
72 6674 0.076 0.1 0.4 0.8 1.0 102 6839 0.120 0.1 0.5 0.6 1.0
73 6675 0.089 0.1 0.1 0.2 0.2 103 6840 0.170 0.1 0.1 0.7 0.1
74 6801 0.065 0.6 0.1 0.3 0.3 104 6841 0.160 1.2 1.4 1.6 2.0
75 6803 0.200 0.4 0.1 0.2 0.2 105 6843 0.170 1.1 0.1 1.0 1.0
76 6806 0.190 0.5 1.0 0.6 0.8 106 6844 0.190 2.0 0.1 1.0 1.0
77 6807 0.190 1.2 0.4 1.1 0.3 107 6846 0.150 2.0 0.8 0.5 2.0
78 6808 0.150 0.1 0.9 0.5 0.8 108 6847 0.230 0.1 0.1 1.0 1.0
79 6809 0.210 0.1 1.2 0.3 4.0 109 6848 0.120 0.1 0.3 0.3 1.0
80 6810 0.110 0.3 0.2 1.0 0.3 110 6849 0.150 0.1 0.3 2.0 1.5
81 6811 0.200 1.5 0.1 0.3 0.3 111 6850 0.170 1.0 0.3 0.6 0.6
82 6812 0.240 1.5 1.5 1.0 1.3 112 6851 0.110 0.1 1.0 1.3 1.4
83 6814 0.220 3.0 0.1 1.0 0.1 113 6857 0.220 0.1 0.2 1.0 0.3
84 6815 0.130 0.1 0.3 0.6 0.4 114 6859 0.150 0.1 0.7 1.7 1.0
85 6816 0.150 1.5 0.3 0.5 1.5 115 6860 0.110 0.1 0.1 3.3 0.3
86 6817 0.200 2.0 0.6 0.3 1.5 116 6861 0.100 1.1 0.5 3.7 1.7
87 6818 0.150 0.1 0.1 0.1 0.1 117 6862 0.110 0.1 1.0 2.8 2.5
88 6819 0.140 0.1 0.6 0.9 0.4 118 6863 0.160 0.1 0.6 1.4 1.2
89 6823 0.130 1.4 0.9 1.0 0.8 119 6865 0.290 0.5 1.5 1.5 1.9
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
120 6866 0.170 0.3 1.3 1.4 2.6 150 7144 0.216 0.1 0.6 0.3 1.5
121 7101 0.069 0.1 0.1 1.0 1.0 151 7145 0.165 1.0 0.1 1.1 0.1
122 7102 0.114 0.1 1.0 0.7 3.3 152 7146 0.149 0.5 0.4 0.3 0.5
123 7103 0.200 0.1 0.6 0.4 0.8 153 7147 0.148 1.0 1.4 0.4 1.6
124 7104 0.225 3.0 1.1 3.0 2.8 154 7148 0.160 1.0 0.1 0.4 0.1
125 7105 0.150 1.0 1.0 0.5 5.0 155 7149 0.119 2.5 3.2 1.3 3.6
126 7108 0.250 2.0 1.5 20.0 15.0 156 7150 0.169 5.0 4.8 0.7 2.1
127 7109 0.083 0.1 0.1 0.4 0.2 157 7151 0.091 0.1 0.5 0.4 0.6
128 7110 0.110 3.0 2.0 1.2 2.0 158 7152 0.154 1.0 0.1 1.5 0.2
129 7111 0.077 0.1 0.4 0.3 1.3 159 7158 0.146 1.4 0.8 0.8 0.7
130 7112 0.095 0.5 1.0 1.4 1.4 160 7159 0.165 1.0 0.8 -0.8 0.7
131 7113 0.084 0.5 1.0 3.3 3.3 161 7160 0.150 1.0 0.9 0.6 1.8
132 7114 0.166 1.0 0.4 0.7 0.3 162 7161 0.188 2.0 4.0 1.1 3.3
133 7115 0.229 3.0 2.0 0.5 0.8 163 7162 0.219
134 7117 0.351 2.0 1.4 1.0 1.2 164 7163 0.146 0.1 0.4 0.8 0.5
135 7121 0.120 0.1 2.0 0.1 2.9 165 7164 0.223
136 7122 0.118 0.3 0.1 0.2 0.2 166 7165 0.183 1.0 4.0 1.0 4.0
137 7123 0.090 0.1 0.1 1.3 0.3 167 7214 0.106 3.0 3.0 1.8 2.7
138 7124 0.310 1.5 2.0 1.0 3.3 168 7215 0.057 1.5 1.5 0.9 1.0
139 7125 0.100 0.1 1.5 0.5 3.8 169 7216 0.109 4.0 7.0 1.0 4.4
140 7133 0.173 0.1 0.3 0.9 0.4 170 7217 0.066 2.0 2.0 1.6 2.0
141 7135 0.180 1.0 0.3 1.2 0.6 171 7218 0.150 3.0 3.0 0.8 2.0
142 7136 0.149 2.0 0.1 1.5 0.2 172 7219 0.220 3.0 3.0 0.9 2.3
143 7137 0.072 1.0 2.3 1.4 2.3 173 7220 0.100 2.0 1.9 1.0 1.6
144 7138 0.130 0.1 0.1 0.3 0.3 174 7227 0.230 0.1 0.1 1.0 1.0
145 7139 0.137 2.0 0.1 2.0 0.5 175 7228 0.122 2.0 0.1 0.7 0.3
146 7140 0.094 1.0 0.6 1.0 6.0 176 7229 0.070 1.5 0.1 2.0 0.3
147 7141 0.080 0.1 0.5 0.9 0.6 177 7230 0.210 0.1 0.2 1.3 0.7
148 7142 0.093 3.0 1.0 1.0 0.9 178 7231 0.089 3.0 1.0 1.7 1.7
149 7143 0.188 0.3 1.0 1.1 1.1 179 7232 0.189
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
180 7234 0.155 210 4054983 0.150 0.3 0.5 3.3 1.7
181 7235 0.104 0.7 3.0 0.6 1.5 211 4054984 0.280 0.1 0.4 1.0 0.4
182 7242 0.140 0.1 0.1 1.0 1.0 212 4054985 0.170 0.1 0.3 0.4 0.3
183 7243 0.058 1.5 1.3 1.5 0.8 213 4054987 0.720 0.1 0.1 1.0 1.0
184 7244 0.106 1.5 1.0 1.4 1.0 214 4054990 0.670 1.2 0.9 0.6 0.9
185 7245 0.090 1.8 0.1 1.5 0.2 215 4055195 0.860 0.1 0.3 1.3 1.0
186 7246 0.210 216 4055196 0.330 0.9 1.0 2.0 2.5
187 7247 0.105 8.0 2.0 0.4 2.9 217 4055197 0.620 1.1 1.2 1.0 1.2
188 7248 0.131 0.5 0.7 0.3 1.8 218 4055245 0.500 0.4 0.4 3.0 4.0
189 7249 0.089 0.1 1.1 0.4 1.6 219 4055246 0.460 0.1 0.1 1.0 1.0
190 7250 0.099 0.5 0.4 1.2 0.4 220 4055247 0.300 0.1 0.1 8.0 1.0
191 7251 0.096 4.0 2.1 1.1 1.8 221 4055248 0.380 0.6 0.6 8.0 6.0
192 7252 0.082 4.0 2.0 2.2 1.5 222 4055287 0.500 0.1 1.3 1.2 1.1
193 7253 0.095 2.0 1.4 2.0 2.8 223 4055289 0.500 0.9 1.0 0.5 1.7
194 7254 0.109 2.5 6.0 1.0 4.3 224 4055291 0.320 1.0 1.2 1.1 1.3
195 7255 0.091 0.5 2.0 2.0 2.0 225 4055292 0.400 0.9 0.8 1.4 1.0
196 7256 0.132 0.1 0.1 0.8 0.3 226 4055398 0.150 0.8 1.0 0.6 0.8
197 7257 0.142 2.0 0.1 1.7 0.2 227 4055399 0.280 1.1 1.1 0.8 0.8
198 7258 0.068 2.5 3.0 1.5 1.5 228 4055400 0.300 2.0 1.2 2.4 2.4
199 7259 0.075 0.1 1.0 0.6 1.3 229 4055403 0.500 0.2 0.3 1.0 1.0
200 7268 0.127 0.5 0.1 1.0 1.0 230 4055405 0.240 0.9 0.8 1.1 1.1
201 7269 0.187 0.1 0.1 0.2 0.2 231 4055406 0.170 0.7 0.2 1.0 0.7
202 7270 0.171 0.1 0.1 1.0 0.1 232 4055407 0.290 2.0 1.2 0.9 0.9
203 7271 0.220 0.1 0.5 1.3 0.8 233 4055408 0.252 0.1 0.1 1.0 1.0
204 7272 0.127 1.7 2.0 1.3 1.8 234 4055409 0.900 0.1 0.1 1.0 1.0
205 7274 0.107 1.0 0.1 0.9 0.1 235 4055524 0.300 0.1 1.2 0.7 0.7
206 4054976 1.400 0.1 0.1 1.0 1.0 236 4055525 0.110 0.2 0.6 0.7 0.4
207 4054977 1.800 0.1 0.2 1.0 2.0 237 4055549 0.200 2.0 1.8 1.2 1.6
208 4054981 0.380 1.0 1.0 0.5 0.6 238 4055550 0.130 0.1 0.1 0.2 0.1
209 4054982 0.230 0.1 1.0 1.3 1.0 239 4055555 0.100 0.1 0.3 0.3 0.4
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
240 4055556 0.210 1.0 0.7 1.3 0.9 270 4055740 0.240 1.2 1.5 0.9 0.8
241 4055557 0.240 0.7 0.2 1.1 0.2 271 4055741 0.190 2.0 3.2 1.3 2.7
242 4055559 0.070 0.3 0.1 0.5 0.5 272 4055742 0.080 1.3 0.3 0.3 1.0
243 4055581 0.220 1.0 0.1 2.0 0.3 273 4055743 0.064 1.0 0.1 0.3 0.3
244 4055582 0.340 1.8 1.2 1.6 1.7 274 4055744 0.090 1.8 1.0 1.0 10.0
245 4055583 0.250 1.0 1.1 1.2 1.2 275 4055745 0.170 0.8 1.4 1.4 2.8
246 4055584 0.200 0.1 0.1 0.1 0.1 276 4055746 0.160 0.9 1.4 1.2 1.6
247 4055585 0.080 0.1 0.1 0.3 0.3 277 4055747 0.079 0.4 0.7 1.1 1.0
248 4055586 0.080 1.0 0.5 0.2 0.8 278 4055841 0.099 1.0 2.0 2.9 2.9
249 4055587 0.170 1.4 0.8 2.2 1.3 279 4055842 0.063 0.1 1.0 3.3 1.1
250 4055603 0.170 0.4 0.6 0.9 0.8 280 4055843 0.120 1.5 2.0 -3.3 2.2
251 4055604 0.250 0.1 0.8 7.5 7.5 281 4055855 0.160 3.0 3.0 1.3 2.5
252 4055606 0.160 0.1 0.1 1.3 0.3 282 4055856 0.370 0.7 1.0 0.3 0.8
253 4055610 0.119 2.5 0.1 0.7 0.1 283 4055857 0.130 2.0 1.5 1.1 1.9
254 4055700 0.092 3.0 4.0 0.9 1.1 284 4055859 0.500 0.1 0.4 2.0 0.8
255 4055708 0.160 2.0 1.6 0.4 0.9 285 4055860 0.570 2.5 3.0 1.5 2.5
256 4055710 0.074 0.5 0.8 1.0 1.3 286 4055878 0.140 0.1 1.0 0.8 0.9
257 4055711 0.043 0.1 0.1 1.0 1.0 287 4055879 0.120 1.1 0.6 1.4 0.9
258 4055712 0.047 0.5 0.6 1.0 2.0 288 4055880 0.077 0.1 0.1 1.5 0.3
259 4055713 0.220 3.0 4.0 1.9 2.7 289 4055881 0.110 0.2 1.0 1.8 1.7
260 4055714 0.090 0.1 2.2 0.9 1.6 290 4056189 0.230 3.5 1.6 1.5 2.0
261 4055715 0.130 1.0 0.1 0.2 0.2 291 4056191 0.250 1.5 0.5 3.0 1.3
262 4055716 0.250 2.0 3.0 0.5 0.8 292 4056192 0.110 0.1 0.1 0.3 0.3
263 4055717 0.150 0.2 1.3 1.3 1.4 293 4056193 0.065 0.1 0.2 1.0 0.5
264 4055733 0.150 0.1 0.1 0.4 0.1 294 4056194 0.077 2.0 2.0 1.4 1.4
265 4055734 0.120 0.4 0.5 0.4 1.0 295 4056195 0.120 2.0 0.5 4.0 1.7
266 4055735 0.180 1.0 0.1 0.4 0.1 296 4056196 0.160 0.5 0.2 1.0 0.4
267 4055736 0.240 1.5 1.2 0.7 0.8 297 4056197 0.197 1.0 0.6 1.1 0.8
268 4055738 0.100 1.1 1.4 1.3 1.1 298 4056198 0.150 0.1 1.2 1.8 2.4
269 4055739 0.160 1.0 2.0 1.3 1.7 299 4056199 0.085 1.0 1.2 2.5 1.5
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
300 4056200 0.099 1.0 1.4 1.0 1.2 330 4056346 0.075 2.5 0.1 1.0 1.0
