Офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза



Офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза
Офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза
Офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза
Офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза

 


Владельцы патента RU 2519739:

С.И.Ф.И. СОЧИЕТА ИНДУСТРИЯ ФАРМАЧЕУТИКА ИТАЛЬЯНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к офтальмологическим фармацевтическим композициям, а именно к композициям на основе сорафениба, и предназначено для лечения глазных нераковых неоангиогенных патологий. Изобретение обеспечивает применение сорафениба для производства офтальмологической фармацевтической композиции для местного, подконъюктивального, субретинального или периокулярного введения, для введения с помощью околосклеральной инъекции или для введения с помощью ретробульбарной инъекции. Указанная композиция дополнительно включает VDA, кортикостероиды, ангиостатические кортизены, албендазол, мебендазол, ингибиторы карбоангидразы (CAI), канабиноиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAID), селективные ингибиторы СОХ-2, ингибиторы iNOS, молекулы, которые взаимодействуют с воспалительными медиаторами, молекулы с иммуносупрессивным действием, бета-лактамины (пенициллины, цефалоспорины), макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, природные полипептиды с антибактериальным действием и их фрагменты, SiRNA. Изобретение обеспечивает эффективную офтальмологическую фармацевтическую композицию на основе сорафениба для лечения глазных нераковых неоангиогенных патологий. 6 з.п.ф-лы, 2 табл., 3 ил., 1 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к офтальмологическим фармацевтическим композициям на основе сорафениба или его производных или активных метаболитов, сочетаний или терапевтических комбинаций, подходящих для лечения или предупреждения глазных неоангиогенных патологий, в особенности, в задней камере глаза и в сетчатке, в которых происходит образование новых сосудов, таких патологий, как ретинопатия недоношенных (ROP), неоваскуляризация хороидеи (CNV), возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), отек желтого пятна, неоваскулярная глаукома и диабетическая ретинопатия (DR).

Уровень техники

Пролиферация новых кровеносных сосудов из предсуществующих сосудов (ангиогенез или неоангиогенез) представляет собой необходимый процесс для физиологического роста ткани. У взрослых, однако, это происходит только в особых условиях, таких как ангиогенез в женской репродуктивной системе, при овуляции и беременности, или в ходе восстановления тканей (например, при заживлении раны). В таких случаях, продолжительность и степень проявления феномена обычно находится под контролем (Klagsbrun et al., Ann. Rev. Physiol., 1991, 53:217-239; Darrell M et al.. Survey of Ophthalmology, 2007, Vol.52, S1, s3-s19).

Напротив, неконтролируемый неоангиогенез вовлечен в этиологию различных патологий, таких как солидные опухоли, ревматоидный артрит, псориаз и, в глазу, неоваскуляризация роговицы, возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), отек желтого пятна, ретинопатия недоношенных (ROP), неоваскуляризация хороидеи (CNV), диабетическая ретинопатия (DR) (Folkman et al., J. Biol. Chem. 267:10931-10934 (1992); Klagsbrun et al., Ann. Rev. Physiol. 53:217-239 (1991); Dorrell M. et al., Survey of Ophthalmology, 2007, Vol.52, Sl, s3-sl9) и неоваскулярная глаукома.

Ferrara продемонстрировал роль VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) в регуляции физиологического и патологического ангиогенеза (Ferrara N. et al., Endocr. Rev., 18:4-25, 1997).

Было также показано, что уровень VEGF в тканях глаза коррелирует с пролиферацией новообразованных сосудов у пациентов с диабетом или у пациентов, пораженных другими ишемическими патологиями (Aiello L.P. et al., N. Engl. J. Med., 331:1480-1487, 1994), и что VEGF локализован в оболочке новообразовавшихся сосудов хориоидеи пациентов, пораженных AMD (Lopez et al., Invest, Ophthalmol. Vis. Sci., 37:855-868, 1996).

VEGF представляет собой про-ангиогенный фактор, для которого существуют различные изоформы, действующий определенным образом, путем взаимодействия с рецепторами семейства VEGFR, сопряженными с тирозинкиназами (ТК). Его основной эффект заключается в индукции экстравазации белков сыворотки крови, что приводит к образованию экстраваскулярного фибринового геля, представляющего собой субстрат для роста новообразовавшихся сосудов. VEGF также индуцирует фенестрацию эндотелиальных клеток (Ferrara N. et al., Endocr. Rev., 18:4-25, 1997).

