Способ профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых приемом нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Авторы патента:

Зефиров Николай Серафимович (RU)

Остапченко Людмила Ивановна (UA)

Фалалеева Татьяна Михайловна (UA)

Береговая Татьяна Владимировна (UA)

Кудрявцев Константин Викторович (RU)

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/16 - амиды, например гидроксамовые кислоты

Владельцы патента RU 2530615:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) (RU)
Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко (UA)

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых лекарственными средствами, содержащими нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты. В качестве профилактического средства используют одно из производных фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH). Данные соединения вводят парентерально в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), в частности за 30 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), что позволяет снизить площадь эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка в 2-4 раза по сравнению с контрольной группой, получающей нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и не получившей заявляемых соединений. Указанные производные фенилтиоацетамидов могут использоваться для профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты. После приема производных фенилтиоацетамидов в слизистой оболочке желудка млекопитающих уменьшаются площади язвообразования, вызываемые действием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств класса салицилатов (например, аспиринсодержащих) и класса производных уксусной кислоты (например, индометацинсодержащих).

2 н. и 4 з.п. ф-лы, 12 пр., 9 ил.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых лекарственными средствами, содержащими нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты. Сущность изобретения состоит в использовании в качестве профилактического средства одного из производных фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH). Данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), в частности за 30 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), что позволяет снизить площадь эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка в 2-4 раза по сравнению с контрольной группой, получающей нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и не получившей заявляемых соединений. Указанные производные фенилтиоацетамидов могут использоваться для профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) относятся к самым распространенным препаратам, предписываемым к применению по широкому спектру симптомов и заболеваний. В 1989 г. было зафиксировано 458 миллионов рецептурных предписаний НПВЛС [Halter F., Tarnawski A., Schmassmann A., Peskar В. Cyclooxygenase 2-implications on maintenance of gastric mucosal integrity and ulcer healing: controversial issues and perspectives. // Gut. - 2001. - Vol.49. - P.443-453]. Основные показания к применению НПВЛС включают остеоартроз (119 млн) и ревматоидный артрит (32 млн.). Также НПВЛС, в частности аспирин, используются в профилактике сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. Прием НПВЛС класса салицилатов (например, аспирина) или класса производных уксусной кислоты (например, индометацина) является установленным фактором риска возникновения язвенной болезни желудка и кровотечений [Hawkey C.J. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcers. Facts and figures multiply, but do they add up? // BMJ. - 1990. - Vol.300. - P.278-284.] У 15-30% пациентов, регулярно принимающих НПВЛС, при эндоскопическом обследовании обнаруживается от одного или более язвообразований в желудочно-кишечном тракте. У пациентов, принимающих аспирин в малых дозах (75-325 мг/день) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний более трех месяцев, эрозии и язвы в желудочно-кишечном тракте диагностируются в 48% случаев [Yuan Y., Padol I.Т., Hunt R.H. Peptic ulcer disease today. // Nature Clinical Practice. Gastroenterology & Hepatology. - 2006. - Vol.3 - P.80-89]. Однако многочисленные показания к применению НПВЛС, в том числе аспиринсодержащих и индометацинсодержащих, не позволяют полностью отказаться от их применения и требуют разработки эффективных терапевтических методов защиты слизистой оболочки желудка (СОЖ) при приеме, как кратковременном, так и длительном, НПВЛС.

Наиболее распространенными в настоящее время методами снижения ульцерогенности НПВЛС являются применение комплексной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов, синтетическим простагландиновым аналогом мизопростола и замены традиционных НПВЛС ингибиторами COX-2 [Ng S.C., Chan F.K.L. NSAID-induced gastrointestinal and cardiovascular injury // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2010. - Vol.26. - P.611-617].