301 4056201 0.160 4.0 1.4 4.3 4.7 331 4056347 0.080 0.1 0.1 0.1 0.1
302 4056205 0.220 1.0 1.0 0.1 0.8 332 4056348 0.088 0.5 1.0 1.6 1.4
303 4056208 0.470 0.5 2.0 0.7 0.7 333 4056364 0.181 0.1 0.1 0.5 0.5
304 4056285 0.084 1.3 0.8 1.0 0.8 334 4056366 0.079 0.5 3.0 1.0 4.3
305 4056289 0.089 0.3 0.6 1.3 1.0 335 4056367 0.100 3.0 3.3 1.0 3.3
306 4056291 0.090 3.0 2.5 2.1 3.6 336 4056368 0.102 0.5 1.0 0.2 2.0
307 4056292 0.077 0.1 2.0 1.1 1.7 337 4056369 0.078 0.5 1.5 0.4 1.9
308 4056293 0.112 0.9 0.1 1.3 0.1 338 4056370 0.130 0.1 3.0 1-0 2.5
309 4056294 0.128 0.1 1.2 1.0 2.0 339 4056373 0.070 0.5 1.0 0.9 1.0
310 4056295 0.118 0.1 1.8 0.5 9.0 340 4056376 0.230 3.0 1.9 1.3 2.1
311 4056296 0.118 1.0 1.0 0.4 1.4 341 4056377 0.041 2.0 0.1 0.5 0.1
312 4056298 0.103 0.5 1.0 1.3 1.3 342 4056378 0.086 0.3 2.0 0.6 1.0
313 4056299 0.097 0.7 0.7 0.9 1.0 343 4056379 0.081 0.8 1.0 0.8 1.1
314 4056301 0.085 0.1 0.3 1.4 0.4 344 4056380 0.156 2.0 1.6 1.8 2.0
315 4056302 0.081 0.1 1.5 0.7 1.2 345 4056381 0.130 0.1 0.5 1.0 0.4
316 4056303 0.124 0.8 0.1 1.0 0.1 346 4056382 0.289 1.5 2.2 2.3 2.8
317 4056304 0.183 1.0 2.0 0.8 1.8 347 4056384 0.120 2.0 3.0 1.6 3.8
318 4056305 0.144 1.0 2.2 0.8 1.8 348 4056385 0.051 2.0 4.0 1.2 3.6
319 4056306 0.133 1.0 1.3 1.0 1.9 349 4056386 0.110 0.1 0.1 0.5 0.2
320 4056307 0.153 0.5 0.5 0.2 1.0 350 4056387 0.054 1.0 2.0 1.8 1.4
321 4056308 0.160 3.0 3.3 1.6 4.7 351 4056388 0.045 0.1 0.1 0.6 0.1
322 4056309 0.150 0.1 0.6 0.7 1.0 352 4056389 0.128 1.3 3.0 0.9 2.1
323 4056340 0.136 0.1 0.1 0.3 0.3 353 4056390 0.063 2.0 3.5 1.5 2.7
324 4056341 0.104 0.1 0.5 0.3 1.7 354 4056391 0.127 0.1 0.3 0.7 0.5
325 4056342 0.118 0.1 0.5 0.5 0.8 355 4056449 0.133 2.0 0.1 0.8 0.1
326 4056343 0.076 3.0 1.0 0.2 1.7 356 4056450 0.130 1.2 1.1 1.0 2.8
327 4056344 0.180 0.1 0.6 1.0 6.0 357 4056451 0.101 1.2 0.1 0.8 0.2
328 4056345 0.082 0.1 0.2 0.9 0.2 358 4056452 0.081 0.1 1.0 0.3 0.8
329 4056346 0.059 3.0 1.5 1.3 1.0 359 4056453 0.069 1.0 0.1 0.2 0.2
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
360 4056454 0.042 0.1 1.0 0.2 0.7 390 4056584 0.085 1.0 0.1 0.5 0.5
361 4056455 0.070 0.1 0.2 0.2 0.3 391 4056585 0.070 0.1 0.1 1.0 0.3
362 4056456 0.052 0.1 1.0 0.5 1.7 392 4056599 0.060 0.4 0.3 1.0 1.0
363 4056457 0.049 0.1 0.1 0.2 0.2 393 4056600 0.096 1.5 0.5 0.9 0.4
364 4056486 0.088 1.1 0.4 1.0 0.4 394 4056603 0.051 2.0 0.2 0.4 0.3
365 4056487 0.112 0.1 0.4 1.0 0.4 395 4056604 0.156 0.3 0.1 0.3 0.2
366 4056488 0.052 0.1 0.1 0.8 0.2 396 4056605 0.095 1.0 0.1 0.4 0.2
367 4056489 0.137 0.1 0.1 0.3 0.2 397 4056606 0.089 1.0 1.0 0.3 3.3
368 4056490 0.169 0.1 0.1 0.3 0.3 398 4056607 0.175 2.0 1.2 0.5 6.0
369 4056491 0.145 1.3 0.1 0.4 0.2 399 4056608 0.129, 1.0 0.1 0.5 0.5
370 4056564 0.056 0.3 0.1 1.4 0.2 400 4056609 0.136 1.5 0.4 -0.2 0.8
371 4056565 0.057 1.3 0.1 1.0 0.3 401 4056611 0.127 1.2 0.6 0.6 0.5
372 4056566 0.066 2.0 0.2 0.5 0.5 402 4056612 0.231 0.1 1.2 0.6 0.6
373 4056567 0.059 1.5 0.1 0.3 0.3 403 4056662 0.050 0.1 0.1 0.8 0.3
374 4056568 0.071 0.1 0.1 0.3 0.3 404 4056663 0.060 0.1 1.1 0.9 1.2
375 4056569 0.035 0.1 0.1 0.5 0.3 405 4056664 0.097 2.0 0.7 0.8 0.6
376 4056570 0.063 1.2 0.8 0.8 1.0 406 4056665 0.051 3.0 3.0 1.1 2.1
377 4056571 0.097 0.1 0.1 0.2 0.2 407 4056666 0.063 3.0 1.8 1.2 1.4
378 4056572 0.077 2.0 0.1 0.4 0.1 408 4056667 0.150 3.0 5.0 1.1 3.8
379 4056573 0.083 1.0 0.1 0.5 0.3 409 4056670 0.142 0.1 0.1 0.4 0.1
380 4056574 0.089 0.3 1.3 1.3 3.3 410 4056704 0.135 1.9 0.1 1.5 0.3
381 4056575 0.215 1.0 0.1 1.0 0.3 411 4056705 0.102 0.1 1.4 0.8 3.5
382 4056576 0.039 0.1 0.1 0.2 0.2 412 4056707 0.187
383 4056577 0.053 4.0 2.5 1.4 2.1 413 4056708 0.141 2.0 0.1 1.0 1.0
384 4056578 0.049 2.5 1.5 3.3 5.0 414 4056710 0.138 1.0 0.1 1.3 0.2
385 4056579 0.048 2.0 0.6 0.3 1.5 415 4056711 0.060 1.5 0.5 1.3 0.8
386 4056580 0.051 0.1 0.5 1.0 0.6 416 4056712 0.112 0.1 0.1 0.3 0.3
387 4056581 0.076 0.1 0.1 0.3 0.3 417 4056714 0.061 0.1 0.1 2.1 0.1
388 4056582 0.060 0.1 0.1 1.3 0.1 418 4056715 0.064 3.0 1.5 1.4 2.1
389 4056583 0.058 1.0 0.2 0.3 0.7 419 4056733 0.069 5.0 3.5 1.2 3.5
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
420 4056734 0.064 5.0 2.8 1.3 2.5 450 4056984 0.087 1.2 0.1 2.0 0.5
421 4056735 0.058 4.5 2.0 1.2 1.7 451 4056985 0.056 1.3 1.4 1.2 0.9
422 4056736 0.171 1.8 3.5 1.0 2.7 452 4056986 0.076 1.0 1.5 0.9 1.3
423 4056737 0.068 3.0 4.0 0.9 3.6 453 4056987 0.096 1.5 3.0 1.2 2.3
424 4056794 0.058 1.5 2.5 0.8 0.8 454 4056989 0.200 3.0 4.0 1.0 3.1
425 4056795 0.086 0.1 2.4 1.1 1.8 455 4056990 0.148 3.0 6.0 1.0 4.3
426 4056796 0.079 6.0 5.0 1.7 2.8 456 4056991 0.114 4.0 3.0 1.3 1.3
427 4056797 0.076 5.0 4.0 1.2 1.3 457 4057008 0.093 2.0 2.3 0.9 1.0
428 4056798 0.120 4.0 4.0 2.3 3.6 458 4057009 0.113 1.5 2.0 1.0 1.5
429 4056799 0.169 1.5 0.5 0.3 0.6 459 4057010 0.198 1.5 2.5 1.0 2.1
430 4056800 0.088 2.5 3.0 0.7 1.0 460 4057011 0.064 3.5 3.0 -2.3 3.0
431 4056801 0.072 4.3 5.5 0.9 1.1 461 4057012 0.214 1.0 2.0 2.0 2.5
432 4056926 0.195 1.5 2.0 1.2 1.8 462 4057013 0.093 2.0 2.0 2.1 1.7
433 4056927 0.220 2.0 2.2 1.8 3.7 463 4057014 0.230 2.5 0.9 2.4 1.8
434 4056928 0.158 0.5 1.5 1.8 1.5 464 4057015 0:244 4.0 1.0 3.3 1.7
435 4056929 0.172 1.0 0.1 0.9 0.1 465 4057016 0.120 5.0 2.7 1.3 2.1
436 4056931 0.092 0.1 0.1 1.0 0.1 466 4057017 0.265 1.5 1.0 1.4 1.1
437 4056932 0.131 0.1 0.1 1.0 0.1 467 4057018 0.074 6.0 4.3 2.0 2.9
438 4056933 0.062 4.0 3.5 1.1 2.7 468 4057019 0.266 3.0 2.6 1.9 3.7
439 4056934 0.087 2.0 0.7 1.2 0.8 469 4057111 0.044 6.0 3.8 0.8 0.6
440 4056935 0.322 2.5 2.5 1.4 2.8 470 4057112 0.134 5.0 3.5 1.0 1.0
441 4056938 0.182 2.5 4.0 1.0 2.7 471 4057113 0.060 3.5 5.3 0.7 1.0
442 4056939 0.189 0.1 2.0 0.7 1.4 472 4057114 0.061 0.1 0.1 0.6 0.2
443 4056941 0.058 2.0 0.1 1.0 0.1 473 4057115 0.055 1.5 3.0 1.3 3.0
444 4056942 0.164 2.0 2.4 1.0 1.7 474 4057116 0.158 3.0 5.5 0.8 2.4
445 4056944 0.057 0.1 0.1 0.8 0.1 475 4057117 0.192 2.0 2.0 1.1 1.0
446 4056945 0.129 2.0 3.0 1.7 2.5 476 4057118 0.133 2.0 8.0 1.7 2.7
447 4056946 0.099 1.5 0.3 0.5 0.4 477 4057119 0.102 2.0 2.0 1.4 1.5
448 4056982 0.108 0.1 0.1 0.4 0.1 478 4057120 0.195 0.1 1.0 0.5 0.3
449 4056983 0.069 1.1 0.1 1.3 0.2 479 4057134 0.083 3.0 2.0 1.2 0.8
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
480 4057135 0.097 4.0 3.5 0.9 1.1 510 4057256 0.073 2.0 5.0 1.0 1.3
481 4057136 0.064 4.5 4.0 1.0 1.0 511 4057257 0.083 2.0 5.0 0.6 1.0
482 4057137 0.092 4.5 5.4 1.2 1-8 512 4057258 0.078 8.0 7.5 0.7 1.3
483 4057138 0.086 5.0 5.5 1.0 1.4 513 4057259 0.083 3.0 3.0 1.0 1.2
484 4057139 0.078 3.0 3.7 1.0 2.6 514 4057260 0.209
485 4057140 0.126 1.0 7.5 0.8 2.5 515 4057261 0.056 4.0 3.0 1.0 2.0
486 4057141 0.114 3.5 4.5 1.9 3.0 516 4057268 0.050 0.1 1.5 1.7 2.1
487 4057144 0.083 2.0 4.5 2.0 4.5 517 4057269 0.058 4.0 1.5 2.0 2.5
488 4057145 0.070 4.0 4.0 1.3 3.6 518 4057270 0.085 1.5 2.0 2.5 2.5
489 4057146 0.080 3.0 3.5 0.9 2.3 519 4057271 0.062 1.6 2.2 2.0 2.2
490 4057147 0.199 520 4057272 0.142 3.0 1.5 4.0 3.0
491 4057148 0.069 2.5 3.5 0.8 2.1 521 4057273 0.061 1.0 1.2 2.1 1.7
492 4057149 0.068 3.5 3.5 1.2 3.5 522 4057274 0.103 2.5 1.5 0.8 0.8
493 4057150 0.147 523 4057275 0.162
494 4057151 0.056 7.0 5.0 1.0 2.5 524 4057276 0.085 1.5 1.5 1.5 1.2
495 4057152 0.141 4.5 5.0 1.2 4.5 525 4057277 0.093 1.0 3.0 1.0 1.5