Влияние изоформ VEGF на эпителий сосудов приведено в следующей таблице 1, адаптированной из работы Ylä-Herttuala et al., JACC, 2007 (49): 1015-1026, и на фигурах 1 и 2.

Таблица 1
Лиганд Изоформы Рецептор Биологическая активность
VEGF VEGFR-1 и R-2; Васкулогенез, ангиогенез, гомеостаз сосудов, проницаемость сосудов, пополнение клеток костного мозга
(VEGF-A) VEGF-A121 VEGF165
VEGF-165 связывается с нейропилином-1 и
VEGF-A189 -2;
VEGF-A206 VEGF165
(VEGF-A138/145/162/165b) связывается с нейропилином-1
PIGF PIGF131 (PIGF-1) VEGFR-1; Ангиогенез, миграция моноцитов, активация VEGF-A, пополнение клеток костного мозга
PIGF 152 (PIGF-2) PIGF,52
PIGF203 (PIGF-3) связывается с нейропилином-1 и -2
VEGF-B VEGF-B167 VEGFR-1 и Ангиогенез, пополнение клеток
VEGF-B186 нейропилин-1 костного мозга
VEGF-C VEGFR-2 и -3 и Развитие лимфатической системы
(VEGF-2) нейропилин-2 и лимфангиогенез, ангиогенез
VEGF-D VEGFR-2 и -3 и нейропилин-2 Лимфангиогенез и ангиогенез
VEGF-E VEGFR-1 и нейропилина-1 Ангиогенез
VEGF-F VEGFR-2 Ангиогенез и проницаемость сосудов

Эффекты VEGF (таблица). Высокий уровень VEGF обнаружили в тканях глаза пациентов, страдающих дегенеративными заболеваниями глаз, связанными с ретинальной ишемией, такими как: AMD, ретинопатия недоношенных (ROP), диабетическая ретинопатия, CNV и неоваскулярная глаукома. В связи с этим ишемию рассматривают как один из факторов, который индуцирует активацию VEGF (Ferrara N. et al., Endocr. Rev., 18:4-25, 1997; Aiello L.P. et al., N. Engl. J. Med., 331:1480-1487, 1994).

AMD представляет собой возрастную дегенеративную патологию сетчатки, приводящую к тяжелому и необратимому снижению остроты зрения. Причины, вызывающие наступление AMD, в настоящее время плохо изучены, но считается, что они включают следующее: историю семейных заболеваний, курение, диабет, потребление алкоголя и избыточное пребывание на солнце (D'Amico, N. Engl. J. Med., 331:95-106, 1994; Christensen et al., JAMA, 276:1147-1151, 1996).

AMD характеризуется аномальной неоваскуляризацией сетчатки, радужной оболочки и хориоидальной оболочки глаза (CNV) - с последующим образованием неправильно функционирующих новых сосудов, ответственных за возникновение возможных утечек или кровоизлияния - что, вероятно, связано с отеком сетчатки, витреоретинальным кровоизлиянием или отслоением сетчатки и сопровождается падением остроты зрения (VA).

CNV характеризуется различными компонентами: пред существовавшей неоваскуляризацией, дополнительной неоваскуляризацией и воспалением. Идеальное лечение, следовательно, должно быть проведено согласованным образом в отношении всех этих компонентов. К сожалению, доступные в настоящее время методы лечения, напротив, действуют в отношении индивидуальных компонентов CNV и, следовательно, не достаточны per se для преодоления патологического состояния, как можно видеть на прикрепленной фигуре 3, которая приведена для большей ясности.

Фактически в настоящее время CNV лечат с помощью комбинированной PDT-терапии (фотодинамической терапии с вертепорфином, Визудином®, Новартисом)+анти-VEGF или с помощью PDT+стероиды или ангиостатические кортизены. Эту терапевтическую комбинацию применяют потому, что PDT действует только на новообразовавшиеся сосуды, уже существовавшие к началу лечения, путем стабилизации неоваскулярного поражения и замедления - однако без остановки развития заболевания - снижения остроты зрения у пациентов, пораженных CNV (Kaiser, Retina Today, May/June 2007).