Прототипом патентуемого способа профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых НПВЛС класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты, является использование для указанных целей мизопростола, синтетического аналога простагландина PGE₁ [Laine L., Takeuchi K., Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. // Gastroenterology. - 2008. - Vol.135. - P.41-60]. Несмотря на эффективность мизопростола в уменьшении НПВЛС-ассоциируемых язвообразований, рецептурные рекомендации его применения выдаются только 2% пациентов, использующих НПВЛС, что связывается с побочными эффектами, такими как диарея и недомогания в области живота.

Техническим результатом, на достижение которого направлено данное изобретение, является уменьшение площади язвообразования, вызываемого действием НПВЛС класса салицилатов (например, аспиринсодержащих) и класса производных уксусной кислоты (например, индометацинсодержащих), в слизистой оболочке желудка (СОЖ) млекопитающих при использовании заявляемых производных фенилтиоацетамидов; увеличение растворимости заявляемых производных фенилтиоацетамидов в водных средах за счет образования солей между фенольным и/или карбоксильным фрагментом и неорганическими и органическими основаниями.

Технический результат достигается тем, что используются производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), обладающие гастропротекторной активностью и значительно снижающие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

Предлагаемое изобретение представлено химической структурой используемых соединений класса амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты и 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), обладающих гастропротекторной активностью и значительно снижающих язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

Для заявляемых соединений была показана выраженная антиоксидантная активность и разработан метод синтеза [патент RU 2473540 от 27.01.2013 «Амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения», МПК C07C 323/18, A61K 31/095, A61P 39/06]. Заявляемые соединения могут быть получены по указанному методу и представляют собой бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлористом метилене, хлороформе, тетрагидрофуране, спирте, диметилсульфоксиде, воде. Улучшение растворимости в воде может быть достигнуто путем солеобразования с эквимолярными количествами неорганических (NaOH, KON и др.) или органических (NaOMe, KOMe, триэтиламин, пиперидин и др.) оснований. Химическая структура и индивидуальность заявляемых соединений подтверждены элементным анализом, данными ЯМР ¹H, ЯМР ¹³C, тонкослойной хроматографией.

Технический результат достигается также тем, что производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), растворяют в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в концентрации 0.25-45.00 г/л и вводят внутрибрюшинно или внутривенно в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности, применяют концентрацию раствора действующего вещества 0.50-1.50 г/л и вводят в дозе 1-3 мг/кг за 10-120 минут до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 минут до нанесения ульцерогенного фактора. Также технический результат может быть достигнут пероральным введением заявляемых производных фенилтиоацетамидов в твердом виде или в виде раствора в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 минут до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 минут до нанесения ульцерогенного фактора. Последующее введение НПВЛС, в том числе аспиринсодержащих и индометацинсодержащих, вызывает значительно меньшие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих по сравнению с особями, не получившими профилактического введения заявляемых производных фенилтиоацетамидов. Терапевтический эффект заявляемых соединений проявляется при однократном или многократном периодическом применении.

Краткое описание чертежей (фигур).

На фиг.1 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида I (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.2 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида II (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.3 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида III (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.4 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.5 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (3 мг/кг, в/б) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.6 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

На фиг.7 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (3 мг/кг, в/б) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

На фиг.8 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида II (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

На фиг.9 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида III (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

Осуществление изобретения

Пример 1. Экспериментальный метод исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы за 30 мин до умерщвления внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение индометацина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение индометацина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение индометацина) в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1-3 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. Язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны внутрижелудочным введением раствора индометацина в физиологическом растворе в дозе 20 мг/кг дважды с интервалом в 4 часа [Seo P.J., Kim N., Kim J.-H., Lee B.H., Nam R.H., Lee H.S., Park J.H., Lee M.K., Chang H., Jung H.C., Song I.S. Comparison of Indomethacin, Diclofenac and Aspirin-Induced Gastric Damage according to Age in Rats. // Gut Liver. - 2012. - Vol.6. - P.210-217]. Через 6 часов после введения индометацина животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 2. Экспериментальный метод исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы за 30 мин до умерщвления внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение аспирина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение аспирина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение аспирина) в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1-3 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. Язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны внутрижелудочным введением аспирина в дозе 100 мг/кг. Аспирин производства ЗАО «Технолог», Украина, растворяли в 0.2 N HCl (20 мг/0.5 мл); крысе весом 200 г вводили 0.5 мл раствора аспирина в HCl [Shea-Donohue Т., Steel L., Montcalm-Mazzilli E., Dubois A. Aspirin-induced changes in gastric function: role of endogenous prostaglandins and mucosal damage. // Gastroenterology. - 1990. - Vol.98. - P.284-292]. Через 2 часа животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 3. Статистические методы обработки биологических экспериментов.