496 4057153 0.057 4.0 4.0 0.9 2.7 526 4057279 0.080 2.0 1.0 2.5 1.3
497 4057159 0.053 3.5 2.5 1.3 2.5 527 4057280 0.049 3.0 2.0 1.0 1.0
498 4057160 0.059 3.0 5.5 0.9 1.4 528 4057334 0.082 3.0 5.0 0.8 1.7
499 4057161 0.125 529 4057335 0.080 1.5 6.0 1.0 1.7
500 4057162 0.060 3.0 3.0 1.5 2.0 530 4057336 0.090 2.5 3.5 1.2 1.4
501 4057163 0.088 5.0 3.5 1.0 1.4 531 4057337 0.109 3.0 3.5 1.0 0.9
502 4057228 0.068 2.0 3.0 1.1 1.7 532 4057338 0.078 5.0 1.7 2.3 1.7
503 4057229 0.143 2.5 5.0 1.3 1.7 533 4057440 0.089 8.0 5.5 1.0 1.2
504 4057231 0.049 3.0 4.0 0.9 1.1 534 4057441 0.088 5.0 2.7 2.4 2.7
505 4057232 0.128 3.0 2.5 2.1 1.8 535 4057442 0.101 3.0 2.0 2.1 1.8
506 4057233 0.130 3.0 2.3 0.8 1.4 536 4057443 0.078 3.5 2.0 1.9 1.7
507 4057234 0.077 3.0 4.0 1.4 2.2 537 4057444 0.116 3.3 1.7 2.2 1.9
508 4057235 0.059 1.7 4.5 0.8 2.0 538 4057445 0.107 5.0 2.3 2.4 2.3
509 4057255 0.220 539 4057446 0.109 6.0 3.0 1.5 1.5
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
540 4057564 0.090 3.0 4.6 1.0 1.5 570 4057610 0.131
541 4057579 0.077 1.3 2.0 1.5 1.0 571 4057611 0.095 8.0 5.5 1.2 1.8
542 4057580 0.112 0.5 1.5 1.4 0.9 572 4057612 0.072 7.0 5.0 1.0 2-0
543 4057582 0.171 573 4057613 0.109 1.0 4.0 0.6 0.7
544 4057583 0.086 0.1 1.0 2.1 1.4 574 4057614 0.087 0.1 3.0 3.8 3.8
545 4057584 0.066 1.0 2.0 1.4 2.2 575 4057615 0.127
546 4057585 0.194 576 4057616 0.098 0.8 3.0 1.2 1.0
547 4057586 0.069 1.5 0.1 1.7 0.1 577 4057617 0.103 2.5 5.0 0.6 0.6
548 4057587 0.048 1.5 1.0 1.2 0.4 578 4057630 0.098 5.0 8.0 1.0 2.0
549 4057588 0.066 1.0 1.0 1.8 0.9 579 4057631 0.097 3-0 0.1 1.3 0.1
550 4057589 0.069 1.0 1.0 1.5 1:0 580 4057632 0.073 2.7 0.4 1.3 0.4
551 4057590 0.048 3.0 2.5 1.6 2.5 581 4057633 0.063 4.0 1.0 2.2 1.1
552 4057591 0.062 0.1 1.5 1.9 1.9 582 4057634 0.104 7.0 5.0 1.7 1.7
553 4057592 0.066 1.0 1.0 1.0 1.0 583 4057637 0.091 6.0 6.0 1.0 1.0
554 4057593 0.129 584 4057638 0.211
555 4057594 0.083 8.0 1.0 2.0 0.5 585 4057639 0.160 3.0 0.1 1.0 0.0
556 4057595 0.059 2.0 2.0 1.0 0.5 586 4057640 0.079 1.0 0.1 0.3 0.3
557 4057596 0.096 3.0 1.0 4.0 2.0 587 4057641 0.080 3.0 0.1 0.6 0.1
558 4057597 0.081 4.0 1.0 2.0 0.5 588 4057642 0.083 6.0 0.1 3.3 0.1
559 4057598 0.075 6.5 4.3 3.3 4.3 589 4057643 0.088 7.0 9.0 1.0 1.8
560 4057599 0.063 2.0 2.0 0.4 0.5 590 4057644 0.065 0.4 2.5 1.1 1.1
561 4057600 0.061 1.3 2.5 1.1 1.7 591 4057645 0.069 4.0 2.0 2.2 2.2
562 4057601 0.076 2.5 3.0 1.6 2.5 592 4057646 0.050 4.5 1.4 1.8 1.3
563 4057603 0.055 3.0 3.0 1.3 2.0 593 4057647 0.054 4.0 1.9 1.2 0.9
564 4057604 0.064 6.0 5.0 1.5 2.5 594 4057648 0.072 4.0 2.6 1.8 1.3
565 4057605 0.092 0.1 3.0 0.9 1.3 595 4057649 0.066 4.0 1.0 1.0 0.5
566 4057606 0.108 4.0 0.1 1.0 0.0 596 4057741 0.082 0.1 1.5 2.3 1.9
567 4057607 0.064 1.5 3.0 0.9 1.4 597 4057742 0.064 0.1 1.4 1.1 1.6
568 4057608 0.133 9.0 1.0 0.5 1.0 598 4057743 0.090 0.8 2.0 0.9 1.3
569 4057609 0.172 599 4057744 0.088 8.0 2.0 0.9 0.6
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
600 4057745 0.086 1.0 1.5 0.3 2.5 630 4057879 0.134
601 4057746 0.072 1.0 3.0 1.8 2.7 631 4057891 0.146
602 4057747 0.066 0.5 1.0 1.2 0.7 632 4057893 0.144
603 4057748 0.105 6.5 1.0 0.5 0.5 633 4057897 0.070 3.0 2.0 1.5 1.0
604 4057749 0.098 1.5 0.7 1.5 1.2 634 4057898 0.063 2.0 3.0 0.5 1.0
605 4057750 0.124 635 4057899 0.064 1.0 1.0 0.5 0.5
606 4057751 0.065 1.0 0.5 0.9 0.3 636 4057900 0.090 4.0 3.0 1.2 0.6
607 4057752 0.071 4.0 5.0 1.5 5.0 637 4057902 0.064 2.0 4.0 1.0 1.3
608 4057753 0.070 6.0 2.0 1.7 1.7 638 4057903 0.090 3.0 4.5 1.0 1.1
609 4057754 0.156 639 4057904 0.054 2.0 2.0 0.5 1.0
610 4057755 0.145 640 4057905 0.111 2.0 5.0 2.0 5.0
611 4057756 0.124 0.1 1.3 0.6 0.3 641 4057906 0.060 2.0 3.0 1.0 3.0
612 4057758 0.190 642 4057907 0.052 0.1 1.0 1.3 0.7
613 4057762 0.167 643 4057908 0.097 3.0 2.0 0.6 0.4
614 4057763 0.174 644 4057909 0.056 3.0 2.0 0.7 0.7
615 4057764 0.094 3.0 1.5 " 0.5 0.8 645 4058052 0.085 0.1 3.5 1.8 1.8
616 4057765 0.075 5.0 1.0 2.0 0.7 646 4058053 0.042 0.1 1.8 1.0 0.9
617 4057766 0.089 6.5 4.0 1.4 1.6 647 4058054 0.137
618 4057769 0.117 5.0 5.3 1.2 1.3 648 4058055 0.110
619 4057770 0.081 6.0 1.0 1.2 0.3 649 4058056 0.100 0.1 1.5 0.1 0.8
620 4057774 0.227 650 4058057 0.111 0.1 0.1 1.7 0.2
621 4057777 0.088 3.0 5.0 0.7 1.0 651 4058058 0.134
622 4057779 0.071 0.1 2.5 1.8 1.3 652 4058059 0.156
623 4057781 0.132 653 4058060 0.105 1.0 0.1 0.3 0.3
624 4057782 0.078 0.1 2.0 2.5 5.0 654 4058061 0.119
625 4057783 0.154 655 4058062 0.072 0.1 0.5 7.5 2.5
626 4057784 0.102 5.0 1.0 1.0 0.3 656 4058063 0.075 0.1 2.0 2.0 5.0
627 4057785 0.134 657 4058064 0.091 0.1 1.2 5.0 6.0
628 4057788 0.155 658 4058065 0.039 1.3 2.0 0.3 5.0
629 4057789 0.164 659 4058066 0.143
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
660 4058067 0.047 0.1 2.0 1.0 0.7 690 4058164 0.058 0.3 0.1 1.9 0.1
661 4058068 0.026 1.5 2.0 0.3 0.6 691 4058165 0.063 1.7 1.0 0.5 0.3
662 4058069 0.070 0.1 1.3 0.8 0.7 692 4058166 0.056 10.0 4.5 1.0 1.1
663 4058070 0.030 2.0 2.5 2.8 2.5 693 4058167 0.060 6.0 5.0 0.8 0.9
664 4058071 0.143 694 4058168 0.048 4.0 2.5 2.5 2.5
665 4058072 0.051 4.0 4.0 2.0 2.0 695 4058169 0.099
666 4058073 0.131 696 4058278 0.056 5.0 3.5 4.0 5.8
667 4058074 0.116 697 4058280 0.042 0.5 0.5 1.0 0.5
668 4058075 0.058 3.0 5.0 0.8 2.0 698 4058281 0.040 4.5 4.0 1.2 1.3
669 4058076 0.048 2.0 1.0 1.0 1.0 699 4058282 0.106
670 4058077 0.059 2.0 2.0 1.2 0:4 700 4058283 0.077 1.5 1.0 2.2 1.1
671 4058078 0.072 3.0 1.0 2.2 1.1 701 4058285 0.210
672 4058079 0.071 10.0 7.0 1.5 2.3 702 4058286 0.093
673 4058080 0.262 8.0 3.0 3.6 4.3 703 4058289 0.071 2.0 4.0 0.9 1.0
674 4058081 0.062 0.1 0.5 0.8 1.0 704 4058290 0.072 5.0 4.0 1.1 1.1
675 4058082 0.110 705 4058295 0.059 2.0 0.5 1.9 0.6
676 4058146 0.046 1.0 0.1 1.1 0.1 706 4058296 0.053 1.0 2.0 4.2 3.3
677 4058147 0.057 2.5 2.0 1.8 1.0 707 4058297 0.043 3.0 2.5 2.5 2.5
678 4058148 -0.051 1.0 0.5 2.0 1.0 708 4058298 0.072 0.1 2.0 1.7 2.2
679 4058149 0.070 5.0 4.0 3.3 4.4 709 4058299 0.067 4.0 3.0 2.7 10.0
680 4058150 0.113 710 4058300 0.076 0.1 1.0 5.0 3.3
681 4058151 0.058 0.1 1.7 0.5 0.4 711 4058301 0.081 0.1 2.5 1.8 6.3
682 4058152 0.088 0.1 1.0 2.5 1.3 712 4058361 0.046 0.5 1.3 2.1 1.9
683 4058153 0.107 713 4058362 0.059 4.0 3.5 1.9 5.0
684 4058154 0.105 714 4058363 0.047 0.1 4.0 0.5 2.0
685 4058155 0.125 715 4058364 0.051 3.0 4.0 6.3 10.0
686 4058158 0.047 2.0 0.5 4.0 1.0 716 4058365 0.044 1.0 4.0 3.3 6.7
687 4058159 0.106 717 4058366 0.121 4.0 7.0 7.0 14.0
688 4058160 0.052 3.5 4.0 1.2 1.6 718 4058367 0.086 7.0 3.5 15.0 17.5
689 4058163 0.087 4.0 3.5 2.0 3.5 719 4058368 0.114 2.5 3.0 5.0 7.5
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
720 4058369 0.049 3.5 3.0 2.0 2.0 750 4058504 0.068 1.0 4.5 1.3 2.3
721 4058370 0.073 6.0 5.0 2.0 5.0 751 4058505 0.062 4.5 4.0 2.3 2.0
722 4058371 0.051 8.0 5.0 1.3 1-7 752 4058506 0.045 12.0 2.0 1.8 0.5
723 4058372 0.054 6.0 1.5 2.0 1.5 753 4058507 0.067 0.1 2.0 1.0 1.0
724 4058374 0.057 9.0 1.5 2.1 2.1 754 4058559 0.044 2.0 4.0 0.8 2.4
725 4058375 0.041 1.5 0.5 1.4 0.7 755 4058560 0.095
726 4058376 0.049 3.5 3.5 2.5 4.4 756 4058561 0.070 1.7 1.3 1.3 0.7
727 4058377 0.060 6.0 2.0 4.0 2.0 757 4058562 0.100 2.0 4.5 1.3 1.5