Этиопатологические исследования CNV позволили идентифицировать VEGF как один из основных факторов, вовлеченных в ангиогенез, связанный с патологиями сетчатки, вовлеченный также, вместе с ангиопоэтином, TGF-α, TGF-β и другими факторами роста, в развитие опухолей (Ferrara, Laboratory Investigation, 2007, 87, 227-230). В связи с этим VEGF обладает про-ангиогенными эффектами, такими как расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудов и высвобождение протеолитических ферментов, с последующей перестройкой тканей. Исследования, проведенные на анти-VEGF (исходно разработанных для терапии в области онкологии) для лечения CNV, привели к применению пегаптаниба (Macugen®, Pfizer) и ранибизумаба (Lucentis, Genentech) для клинической терапии CNV (фиг.5.). Кроме того, бевацизумаб (Avastin®, Genentech), анти-VEGF, одобренное для лечения карциномы молочной железы, карциномы легкого и колоректальной карциномы, в настоящее время применяют "вне утвержденных показаний (off label)" в терапии AMD.

Анти-VEGF дополняют действие PDT, поскольку они ингибируют развитие неоваскуляризации, но не действуют в отношении предсуществовавшей CNV: следовательно, по этой причине их обычно объединяют с PDT в клинической терапии.

В отличие от PDT терапия с применением анти-VEGF действительно улучшает остроту зрения (VA) у пациентов, но этот эффект достигается только при частых введениях (обычно, ежемесячно) на протяжении длительного периода времени (Lee, American Academy of Ophthalmology 2007 Annual Meeting, Scientific Paper PA 060 presented Nov.12, 2007).

Стероиды и ангиостатические кортизены связаны с PDT, поскольку они действуют на воспалительный компонент патологии и на формирование нового сосуда.

Диабетическая ретинопатия представляет собой осложнение диабета, которое развивается у многих пациентов в течение приблизительно 20 лет. В этой патологии можно различить ряд фаз: 1) ранняя фаза, т.е. первая фаза заболевания, при которой артерии сетчатки ослабевают, что служит причиной возникновения утечек, микрокровоизлияний и отека сетчатки и, следовательно, приводит к снижению остроты зрения; 2) пролиферативная фаза, при которой сетчатка становится ишемизированной, и с целью поддержать нормальную оксигенацию тканей формируются новые сосуды; 3) поздняя фаза, характеризуемая дополнительным формированием новых сосудов, которое может привести к появлению других осложнений, таких как глаукома или отслоение сетчатки.

Терапия диабетической ретинопатии зависит от фазы развития заболевания пациента. Формирование нового сосуда в норме лечат с помощью PRP (панретинальной фотокоагуляции), при помощи которой хирург разрушает с помощью лазера ту часть сетчатки, которая становится ишемизированной, с целью остановить развитие патологии. Эта методика, однако, не может быть применена за пределами пятна сетчатки и приводит к образованию некоторых слепых зон в периферической части поля зрения пациента.

Даже в случае осложнений стекловидного тела геморрагического типа или отслоения сетчатки проводят хирургическое вмешательство: в первом случае путем удаления стекловидного тела или его части и во втором случае путем хирургического прикрепления сетчатки в ее естественном положении.

Специфические фармакологические терапии для лечения диабетической ретинопатии не существовали вплоть до настоящего времени.

Отек желтого пятна может представлять собой осложнение нескольких глазных патологий, таких как AMD, диабетическая ретинопатия, тяжелый увеит и пигментный ретинит, или может быть следствием хирургических вмешательств на глазах (СМО или кистоидный отек желтого пятна, вызванный, например, витрэктомией или хирургическим вмешательством по поводу катаракты) и представляет собой одну из наиболее серьезных причин слепоты в индустриальных странах (Campochiaro P.A. et al., BJO 2000, 84:542-545).

Отек желтого пятна связан с экстравазацией жидкостей из сосудов желтого пятна, и, если захвачена ямка, то снижение остроты зрения связано с нарушением функции нейронов сетчатки (Campochiaro P.A. et al., BJO 2000, 84:542-545). При физиологических условиях эта экстравазация предупреждается функционированием гематоретинального барьера (BRB), но нарушение функционирования BRB приводит к утечкам из желтого пятна и, как следствие, к образованию отека.

Поскольку специфические этиопатогенные механизмы отека желтого пятна не известны, в настоящее время нет специфических терапий для этой патологии. Часто, если отек желтого пятна связан с диабетической ретинопатией, применяют противовоспалительные средства, и было обнаружено, что если отек желтого пятна представляет собой следствие хирургического вмешательства по поводу катаракты, то терапия с нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами (NSAID) помогает в предупреждении отека желтого пятна и может улучшить остроту зрения у персон, страдающих отеком желтого пятна на срок свыше 6-ти месяцев.

Хотя в одном из клинических исследований было доказано, что кортикостероиды не эффективны versus плацебо, их тем не менее часто применяют при лечении отека желтого пятна, поскольку было установлено, что при некоторых типах отека желтого пятна были эффективны некоторые ингибиторы карбоангидразы (CAI), обычно применяемые в терапии глаукомы (Сох S.N. et al., Arch. Ophthalmol., 1988, 106:1190-1195; Fishman et al., BJO, 2007, 91:345-348). Однако многим пациентам, страдающим от отека желтого пятна, не помогают доступные в настоящее время способы лечения, следовательно, необходимо найти новые способы лечения этой патологии (Campochiaro, Р.А. et al, BJO 2000, 84:542-545).

Неоваскулярная глаукома может происходить из ретинальной ишемии, которая является следствием диабетической ретинопатии, отслоения сетчатки или синдрома ишемии глаза. Как в случае диабетической ретинопатии, ее лечат с помощью PRP (панретинальной фотокоагуляции) в комбинации с хирургией или приемом лекарственных препаратов для снижения внутриглазного давления.

Однако лимитирующим фактором при лечении упомянутых патологий также является стоимость этих лекарственных препаратов, идентифицированных как эффективные, хотя всегда частично и неудовлетворительно эффективные, также из-за возникновения побочных эффектов.

Представление о затратах может быть составлено по таблице 2, в которой представлены схемы клинических протоколов определенных лекарственных препаратов и сравнительные годовые затраты на проведение AMD терапии (источник: www.pharmamarketing.it).

Таблица 2
Противоангиогенные лечения, сравнительные клинический протокол и годовая затрата на проведение терапии
Продукт Цена/единица (Евро) Единиц/год Годовая затрата на проведение терапии (Евро)
Ранибизумаб (Луцентис) 0,3 мл ампула, 10 мг 2019 5 10097
Пегаптаниб (Макуген) 0,3 мг ампула 1534 9 13806
Вертепорфин (Визудин) 10 мл ампула, 15 мг 1662 3 4986

Раскрытие изобретения

Следовательно, решение технической проблемы, лежащей в основе настоящего изобретения, как было показано в кратком обзоре уровня техники, должно привести к обеспечению новым лекарственным препаратом для предупреждения и терапий неоваскулярной патологии глаза, в особенности, задней камеры глаза и сетчатки, который будет настолько же эффективен, как доступные в настоящее время терапии, в которых применяют анти-VEGF (Macugen®, Lucentis®), но экономически по сравнению с ними будет более выгодным, и не будет иметь побочных эффектов, известных для других экономически более выгодных терапий, которые применяют в настоящее время "вне утвержденных показаний" для таких же патологий, как те, что вызываются кортикостероидами (глаукома, катаракты).

Краткое описание чертежей:

- Фигура 1 представляет собой схематическое представление о влиянии VEGF на эндотелий сосудов (из работы Ferrara et al. Endocr. Rev., 18:4-25, 1997);

- Фигура 2 показывает влияние VEGF на эндотелий сосудов (из работы Ylä-Herttuala JACC 2007, 49, 1015-1026);

- На фигуре 3 представлен ангиогенный путь (из работы Current Pharmaceutical Design, 2006, Vol.12, 2645-2660).

Осуществление изобретения

Заявитель неожиданно обнаружил, что офтальмологические композиции, включающие сорафениб (4-[4-[[4-хлор-3-(трифторметил)-фенил]-карбамоиламино]-фенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид, (BAY 43-9006), который имеет формулу

и его производные или активные метаболиты, способны значительно снижать частоту возникновения неоангиогенеза сетчатки.

Было показано, что сорафениб, дополнительно к неожиданной противоангиогенной активности, обладает отличной химической стабильностью и неожиданной терапевтической универсальностью по сравнению с лекарственными препаратами на основе пептидов, нуклеотидов и антител.