728 4058378 0.042 8.0 1.5 1.4 2.1 758 4058563 0.114
729 4058379 0.073 6.0 5.0 1.7 3.3 759 4058564 0.109
730 4058380 0.045 6.0 0.1 0.8 0.0 760 4058565 0.178
731 4058381 0.098 8.0 4.0 1.0 2.7 761 4058566 0.118
732 4058382 0.046 7.0 0.5 2.1 0.7 762 4058567 0.089 2.0 1.0 1.0 0.3
733 4058486 0.051 5.0 2.0 1.0 0.8 763 4058568 0.207
734 4058487 0.064 0.1 1.5 1.0 0.4 764 4058569 0.130
735 4058488 0.123 765 4058570 0.074 1.0 2.0 2.9 2.9
736 4058489 0.050 4.0 0.1 3.0 0.1 766 4058571 0.073 1.0 2.0 1.1 2.2
737 4058490 0.054 3.0 3.0 1.3 1.5 767 4058572 0.041 2.0 1.0 1.0 0.3
738 4058492 .0.040 9.0 10.0 1.0 2.5 768 4058573 0.110 0.5 2.0 0.5 0.7
739 4058493 0.087 4.5 2.0 2.5 2.0 769 4058574 0.074 4.0 2.5 2.0 1.3
740 4058494 0.122 770 4058575 0.142 4.5 3.5 1.0 1.2
741 4058495 0.081 3.0 6.0 0.7 1.0 771 4058576 0.092 4.0 6.0 0.7 1.1
742 4058496 0.126 772 4058577 0.084 1.0 2.5 1.0 1.3
743 4058497 0.056 0.1 0.1 2.1 0.1 773 4058578 0.064 1.0 2.0 0.5 1.0
744 4058498 0.081 5.0 4.5 2.8 5.0 774 4058579 0.062 2.0 3.0 2.0 3.0
745 4058499 0.049 2.0 0.1 1.3 0.3 775 4058580 0.159 0.1 0.1 1.0 0.3
746 4058500 0.068 3.0 2.0 3.0 2.0 776 4058582 0.075 6.0 4.0 3.9 4.4
747 4058501 0.059 2.5 2.0 2.0 4.0 777 4058583 0.068 4.0 5.0 3.3 8.3
748 4058502 0.100 778 4058584 0.065 3.5 1.5 3.0 1-5
749 4058503 0.061 5.0 3.5 1.2 1.2 779 4058667 0.068 8.0 5.0 1.7 1.7
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
780 4058668 0.074 6.0 6.0 0.7 1.2 810 4058702 0.086 5.0 3.5 0.9 0.9
781 4058669 0.043 3.0 3.0 1.7 2.0 811 4058703 0.059 0.2 1.0 1.1 1.4
782 4058670 0.080 3.0 0.5 1.6 1.0 812 4058704 0.094 1.5 4.0 1.0 1.3
783 4058671 0.105 6.0 5.5 0.8 0.9 813 4058705 0.097 7.0 7.0 1.3 2.3
784 4058673 0.091 2.0 2.0 0.9 0.4 814 4058706 0.084 3.0 0.5 2.0 0.5
785 4058674 0.082 2.5 4.0 0.6 0.7 815 4058707 0.089 4.0 1.0 1.2 0.4
786 4058675 0.095 816 4058708 0.079 6.0 3.0 0.8 1.0
787 4058676 0.061 5.5 5.5 1.5 1.8 817 4058709 0.083 4.0 5.5 3.0 5.5
788 4058677 0.138 818 4058710 0.129
789 4058678 0.090 0.5 4.0 1.5 2.0 819 4058738 0.055 6.0 2.0 1.8 2.2
790 4058679 0.078 0.1 1.0 0.7 0.7 820 4058741 0.068 3.5 3.5 0.7 0.6
791 4058680 0.069 0.1 0.1 0.3 0.1 821 4058742 0.141
792 4058681 0.087 4.0 5.0 1.5 1.3 822 4058743 0.166
793 4058682 0.076 3.0 4.0 1.0 2.0 823 4058744 0.067 0.4 1.2 0.7 4.0
794 4058683 0.081 4.5 1.0 0.6 0.2 824 4058745 0.204
795 4058684 0.087 3.0 3.5 1.5 1.8 825 4058746 0.076 4.0 0.1 1.1 0.1
796 4058685 0.090 3.0 2.0 0.8 0.5 826 4058747 0.097
797 4058686 0.076 3.3 3.3 3.3 4.7 827 4058748 0.123
798 4058687 0.096 5.0 6.0 1.8 12.0 828 4058749 0.034 1.3 0.5 1.5 0.6
799 4058688 0.089 4.0 1.5 0.5 0.3 829 4058750 0.036 0.1 2.0 1.4 2.2
800 4058689 0.098 830 4058751 0.093
801 4058690 0.071 3.0 0.9 0.8 0.4 831 4058752 0.144
802 4058691 0.098 6.5 5.5 1.5 1.8 832 4058753 0.063 3.5 4.0 15.0 40.0
803 4058692 0.131 6.0 6.0 1.0 2.0 833 4058754 0.073 0.1 2.0 0.3 1.3
804 4058693 0.077 3.0 4.0 0.7 0.4 834 4058755 0.064 0.8 0.9 1.6 1.1
805 4058696 0.045 0.2 2.5 1.0 1.4 835 4058757 0.067 2.0 4.0 0.5 1.0
806 4058697 0.095 836 4058758 0.089 4.0 2.5 0.8 1.0
807 4058698 0.072 3.0 3.5 1.1 1.0 837 4058759 0.041 0.1 0.8 0.7 0.8
808 4058699 0.092 2.5 4.5 0.8 1.1 838 4058760 0.049 3.0 0.1 7.0 1.0
809 4058701 0.099 839 4058761 0.047 0.1 0.1 0.4 0.2
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
840 4058762 0.060 5.0 3.0 1.0 1.5 870 4058935 0.056 0.2 0.4 1.0 0.6
841 4058763 0.071 3.0 0.9 1.9 1.3 871 4058936 0.113
842 4058764 0.045 2.5 2.0 1.7 2.2 872 4058937 0.054 0.2 0.2 0.9 0.3
843 4058765 0.049 4.0 3.0 2.5 5.0 873 4058938 0.056 0.1 0.1 0.3 0.3
844 4058766 0.0624 2.5 2.0 2.1 2.9 874 4059008 0.077 8-0 5-0 1.3 1.7
845 4058767 0.098 3.5 2.5 2.9 3.6 875 4059009 0.091 2.0 1.0 0.9 0.3
846 4058911 0.077 4.0 5.0 0.8 1.0 876 4059010 0.097 5.0 4.0 0.3 0.9
847 4058912 0.0495 4.0 5.0 0.8 1.1 877 4059011 0.098
848 4058913 0.0775 4.5 5.0 0.9 1.3 878 4059012 0.164 4.0 6.0 1.3 2.0
849 4058914 0.081 7.0 3.0 0.6 1.2 879 4059013 0.107 7.0 4.3 0.9 1.1
850 4058915 0.071 3.8 3.7 0.8 0.8 880 4059014 0.098
851 4058916 0.095 3.5 3.7 1.0 1.2 881 4059015 0.088 4.0 3.0 1.1 0.9
852 4058917 0.087 4.5 5.0 0.8 0.8 882 4059016 0.060 1.7 1.4 1.3 1.8
853 4058918 0.099 883 4059017 0.064 1.0 1.6 0.6 0.8
854 4058919 0.098 884 4059018 0.056 1.0 1.0 0.9 1.1
855 4058920 0.109 885 4059019 0.045 2.0 1.3 2.5 3.3
856 4058921 0.097 886 4059020 0.059 3.0 0.7 2.2 0.8
857 4058922 0.082 3.0 2.0 1.1 0.8 887 4059021 0.085 2.0 2.0 2.0 2.0
858 4058923 0.067 3.0 2.5 2.0 5.0 888 4059022 0.074 1.0 1.2 2.5 1.5
859 4058924 0.045 0.1 2.0 2.0 2.9 889 4059023 0.071 3.0 1.5 2.0 1.5
860 4058925 0.050 0.2 0.5 10.0 5.0 890 4059024 0.054 3.0 3.3 3.0 3.3
861 4058926 0.049 3.5 2.0 5.0 5.0 891 4059025 0.071 7.0 4.0 3.3 4.4
862 4058927 0.050 1.5 0.5 0.8 0.4 892 4059026 0.055 4.5 2.0 2.6 2.1
863 4058928 0.062 2.0 1.5 1.4 2.1 893 4059027 0.089 4.0 2.0 1.2 0.8
864 4058929 0.082 2.0 2.0 4.0 2.0 894 4059028 0.090 4.0 3.0 0.6 0.8
865 4058930 0.068 6.0 1.0 2.3 1.3 895 4059029 0.081 5.0 0.5 1.4 1.0
866 4058931 0.065 4.3 0.8 2.5 1.0 896 4059030 0.130
867 4058932 0.064 7.0 2.0 2.1 2.5 897 4059031 0.127
868 4058933 0.085 4.0 3.0 1.0 1.0 898 4059032 0.098
869 4058934 0.096 899 4059033 0.128
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
900 4059034 0.106 930 4059105 0.054 2.5 3.0 1.7 2.0
901 4059035 0.107 931 4059106 0.093
902 4059036 0.089 0.5 1.5 1.0 1.5 932 4059107 0.082 2.5 4.0 1.1 1.1
903 4059037 0.088 5.0 2.5 1.1 0.7 933 4059108 0.081 7.0 2.0 0.6 0.3
904 4059038 0.197 934 4059109 0.067 0.5 1.5 0.4 0.3
905 4059039 0.123 935 4059110 0.087 0.5 1.5 1.0 1.5
906 4059040 0.118 936 4059111 0.116
907 4059041 0.134 937 4059112 0.102
908 4059042 0.1 938 4059113 0.054 0.1 0.1 0.1 0.1
909 4059043 0.122 939 4059114 0.071 0.4 2.0 0.0 0.8
910 4059044 0.069 2.0 0.8 3.3 0.9 940 4059115 0.048 0.7 1.3 1.4 1.9
911 4059045 0.061 0.2 3.3 3.0 5-5 941 4059116 0.041 0.2 0.2 1.4 0.3
912 4059046 0.055 3.0 2.5 3.3 4.2 942 4059117 0.074 4.0 4.0 1.3 2.0
913 4059047 0.064 0.3 0.1 2.9 0.1 943 4059118 0.169
914 4059048 0.05 0.5 0.5 1.1 0.7 944 4059119 0.111
915 4059049 0.069 0.3 0.1 0.7 0.1 945 4059120 0.066 3.0 4.0 4.0 8.0
916 4059050 0.054 2.0 0.9 1.8 1.8 946 4059121 0.052 3.0 3.0 1.5 1.5
917 4059051 0.059 5.0 1.4 2.5 3.5 947 4059122 0.046 2.0 1.8 1.4 1.4
918 4059052 0.061 3.0 0.1 2.5 0.3 948 4059123 0.102
919 4059053 0.086 0.5 2.5 1.0 1.0 949 4059124 0.074 5.0 3.0 0.8 3.0
920 4059054 0.085 1.0 1-0 0.8 0.4 950 4059125 0.068 0.5 1.0 1.9 1.3
921 4059056 0.147 951 4059126 0.107
922 4059097 0.044 1.0 1.3 1.4 1.6 952 4059127 0.065 0.2 0.2 1.9 0.3
923 4059098 0.046 1.0 1-3 1.1 1.4 953 4059128 0.065 0.1 0.1 0.3 0.0
924 4059099 0.089 0.5 3.0 0.8 1.0 954 4059129 0.110
925 4059100 0.093 955 4059130 0.072 5.0 2.5 1.3 1.7
926 4059101 0.125 956 4059131 0.070 5.0 3.0 1.0 1.2
927 4059102 0.104 957 4059132 0.074 0.5 4.0 1.8 2.0
928 4059103 0.084 3.5 4.0 1.5 2.0 958 4059134 0.069 2.5 0.8 25.0 8.0
929 4059104 0.068 2.0 0.7 0.3 0.1 959 4059135 0.056 1.0 1.5 1.5 1.5
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
960 4059136 0.083 6.0 3.5 1.7 2.3 990 4059373 0.078 1.0 0.5 0.7 0.3
961 4059137 0.054 4.0 2.0 1.1 0.5 991 4059374 0.063 1.0 2.0 0.7 0.6
962 4059138 0.120 992 4059375 0.072 6.0 4.0 1.0 2.0
963 4059343 0.079 5.0 2.0 0.8 0.7 993 4059376 0.068 11.0 10.0 1.3 3.3