В то же время настоящее изобретение также имеет отношение к применению сорафениба, его производных или активных метаболитов, необязательно, в терапевтическом объединении или терапевтической комбинации с другими активными основами или другими терапиями, которые могут быть применены, для лечения таких патологий, как CNV, AMD, ROP, отек желтого пятна, неоваскулярная глаукома и диабетическая ретинопатия. Полезные лекарственные препараты в терапевтическом объединении или терапевтической комбинации с сорафенибом, его производными или активными метаболитами представляют собой, например: моноклональные антитела, способные воздействовать на неоангиогенный путь (например, ранибизумаб), аптамеры, способные воздействовать на неоангиогенный путь (например, пегаптаниб), siRNA, VDA (вещество, разрушающее сосуды), ангиостатические кортизены, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAID), кортикостероиды, албендазол, мебендазол, CAI (ингибиторы карбоангидразы), канабиноиды, селективные ингибиторы СОХ-2, ингибиторы iNOS и молекулы, которые, хотя и не попадают в эти категории, но действуют в соответствии с одним из следующих механизмов: 1) противовоспалительным; как взаимодействующие с медиаторами воспаления, такими как: гистамин, эйкозаноиды (простаноиды, лейкотриены), PAF (фактор активации тромбоцитов), брадикинин, оксид азота, нейропептиды (нейрокинин А, субстанция Р, пептид, связанный с геном кальцитонина, - CGRP) и цитокины (интерлейкины, хемокины, инетрфероны, факторы роста - GF, факторы некроза опухолей - TNF, колониестимулирующие факторы макрофагов (M-CSF) или колониестимулирующие факторы гранулоцитов (G-CSF); 2) иммуносупрессорным: метотрексат, месалазин и производные (сульфасалазин, балсалазин,…), циклоспорин, азатиоприн, лефлюномид, такролимус и ему подобные (пимекролимус, сиролимус, гусперимус, эверолимус), микофенолата мофетил, талидомид, леналидомид.

Настоящее изобретение также включает терапевтические объединения или комбинации сорафениба, его производных или активных метаболитов с противомикробными средствами, такими как бета-лактамины (пенициллины, цефалоспорины), макролиды, тетрациклины, фторхинолоны и природные полипептиды, и их фрагменты, обладающие антибактериальным действием. Эти последние включают, например: лизоцим, лактоферрин, меланокортин, тромбоцидин и другие противомикробные пептиды, которые могут быть подразделены, по композиции и по вторичной структуре, на три основные группы: 1) пептиды, содержащие цистеин: а) пептиды, содержащие несколько дисульфидных мостиков, которые принимают антипаралельную b-складчатую структуру (дефензин, тахиплезин); b) пептиды с петлеобразной структурой, содержащие единственный дисульфидный мостик (бактенецин, бревинин, эскулентин); 2) пептиды, содержащие высокий процент специфических аминокислот (PR-39, апидаецин и бычьи пептиды, богатые пролином и аргинином Вас5 и Вас7); 3) линейные пептиды, структурированные в форме α-спирали в гидрофобном окружении, но принимающие случайную конформацию в растворе; это наиболее многочисленная и хорошо изученная группа, к которой принадлежат классические противомикробные пептиды и для которой известно большое множество примеров (цекропин, мелиттин, магаинин, дермасептин, темпорин, бомбинин).

Дополнительный аспект изобретения также представляет собой терапевтическую комбинацию сорафениба с другими терапиями, применяемыми в клинической практике, такими как PDT или хирургические методики.

Сорафениб (BAY 43-9006, Bayer) представляет собой диарилмочевину, действующую на различные мишени (VEGF, PDGF, EGF; в этом отношении, его определяют как мультикиназный ингибитор) с преобладающей активностью анти-VEGF и обладающим противоангиогенным действием, продемонстрированным в окружении опухоли (ЕР 1140840 В1, Bayer), и представляет собой первый противоопухолевый лекарственный препарат, одобренный в Европе для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (таблетки Nexavar®).

Сорафениб получают путем химического синтеза, с помощью менее дорогостоящего производственного процесса, чем процессы, необходимые для получения анти-VEGF, применяемых в настоящее время в терапии неоваскулярного заболевания сетчатки, таких как пегаптаниб и ранибизумаб.

Сорафениб ингибирует эндотелиальной рецептор тирозинкиназ VEGF (он представляет собой TKI, т.е. ингибитор тирозинкиназы).

Патентная заявка Bayer (PCT/EP2006/001191) также подтверждает терапевтическое действие сорафениба при лечении заболеваний кожи, глаз и ушей воспалительного типа, возможно, в комбинации с другими действующими началами. Указанная патентная заявка рассматривает, в особенности, воспалительные заболевания глаз без ангиогенного компонента (ретинит, увеит и кератит).

Следует заметить, что как ангиогенез, так и воспаление могут появиться независимо друг от друга, хотя одновременное присутствие двух компонентов вызывает более серьезную патологию. В этом отношении, простое применение противовоспалительных средств не способно устранить ни проблему ангиогенеза, ни связанные с ней глазные патологии, как описано в работе Castro M. R. et al. (Experimental глаз Research, 2004, 79: 275-285), а также во введении к настоящей патентной заявке.

Принимая во внимание структурную сложность компонентов задней камеры глаза и сетчатки (таких как стекловидное тело, RPE - пигментированный эпителий сетчатки - и фоторецепторы), возможность применения действующих начал, которые могут быть применены для лечения заболеваний оболочки глаза, не очевидна эксперту в этой области техники, поскольку действующие начала и эксипиенты, которые, соответственно, эффективны и хорошо переносятся на поверхности глаза, могут оказаться неэффективными или токсическими для задней камеры глаза и сетчатки.

Некоторые авторы сообщают о нескольких случаях, при которых системное (пероральное) применение сорафениба, введенного для онкологической терапии пациентам, также страдающим неоваскуляризацией хороидеи и одновременно получающим другие интравитреальные лекарственные препараты на основе анти-VEGF (Kemt. M et al., Acta Ophthalmologica 2008, 86: 456-458), или при которых сорафениб вводили с целью увеличить временной интервал между интравитреальными введениями других анти-VEGF в случае неоваскуляризации сетчатки (Diago Т. et al, Mayo din Ргос, 2008, 83 (2): 231-234), приводило к улучшению в VA.

Принимая во внимание одновременное введение нескольких лекарственных препаратов, эти результаты трудно интерпретировать. Кроме того, учитывая комплексный механизм действия сорафениба, предпочтительно избегать системного пути для терапии глазных патологий, поскольку действующее начало будет затрагивать разные физиологические пути, вызывая, таким образом, побочные эффекты (наиболее часто встречающиеся: тошнота, слабость или утомляемость, болезненные ощущения во рту и в животе, головная боль, болезненные ощущения в костях, потеря волос, покраснение кожи, покраснение или болезненные ощущения в ладонях или в подошвах стоп - ладонно-подошвенный синдром - кожный зуд или пятна на кожи, рвота, кровотечение стенок кишечника и дыхательных путей, церебральное кровоизлияние, гипертония), которые, в глазных патологиях, считаются более тяжелыми, чем в онкологической терапии.

Кроме того, существует множество взаимодействий сорафениба с другими лекарственными препаратами, которые могут быть связаны с их системным введением (EPARNexavar®).

Терапевтический показатель сорафениба для терапии заболевания изобретения может быть увеличен путем применения местного введения в глаз: фармакологический эффект, следовательно, может быть получен, ограничивая проявление нежелательных эффектов, связанных со сниженным системным поглощением. Кроме того, местное введение позволяет снизить величину дозы, которую необходимо применить для получения такого же эффекта, как при системном введении.

Сорафениб, его производные и его активные метаболиты представляют собой липофильные молекулы, практически нерастворимые в воде, поэтому они должны находиться в виде подходящих лекарственных форм. Различные типы композиций могут быть рассмотрены для введения действующего начала такого типа, такие как следующие неограничивающие примеры: суспензии, мази, твердые вкладки, гели, эмульсии, масляные растворы, растворы, получаемые с помощью циклодекстринов, липосом, наносистем или депо.

Настоящее изобретение также включает растворимые производные сорафениба и его активных метаболитов и их офтальмологические композиции, объединения или терапевтические комбинации.