964 4059344 0.069 1.5 0.7 7.5 3.5 994 4059377 0.105
965 4059345 0.071 2.0 4.0 6.7 13.3 995 4059378 0.090 7.0 4.0 1.4 1.6
966 4059347 0.069 2.0 2.0 1.5 1.0 996 4059379 0.049 1.0 1.0 0.5 0.5
967 4059348 0.076 5.0 2.0 2.5 2.0 997 4059380 0.076 1.0 1.0 0.8 0.5
968 4059349 0.047 1.0 4.0 2.5 4.0 998 4059381 0.058 0.1 0.1 0.5 0.1
969 4059350 0.065 7.0 6.0 2.0 4.0 999 4059382 0.057 5.0 1.5 1.0 0.6
970 4059351 0.068 8.0 4.0 1.0 2:0 1000 4059383 0.062 2.0 2.0 1.5 1.0
971 4059352 0.057 3.0 3.3 2.0 2.2 1001 4059384 0.051 6.0 3.0 1.3 1.5
972 4059353 0.057 3.5 3.7 2.0 2.5 1002 4059385 0.072 7.0 7.0 0.8 1.2
973 4059355 0.098 3.0 4.0 2.0 2.0 1003 4059386 0.062 1.0 2.0 1.0 0.8
974 4059356 0.066 4.0 2.0 1.2 0.8 1004 4059387 0.052 6.0 4.0 1.1 1.0
975 4059357 0.068 4.0 3.0 1.3 1.5 1005 4059388 0.062 1.5 3.5 1.0 1.2
976 4059358 0.051 2.0 2.0 1.8 1.0 1006 4059389 0.065 4.0 2.0 1.3 0.7
977 4059360 0.065 6.5 2.5 1.3 1.3 1007 4059390 0.057 3.0 3.0 1.3 1.5
978 4059361 D.070 7.0 6.0 1.3 1.5 1008 4059468 0.121 12.0 10.0 1.5 2.5
979 4059362 0.070 8.0 6.0 1.3 2.0 1009 4059469 0.112 10.0 6.0 4.0 6.0
980 4059363 0.071 6.5 6.0 1.4 1.7 1010 4059470 0.083 5.5 3.7 2.0 1.9
981 4059364 0.059 4.0 2.0 1.2 0.8 1011 4059471 0.155 0.1 2.0 0.0 0.5
982 4059365 0.059 3.0 3.0 0.8 0.8 1012 4059472 0.187
983 4059366 0.082 1.0 2.0 0.8 0.7 1013 4059474 0.140 6.0 2.0 0.1 2.0
984 4059367 0.049 4.5 2.0 1.7 1.3 1014 4059475 0.152
985 4059368 0.057 4.2 3.0 2.0 2.0 1015 4059486 0.081 6.0 2-0 2.0 2.0
986 4059369 0.064 2.0 5.0 1.3 1.3 1016 4059487 0.057 9.0 2.0 0.8 0.8
987 4059370 0.050 2.0 4.0 0.7 1.3 1017 4059488 0.051 1.0 4.0 1.0 0.7
988 4059371 0.060 3.0 4.0 0.8 1.3 1018 4059489 0.056 0.5 1.0 3.0 1.0
989 4059372 0.090 0.1 0.1 1.0 0.1 1019 4059490 0.042 1.0 2.0 1.0 0.7
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
1020 4059644 0.191 1050 4059722 0.071 2.0 1.5 1.0 1.5
1021 4059645 0.196 1051 4059723 0.068 2.0 4.0 1.3 1.3
1022 4059646 0.084 3.5 1.5 0.6 0.6 1052 4059724 0.147
1023 4059647 0.109 5.0 6.0 0.7 2.0 1053 4059725 0.122
1024 4059652 0.063 2.0 2.0 2.0 1.0 1054 4059727 0.174
1025 4059653 0.096 8.0 6.0 1.3 2.0 1055 4059728 0.085 2.0 3.0 4.0 6.0
1026 4059654 0.073 2.0 2.0 0.8 0.5 1056 4059729 0.143
1027 4059655 0.132 1057 4059730 0.109
1028 4059656 0.074 2.0 3.5 0.8 0.9 1058 4059731 0.123
1029 4059657 0.066 1.5 4.0 1.2 1.6 1059 4059732 0.108
1030 4059658 0.172 1060 4059733 0.092
1031 4059659 0.048 3.0 2.5 1.3 1.3 1061 4059734 0.134
1032 4059660 0.137 1062 4059735 0.177
1033 4059661 0.061 2.0 3.0 2.5 3.0 1063 4059736 0.121 6.0 5.0 0.6 1.0
1034 4059662 0.041 2.5 1.0 0.5 0.5 1064 4059815 0.129 1.0 1.0 0.8 0.5
1035 4059663 0.161 1065 4059816 0.144
1036 4059664 0.092 1066 4059837 0.158
1037 4059665 0.107 6.0 5.0 0.9 0.9 1067 4059838 0.144
1038 4059666 .0.095 9.0 5.0 0.8 0.8 1068 4059839 0.147
1039 4059667 0.088 5.0 3.5 1.2 1.2 1069 4059840 0.156
1040 4059668 0.101 1070 4059841 0.150
1041 4059669 0.095 1071 4059843 0.215
1042 4059670 0.119 1072 4059845 0.212
1043 4059715 0.043 2.0 3.0 0.5 1.5 1073 4059847 0.160
1044 4059716 0.098 1074 4059850 0.131
1045 4059717 0.060 2.0 6.0 1.0 2.0 1075 4059851 0.123
1046 4059718 0.089 2.0 1.5 1.7 1.0 1076 4059852 0.204
1047 4059719 0.060 2.0 2.0 0.3 0.5 1077 4059853 0.147
1048 4059720 0.073 2.0 3.0 1.5 0.8 1078 4059854 0.163
1049 4059721 0.110 1079 4059855 0.211
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
1080 4059856 0.080 3.0 0.3 0.1 0.2 1110 4059974 0.097 0.1 4.0 0.6 0.7
1081 4059859 0.108 1111 4059976 0.122
1082 4059861 0.100 3.0 3.0 0.1 3.0 1112 4059977 0.095 3.0 3.5 0.5 0.6
1083 4059862 0.071 1.0 1.0 1.0 10.0 1113 4060130 0.072 3.0 3.0 0.7 0.6
1084 4059863 0.068 2.0 2.5 0.2 5.0 1114 4060134 0.143
1085 4059864 0.070 1.0 0.5 0.1 0.5 1115 4060135 0.197
1086 4059932 0.085 0.5 1.0 0.8 0.3 1116 4060138 0.136
1087 4059934 0.108 1117 4060139 0.121
1088 4059935 0.081 2.0 3.0 0.8 0.7 1118 4060141 0.151
1089 4059936 0.118 1119 4060142 0.143 1.5 4.0 0.8 0.8
1090 4059937 0.209 1120 4060143 0.095
1091 4059938 0.128 1121 4060144 0.101
1092 4059939 0.090 3.0 4.5 0.9 1.0 1122 4060145 0.173
1093 4059940 0.115 1123 4060146 0.106
1094 4059942 0.073 1.0 3.5 1.3 1.2 1124 4060147 0.077 2.5 2.5 1.3 1.3
1095 4059943 0.077 2.0 2.5 0.8 0.6 1125 4060148 0.095 1.5 2.0 0.6 0.4
1096 4059947 0.066 3.0 3.5 1.0 0.9 1126 4060202 0.061 2.0 3.0 1.0 1.0
1097 4059951 0.093 1.5 2.0 0.7 0.4 1127 4060203 0.067 3.5 3.5 1.2 1.2
1098 4059953 0.045 0.1 1.0 0.5 0.5 1128 4060204 0.073 7.0 6.5 1.0 1.4
1099 4059954 0.115 1129 4060205 0.112
1100 4059955 0.044 0.2 2.0 0.5 2.0 1130 4060207 0.090 5.0 3.8 1.8 1.9
1101 4059956 0.058 2.5 2.0 1.4 0.8 1131 4060208 0.126
1102 4059958 0.069 4.0 3.0 1.2 1.2 1132 4060210 0.106
1103 4059965 0.083 0.2 0.1 1.4 0.0 1133 4060211 0.075 3.0 1.5 1.5 0.8
1104 4059966 0.053 0.5 1.0 1.0 1.0 1134 4060212 0.067 3.0 3.0 3.0 3.0
1105 4059967 0.064 3.0 2.0 4.0 4.0 1135 4060213 0.051 2.0 0.2 1.0 0.4
1106 4059969 0.050 0.1 0.5 1.4 0.7 1136 4060214 0.035 1.0 1.0 1.5 1.0
1107 4059971 0.228 1137 4060272 0.095 5.0 4.0 1.6 0.8
1108 4059972 0.090 3.0 1.0 1.3 0.5 1138 4060273 0.118 5.0 3.8 1.3 1.3
1109 4059973 0.171 1139 4060274 0.128 6.5 6.0 0.7 1.0
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1
1140 4060275 0.106 2.0 4.5 0.9 1.3 1170 4060680 0.109 6.0 4.8 1.4 1.9
1141 4060276 0.073 4.2 3.5 1.7 1.8 1171 4060681 0.136
1142 4060277 0.076 5.0 5.0 1.0 1.7 1172 4060682 0.131
1143 4060278 0.062 3.0 3.0 0.8 1.0 1173 4060684 0.076 6.0 5.3 1.2 1.1
1144 4060279 0.067 4.5 4.0 0.8 0.8 1174 4060685 0.065 6.0 6.5 1.7 2.2
1145 4060280 0.064 5.0 0.1 1.8 0.1 1175 4060686 0.055 5.0 4.5 1.0 0.9
1146 4060281 0.150 1176 4060687 0.171
1147 4060282 0.092 5.0 4.3 1.3 1.4 1177 4060689 0.081 6.0 4.4 1.3 1.5
1148 4060283 0.073 4.5 1.0 1.5 0.5 1178 4060690 0.171
1149 4060284 0.055 6.0 7.0 1.9 3.5 1179 4060691 0.153
1150 4060301 0.036 3.0 1.0 0.6 0:3 1180 4060693 0.172
1151 4060306 0.098 1181 4060694 0.079 5.5 0.7 0.4 0.3
1152 4060308 0.117 5.0 2.8 1.3 0.9 1182 4060695 0.091 2.0 2.0 1.2 0.7
1153 4060309 0.046 3.0 1.8 0.8 0.6 1183 4060696 0.151
1154 4060311 0.099 1184 4060893 0.110 8.0 6.0 1.7 2.0
1155 4060312 0.101 2.5 4.0 0.7 0.8 1185 4060894 0.126 6.0 4.3 5.0 4.3
1156 4060313 0.097 1186 4060895 0.121 5.5 3.8 1.2 1.0
1157 4060314 0.084 6.0 2.5 1.8 1.3 1187 4060896 0.114
1158 4060315 0.097 5.0 3.5 1.8 1.8 1188 4060897 0.137
1159 4060316 0.101 7.0 4.8 1.2 1.6 1189 4060899 0.153
1160 4060356 0.091 1190 4061080 0.105 5.0 4.4 1.3 1.3
1161 4060358 0.080 5.5 4.3 0.9 1.1 1191 4061081 0.210
1162 4060359 0.099 1192 4061082 0.158
1163 4060360 0.101 1193 4061083 0.124
1164 4060601 0.088 5.0 4.5 0.9 1.1 1194 4061084 0.174
1165 4060602 0.173 6.0 3.0 1.6 1.2 1195 4061085 0.159
1166 4060603 0.102 6.5 3.2 2.0 1.6 1196 4061086 0.213 6.0 3.0 1.2 1.0
1167 4060604 0.121 5.5 3.0 3.3 3.0 1197 4061087 0.218
1168 4060605 0.140 1198 4061090 0.100 6.0 4.7 1.1 0.8
1169 4060606 0.131 1199 4061091 0.107 5.5 3.0 1.4 0.8
Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:1 Пример Код Y4 4-8 ч 0-24 ч 4:1 24:
1200 4061235 0.054 3.0 3.0 0.7 0.5
1201 4061236 0.052 4.3 5.0 0.9 1.0
1202 4061237 0.160
1203 4061238 0.138 2.5 3.5 0.8 0.7
1204 4061239 0.054 2.5 2.8 0.5 1.4
1205 4068672 0.059 10.0 1.0 1.0 0.7
1206 4457895 0.145

1. Аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), характеризующийся отличием от нативного панкреатического полипептида человека по меньшей мере по одному из следующих положений:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36
Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr Arg Pro Arg Tyr NH2

в которых в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Ilе или Ser, и/или Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys, и/или Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala, и/или Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Glu, His, Ile, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met, и/или Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe, и/или Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu, в которых в положении 11 он имеет Asn, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Asp и Tyr, и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser, в которых в положениях 14-26 он имеет по меньшей мере одну нативную аминокислоту 14-26, приведенную ниже в таблице и выделенную там жирным шрифтом 14-26 в первом ряду, замененную аминокислотой, выбранной из группы, включающей аминокислоту, приведенную в соответствующей колонке, расположенной под вышеупомянутым первым рядом, в следующем виде:

* ацильная группа выбрана из группы, включающей СО-С1-20алкил, СО-С1-20алкенил, СО-С5-10арил и СО-С5-10ар-С1-20алкил, в которых в положениях 29, 30 и 31 он имеет Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Leu, Arg, Glu, His, NLeu, Ile, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys, и/или Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Ilе и Val, и/или Asn в положении 29, замененный Asp, в которых в положениях 34, 35 и 36 он имеет Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин),
и/или Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg, и/или Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe, в которых он димеризован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах, в которых он циклизован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из группы пары положений, включающей 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, для использования при лечении, в том числе профилактическом, ожирения или диабета у пациента или при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента, отличающийся тем, что в положении 0 снабжен дополнительной аминокислотой, представляющей собой Gly.

2. Аналог по п.1, отличающийся тем, что имеет последовательность аминокислот
Xaa0-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2,
где
Xaa0-Xaa1 представляет собой Gly-Ala;
Хаа6 представляет собой Glu, Ser, Thr, Val, His, Lys, His, Ile или Asp;
Xaa7 представляет собой Tyr или Ala;
Хаа10 представляет собой Asp или Glu;
Хаа11 представляет собой Asn или Asp;
Хаа13 представляет собой Thr или Ser;
Хаа15 представляет собой Glu или Gln;
Хаа16 представляет собой Glu, Gln или Asp;
Хаа17 представляет собой Met, Leu, Lys или Ile;
Хаа18 представляет собой Ala или Asn;
Хаа19 представляет собой Arg, Lys или His;
Хаа21 представляет собой Ala или Tyr;
Хаа22 представляет собой Ala или Ser;
Хаа23 представляет собой Glu, Ala или Asp;
Хаа29 представляет собой Asp или Asn;
Хаа30 представляет собой Lys, His или Arg;
Хаа34 представляет собой N-Val или Pro и
Хаа36 представляет собой Tyr или Phe.

3. Аналог по п.1, отличающийся тем, что включает по меньшей мере 30 аминокислот последовательности нативного панкреатического полипептида.