Дополнительный аспект изобретения представляет собой офтальмологическое применение раскрытых выше композиций для лечения или предупреждения патологий задней камеры глаза и сетчатки. Указанные композиции могут быть совместимы с местным, подконъюктивальным, интравитреальным, субретинальным, периокулярным, ретробульбарным или околосклеральным способами введения в глаз. Изобретение также включает применение описанных композиций для лечения и предупреждения патологий задней камеры глаза и сетчатки, включающее введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества сорафениба в таких композициях, как раскрыты выше.

Среди патологий задней камеры глаза и сетчатки, которые могут быть эффективно излечены для целей изобретения, могут быть перечислены следующие: возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), неоваскуляризация хороидеи (CNV), пролиферативная витреоретинопатия, ретинопатия недоношенных (ROP), заболевания сосудов сетчатки, отек желтого пятна, диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома и осложнения системной патологии на сетчатке. Лечение с помощью сорафениба необязательно может быть проведено в терапевтическом объединении или в терапевтической комбинации с другими терапиями, применяемыми для лечения таких же патологий, как были описаны ранее.

Указанные композиции формируют объект изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Тесты по проверке эффективности сорафениба в модели неоваскуляризации хороидеи (CNV) у крыс

Эксперименты проводили на серых крысах, имевших среднюю массу, равную 180-220 г, которые были перемешаны случайным образом и разделены на получавшие обработку группы и которых анестезировали с помощью внутрибрюшинной инъекции кетамина и ксилазина.

После анестезии вводили тропикамид для расширения зрачков. В каждом глазу было сделано несколько повреждений с помощью лазера в пространстве между сосудами сетчатки с большим просветом, с применением аргонового лазера для фотокоагуляции (длина волны: 485-514 нм; мощность: 90 мВ; продолжительность: 0,1 сек; размер повреждения: 100 мкм).

Глаза, подвергнуты фотокоагуляции, обрабатывали - в зависимости от того, к какой группе принадлежали животные - с помощью 5 мкл соответствующего лекарственного средства, которое вводили в виде инъекции в стекловидное тело с помощью шприца компании «Hamilton» с иглой, калибром 30.

Эффективность композиций, содержащих сорафениб, определяли и сравнивали с контрольной группой, получавшей растворитель.

Через две недели после обработки вводили 100 мкл раствора флуоресцеина натрия с помощью инъекции в хвостовую вену каждого животного с целью проведения ангиографии. Случаи возникновения неоваскуляризации хороидеи (CNV) определяли на основании данных ангиографии и повреждения, вызванные лазером, классифицировали как положительные или отрицательные на основании присутствия или отсутствия гиперфлуоресценции самих повреждений.

Результаты

Обработка сорафенибом приводит к значительному снижению случаев возникновения CNV по сравнению с контролем.

Выводы

Экспериментальные данные показывают, что сорафениб эффективен в экспериментальной модели с CNV, применяемой для установления эффективности лекарственных препаратов в терапии неоваскулярного заболевания сетчатки.

1. Применение сорафениба для производства офтальмологической фармацевтической композиции для местного, подконъюктивального, субретинального или периокулярного введения, для введения с помощью околосклеральной инъекции или для введения с помощью ретробульбарной инъекции для лечения глазных нераковых неоангиогенных патологий.

2. Применение по п.1, при котором указанная композиция предназначена для лечения глазных нераковых неоангиогенных патологий задней камеры глаза.

3. Применение по п.1, при котором указанная композиция предназначена для лечения глазных нераковых неоангиогенных патологий сетчатки.

4. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором указанная композиция предназначена для лечения следующего: пролиферативной витреоретинопатии, ROP, патологий сосудов сетчатки, осложнений системой патологии сетчатки, AMD, диабетической ретинопатии, отека желтого пятна, неоваскулярной глаукомы, CNV.

5. Применение по любому из пп. 1-3, при котором указанная композиция предназначена для комбинированного лечения с PDT.

6. Применение по любому из пп. 1-3, при котором указанная композиция дополнительно включает VDA, кортикостероиды, ангиостатические кортизены, албендазол, мебендазол, ингибиторы карбоангидразы (CAI), канабиноиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAID), селективные ингибиторы СОХ-2, ингибиторы iNOS, молекулы, которые взаимодействуют с воспалительными медиаторами, молекулы с иммуносупрессивным действием, бета-лактамины (пенициллины, цефалоспорины), макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, природные полипептиды с антибактериальным действием и их фрагменты, SiRNA.