4. Аналог по п.1, отличающийся тем, что имеет последовательность
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Thr Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Lys Tyr Tyr
Ser Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 969) или
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala
Ala Ala Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 987).

5. Аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1) для использования при лечении, в том числе профилактическом, ожирения или диабета у пациента или при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента, характеризующийся отличием от нативного панкреатического полипептида человека по меньшей мере по одному из следующих положений:


в которых в положении 1 он имеет Ala, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, представляющей собой Gly, в которых в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Ilе или Ser, и/или Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys, и/или Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala, и/или Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Glu, His, Ile, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met, и/или Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe, и/или Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu, в которых в положении 11 он имеет Asn, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Asp и Tyr, и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser, в которых в положениях 14-26 он имеет по меньшей мере одну нативную аминокислоту 14-26, приведенную ниже в таблице и выделенную там жирным шрифтом 14-26 в первом ряду, замененную аминокислотой, выбранной из группы, включающей аминокислоту, приведенную в соответствующей колонке, расположенной под вышеупомянутым первым рядом, в следующем виде:

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg
Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His
Asp NLeu Val Lys Phe Ile Glu Cys NLeu Lys
Lys-Ацил* Ile Ser His Glu Val Ser NLeu
Arg Glu Thr Gly
Thr Gln
Gln Ile
Glu Leu
Lys NLeu
Val Val

*ацильная группа выбрана из группы, включающей СО-С1-20алкил, СО-С2-20алкенил, СО-С5-10арил и СО-С5-10ар-С1-20алкил, в которых в положениях 29, 30 и 31 он имеет Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Leu, Arg, Glu, His, NLeu, Ile, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys, и/или Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Ilе и Val, и/или Asn в положении 29, замененный Asp, в которых в положениях 34, 35 и 36 он имеет Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин), и/или Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg, и/или Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe, в которых он димеризован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах, в которых он циклизован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из группы пары положений, включающей 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, отличающийся тем, что в положении 0 снабжен дополнительной аминокислотой, представляющей собой Gly.

6. Аналог по п.5, отличающийся тем, что имеет последовательность аминокислот
Xaa0-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2,
где
Xaa0-Xaa1 представляет собой Gly-Ala;
Хаа6 представляет собой Glu, Ser, Thr, Val, His, Lys, His, Ile или Asp;
Xaa7 представляет собой Tyr или Ala;
Хаа10 представляет собой Asp или Glu;
Хаа11 представляет собой Asn или Asp;
Хаа13 представляет собой Thr или Ser;
Хаа15 представляет собой Glu или Gln;
Хаа16 представляет собой Glu, Gln или Asp;
Хаа17 представляет собой Met, Leu, Lys или Ile;
Хаа18 представляет собой Ala или Asn;
Хаа19 представляет собой Arg, Lys или His;
Хаа21 представляет собой Ala или Tyr;
Хаа22 представляет собой Ala или Ser;
Хаа23 представляет собой Glu, Ala или Asp;
Хаа29 представляет собой Asp или Asn;
Хаа30 представляет собой Lys, His или Arg;
Хаа34 представляет собой N-Val или Pro и
Хаа36 представляет собой Tyr или Phe.

7. Аналог по п.5, отличающийся тем, что включает по меньшей мере 30 аминокислот последовательности нативного панкреатического полипептида.

8. Аналог по п.5, отличающийся тем, что имеет последовательность
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Thr Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Lys Tyr Tyr
Ser Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 969) или
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala
Ala Ala Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 987).

9. Фармацевтическая композиция для использования при лечении, в том числе профилактическом, ожирения или диабета у пациента или при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента, включающая эффективное количество аналога по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

10. Способ лечения ожирения или диабета у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту аналога по любому из пп.1-8 или композиции по п.9.

11. Способ по п.10, в котором пациент имеет избыточную массу.

12. Способ по п.10, в котором пациент страдает ожирением.

13. Способ по п.10, в котором пациент болен диабетом.

14. Способ по любому из пп.10-13, в котором аналог вводят периферически.

15. Способ по любому из пп.10-13, в котором аналог вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально, чрескожно или подъязычно.

16. Способ снижения аппетита у пациента, уменьшения поглощения пищи у пациента или снижения потребления калорий у пациента, включающий введение пациенту аналога по пп.1-8 или композиции по п.9.

17. Способ по п.16, в котором пациент имеет избыточную массу.

18. Способ по п.16, в котором пациент страдает ожирением.

19. Способ по п.16, в котором пациент болен диабетом.

20. Способ по любому из пп.16-19, в котором аналог вводят периферически.

21. Способ по любому из пп.16-19, в котором аналог вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально, чрескожно или подъязычно.

22. Применение аналога по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения, в том числе профилактического, ожирения или диабета.

23. Применение аналога по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для снижения аппетита у пациента, для уменьшения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

24. Способ косметического снижения массы тела пациента, включающий введение пациенту аналога по любому из пп.1-8 или композиции по п.9.

25. Способ по п.24, в котором аналог вводят периферически.

26. Способ по п.24, в котором аналог вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально, чрескожно или подъязычно.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к производному пептидов PYY или РР или их аналогу, модифицированному одной или более связывающимися с сывороточным альбумином боковыми цепями, содержащими дистальную тетразольную группу или группу карбоновой кислоты.

Изобретение относится к области биохимии. Предложен ПЭГ-модифицированный эксендин или аналог эксендина, содержащий одно или более ПЭГ-производных (варианты).

Настоящее изобретение предоставляет способ регулирования условий для сайт-специфического связывания полипептида и непептидильного полимера посредством регулирования рН и содержания спирта реакционной среды.

Изобретение относится к биотехнологии. .

Изобретение относится к области молекулярной биологии. .

Изобретение относится к области медицины и химической технологии. .

Изобретение относится к пептидным аналогам формул (I) и (II):(R2R3 )-A1-A2-A3-A4-A 5-A6-A7-A8-A9 -A10-A11-A12-A13-A 14-A15-A16-A17-A18 -A19-A20-A21-A22-A 23-A24-A25-A26-A27 -A28-R1, в которых определения А1 -А28 и R2-R3 приведены в описании для каждой из формул (I) и (II), их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения формулы (I), которые могут быть использованы в способе подавления секреции гормона роста и в способе скрининга соединения, способного связываться с рецептором GHS.

Изобретение относится к новым аналогам эксенатида общей формулы Н-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPhe-IleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyXProProProSer-ol, где Х выбирают из L-Ala или D-Ala, которые могут быть использованы для лечения сахарного диабета, а также для лечения и профилактики диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R1 представляет собой трифторметил; R 2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR 4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR 8; R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R 4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R 5 и -С(=O)ОСН3; или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR 4R5, -C(O)R7, =O; R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения ангиопатии при экспериментальном аллоксановом диабете.

Изобретение относится к агонистам рецептора нейропептида-2 формулы (I): а также к их фармацевтически приемлемым солям, производным и фрагментам, в которых заместители имеют значения, указанные в описании.
Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, кардиологии и эндокринологии, и касается коррекции уровня микровезикул в крови при абдоминальном ожирении.

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и пищевой промышленности и касается лекарственного средства, пищевого продукта или напитка для улучшения функции поджелудочной железы, включающих в качестве активного соединения 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, и способа улучшения функции поджелудочной железы.
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к дифференцировке клеток, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и пищевой промышленности и касается лекарственного средства, пищевого продукта или напитка для улучшения функции поджелудочной железы, включающих в качестве активного соединения 4-метилхолест-7-ен-3-ол, 4-метилэргост-7-ен-3-ол или 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол, и способа улучшения функции поджелудочной железы.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета, ассоциированных с ним состояний и осложнений. .
Изобретение относится к медицине, а именно к панкреатологии, реаниматологии, и может быть использовано для лечения острого деструктивного панкреатита в раннем периоде.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для пролонгированного обезболивания в раннем послеоперационном периоде у больных геморроем III-IV стадии.
Наверх