7. Применение по любому из пп. 1-3, при котором указанная композиция находится в следующей форме: эмульсия, мазь, твердый вкладыш, суспензия, гель, масляный раствор, раствор с увеличенной вязкостью, раствор, полученный с помощью циклодекстринов, липосом, наночастиц, мицелл, депо.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для комплексного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой и заболеваниями глазной поверхности.
Изобретение относится к медицине, а именно - к офтальмологии, физиотерапии. Способ включает проведение на фоне антиглаукоматозной терапии эндоназального электрофореза кортексина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмическую фармацевтическую композицию, включающую количество простагландина, пригодного для лечения глаукомы; полимерное соединение четвертичного аммония для консервирования композиции; сурфактант, где сурфактант является этоксилированным и/или гидрогенизированным касторовым растительным маслом в концентрации по меньшей мере 0,05 вес./об.%, но менее чем 0,4 вес./об.% композиции, где i) сурфактант, представляющий собой этоксилированное и/или гидрогенизированное касторовое растительное масло, является полностью или по существу полностью единственным сурфактантом в композиции; и ii) композиция свободна от бензалкония хлорида; и воду, где композиция пригодна для местного нанесения на глаз человека.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру или к их фармацевтически приемлемым солям, где Y представляет собой или ; А представляет собой -(CH2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3- или -СН2С≡С-(СН2)3-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены на S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один СН3 может быть замещен на S или О; J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2 или CHCN; и В представляет собой арил или гетероарил, замещенный С1-10 оксоалкилом.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и физиотерапии, и касается лечения заболеваний зрительного нерва и сетчатки. Для этого проводят эндоназальное введение кортексина и проведение транскраниальной магнитотерапии в проекции зрительного пути с приставкой «Оголовье», охватывающей височные и затылочную области.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения открытоугольной глаукомы I-II стадий. Для этого в стандартный комплекс фармакотерапии включают нейропротекторы.

Группа изобретений относится к офтальмологии и предназначена для доставки терапевтического средства в глаз. Глазное устройство содержит небиоразлагаемую массу материала, включающую гидрофобный компонент, представленный в количестве, достаточном для того, чтобы контактный угол материала был больше 50°, и сформированный по меньшей мере из 80% по массе акрилового материала.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологическим препаратам в виде глазных капель, и предназначено для лечения патологических состояний глаз, а также как репаративное средство при травмах роговицы.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения воспалительных состояний переднего отрезка глаза. Для этого на область орбиты помещают физиотерапевтическое очковое устройство BLEPHASTEAM.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения кровоизлияний в сетчатке глаза и/или стекловидном теле глаза. Для этого проводят сеанс подкожного введения в область сосцевидного отростка препарата «Гистохром» в объеме 0,5 мл, в область височной ямки - препарата «Эхинацея композитум» в объеме 1,0 мл, парабульбарно - препарата «Гемаза» 2500-5000 МE, разведенного на препарате «Лимфомиозот», в объеме 0,5-1,0 мл.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, к средствам лечения и профилактики заболеваний глаз и может быть использовано при снижении остроты зрения, развития и прогрессирования глазных болезней, а так же для профилактики и поддерживающей терапии глазных заболеваний.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции и способам ее применения в лечении недостатка глазной граничной смазки, симптомов, с этим связанных, или нежелательных состояний, которые связаны с недостатком граничной смазки на поверхности глаза.

Предложен способ подавления физиологических нарушений, связанных с измененным ангиогенезом, выбранных из ретинопатии, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии, возрастной макулярной дегенерации, опухоли поджелудочной железы и глиомы, включающий введение эффективного количества 3-[(5-(2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохинонил)]-2-нонил-2-пропеновой кислоты (Е3330) или ее фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Изобретение относится к медицине, а именно к глазным каплям, и предназначено для лечения синдрома сухого глаза, а также бактериальных конъюнктивитов и/или блефаритов.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Способ включает проведение трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена.

Изобретение относится к медицине, офтальмологии. Способ включает проведение синустрабекулоэктомии, локальной склерэктомии с доставкой лекарственного средства к заднему полюсу глаза и последующую восстановительную терапию.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и касается лечения больных хроническими формами туберкулеза легких. Для этого в дополнении к общепринятой противотуберкулезной терапии в интенсивную фазу курса лечения включают препарат тиотриазолин перорально по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней.
Наверх