Статистическую и математическую обработку результатов биологических исследований проводили с помощью методов вариационной статистики. Полученные результаты исследований проверяли на нормальность распределения с помощью W-теста Шапиро-Уилкоксона. Если данные не соответствовали закону нормального распределения, то сравнение двух несвязанных выборок производили по критерию Манна-Уитни. При нормальном распределении сравнение разницы между контрольными и опытными замерами проводили с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, уровень значимости p<0.05. Данные представляли в виде среднего значения (M) и ошибки среднего (m).

Пример 4. Профилактическое действие (S)-2-амино-6-(2-((2-гидроксифенил)тио)-ацетамидо)гексановой кислоты (I) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид I (R¹=H; R²=H; R³=CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH) растворяли в физиологическом растворе и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида I в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 23.2±5.6 мм², что на 46.9% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс (фиг.1).

Пример 5. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-аланина (II) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид II (R¹=H; R²=H; R³=CH(Me)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 62.6±11.1 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида II в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 15.9±3.8 мм², что на 63.6% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 74.6% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.2).

Пример 6. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-метоксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (III) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид III (R¹=Me; R²=H; R³=CH(CH₂CH₂SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 62.6±11.1 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида III в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 33.6±8.1 мм, что на 46.3% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.3).

Пример 7. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 62.6±11.1 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 14.2±6.2 мм², что на 67.5% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 77.3% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.4).

Пример 8. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 3 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 38.6±6.7 мм². Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 44.7±7.6 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.5±3.7 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 8.9±1.4 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 3 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 20.6±7.7 мм², что на 46.6% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 53.9% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.5). Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 4.9±2.1 мм².

Пример 9. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 55.5±15.3 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 67.6±13.9 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 14.9±3.0 мм², что на 73.2% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 78.0% (p<0.001) меньше, чем у III группы крыс (фиг.6).

Пример 10. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 3 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 69.5±16.0 мм². Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 81.0±15.2 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 16.9±5.4 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 16.6±6.2 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 3 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 22.7±11.6 мм², что на 67.3% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 72.0% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.7). Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 10.4±3.4 мм².

Пример 11. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-аланина (II) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид II (R¹=H; R²=H; R³=CH(Me)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 55.5±15.3 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 67.6±13.9 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида II в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 16.3±3.8 мм², что на 70.6% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 75.9% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.8).

Пример 12. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-метоксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (III) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид III (R¹=Me; R²=H; R³=CH(CH₂CH₂SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 55.5±15.3 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 67.6±13.9 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида III в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 34.0±8.0 мм², что на 38.7% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 49.7% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.9).

1. Применение амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), для снижения эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка млекопитающих, вызываемых приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

2. Способ лечения и/или профилактики язвенных поражений желудка млекопитающих, вызываемых приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты, включающий введение млекопитающему одного или нескольких амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), в терапевтически эффективном количестве.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят внутрибрюшинно в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят внутривенно в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят перорально в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства представляют собой аспирин или индометацин.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой пероральную фармацевтическую композицию для лечения кишечных нарушений, содержащую масляную кислоту или ее соли, в сочетании с растворимым или диспергируемым в воде пищевым волокном, выбранным из инулина, мальтодекстрина или их смеси, по меньшей мере одним ароматизирующим агентом, выбранным из ванилина, ванильной эссенции или их смеси и одним или более фармакологически приемлемыми наполнителями, отличающуюся тем, что она включает: a) матрицу, содержащую липофильные соединения с точкой плавления ниже 90оC, и амфифильную матрицу, в которой активный компонент по меньшей мере частично является шаровидным; b) амфифильную матрицу; c) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергированы липофильная матрица и амфифильная матрица; e) покрытие; и часть указанного по меньшей мере одного ароматизирующего агента диспергирована в одной или более указанных матриц и часть ароматизирующего агента диспергирована в покрытии.

Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом // 2527683

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых воздействием стресса на организм и описывает использование в качестве профилактического и терапевтического средства производных фенилтиоацетамидов.

Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей // 2527334

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых пероральным употреблением жидкостей, содержащих этиловый спирт.

Композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) // 2524639

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к пероральной фармацевтической композиции, содержащей полисахариды из кладодия Opuntia Ficus Indica, экстракт из листьев Olea Europeae, альгинат и бикарбонат натрия в определенном соотношении.

Применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 // 2524630

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения болезни Крона, язвенного колита и сахарного диабета типа 1. Для этого применяют APL пептид или его аналоги, полученные из человеческого белка теплового шока размером 60 kDa (hps60) для получения фармацевтической композиции.

Композиции, включающие липофильный экстракт zingiber officinale и экстракт cynara scolymus, которые используются для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома воспаленной кишки // 2521250

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему прокинетической и антидиспептической активностью. Композиция, обладающая прокинетической и антидиспептической активностью, содержащая: липофильный экстракт Zingiber officinale, полученный экстракцией корней и корневищ растения диоксидом углерода в сверхкритических условиях, и экстракт Cynara scolymus, полученный экстракцией надземных частей растения спиртом или водно-спиртовым растворителем и фракционированием на смоле, взятые в определенных весовых количествах.

Способ эндоскопической биопластики гастродуоденальных язв комплексным биопластическим материалом // 2520599

Изобретение относится к медицине, а именно к способу эндоскопической биопластики гастродуоденальных язв комплексным биопластическим материалом. Сущность способа состоит в том, что осуществляют эндоскопический доступ, далее в рабочий канал фиброгастродуоденоскопа вводят биопсийные щипцы со свернутым в трубочку комплексным биопластическим материалом, выкроенным по размерам язвенного дефекта, укладывают на язвенный дефект с помощью биопсийных щипцов, а контроль осуществляют эндоскопическим исследованием через 5-7 дней.

Способ лечения гастрита // 2519766

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения гастрита. Для этого ежедневно натощак утром за 1-2 часа до еды перорально вводят водный настой травы чистотела большого или травы шалфея лекарственного в дозе 1 стакан в течение 10 дней.

Гранулы оксида магния // 2519222

Изобретение относится к гранулам в качестве слабительного средства, содержащим частицы оксида магния формулы (1) со средним диаметром вторичных частиц 0,1-25 мкм и кажущимся удельным объемом 3-20 мл/г.

Композиции и способы лечения колита // 2518416

Группа изобретений относится к композициям и способам лечения колита и других воспалительных заболеваний кишечника. Предложены: применение соединения формулы (1) или его соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания эпителиальной ткани кишечника (в частности, неопределенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженной толстой кишки и ишемического колита) и фармацевтическая композиция того же назначения.

Ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств // 2529484

Изобретение относится к соединению формулы I, где кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей N и S, причем бензольное и гетероциклическое кольца могут необязательно иметь один или два одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, HO-, R1-O-, H2N-C(O)- и NC-; Y выбирают из группы, содержащей S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N; Z выбирают из группы, содержащей C(R16); R1, R30, R33, R35, R54 и R55 независимо от каждой другой группы R1, R30, R33, R35, R54 и R55 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70; R3 и R5 представляют собой водород; R4 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R12, R13, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген и O2N-; R20 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; одна из групп R21 и R22 является группой формулы II: R24-R23-, а другую из групп R21 и R22 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)- и NC-; R23 является цепью, содержащей от 1 до 5 членов цепи, из которых 0 или 1 член цепи является гетерочленом цепи, выбранным из группы, содержащей N(R25), O, S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной связью; R24 выбирают из группы, содержащей водород, R31, R31-O-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, HO-C(O)- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 5-и до 10-и, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или 2-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, оксо, фенил и Het; при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R23 и R24, составляет не менее 5; R25 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C1-C4)-алкил и HO-, или две группы R26, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов 4-е, которое является насыщенным и содержит 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей O; R31 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, который необязательно может иметь один заместитель R70; R32 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R35 и фенил; R50 выбирают из группы, содержащей R51-O- и R52-N(R53)-; R51 выбирают из группы, содержащей водород и R54; R52 выбирают из группы, содержащей водород; R53 выбирают из группы, содержащей водород; R70 выбирают из группы, содержащей HO-, R71-O-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, HO-C(O)-, H2N-C(O)- и фенил; R71, независимо от каждой другой группы R71, выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; Het, независимо от каждой другой группы Het, является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов 5, которое содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N и S, причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0, 1 и 2; фенил, независимо от каждой другой группы фенила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген и (C1-C4)-алкил.

Способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж // 2529412

Изобретение относится к медицине, а именно к абдоминальной хирургии и анестезиологии, и может быть использовано при необходимости обезболивания после протезирующей герниопластики при срединных послеоперационных вентральных грыжах.

Способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела // 2528641

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения пациентов с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела.

Тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения // 2528396

Изобретение относится к соединению формулы (А) или (В), где где R1 представляет собой бензол, R2 представляет собой атом водорода, R3 независимо выбран из группы, включающей карбоксильную группу и эфиры карбоксилаты, X представляет собой атом водорода, n независимо равно 1-10, m=2, Y независимо выбран из группы, включающей атом водорода, полистирол и SiNH2, и Z представляет собой атом водорода.

Способ лечения кокцидиоза птицы // 2526166

(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения птицы при кокцидиозе. В качестве активно действующего вещества применяют амиды 1 лауриновой кислоты (n=10) и амиды 1 миристиновой кислоты (n=12) лауриновой (n=10) и миристиновой (n=12) кислот которые применяют в виде солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

Способ эндоваскулярной профилактики эндотоксинемии при лапароскопических вмешательствах у пациентов с острой абдоминальной патологией, осложненной перитонитом // 2525670

Изобретение относится к медицине, а именно к абдоминальной хирургии, и может быть использовано при лапароскопических вмешательствах при острой абдоминальной патологии, осложненной перитонитом.

Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий // 2525533

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий в рамках предимплантационной подготовки эндометрия.

Способ медикаментозного расширения ригидного зрачка перед проведением факоэмульсификации // 2525512

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для медикаментозного расширения ригидного зрачка в хирургическом лечении катаракты перед проведением факоэмульсификации.

Новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний // 2524949

Изобретение относится к новым циклическим соединениям общей формулы I, которые обладают свойствами модулятора CaSR. Соединения могут найти применение при лечении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз, и других заболеваний.

Новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний // 2524949

Способ предоперационной подготовки больного к антиглаукоматозной операции // 2530647

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в предоперационной подготовке больных к антиглаукоматозной операции. Для этого за 1-1,5 часа до операции вводят селективный β-адреноблокатор Беталок в виде инъекции 0,3-0,5 мл под конъюнктиву в верхней полуокружности глазного яблока в соответствии с часовым циферблатом с 10 до 2 часов. За 30-40 минут до операции вводят внутримышечно 50% раствор анальгина 2,0 мл, 1% раствор димедрола 1,0 мл, сибазон 2,0 мл. Непосредственно перед операцией выполняют субтеноновую блокаду 2% раствором наропина 1,5 мл. Способ позволяет повысить эффективность предоперационной подготовки за счет снижения ВГД с одновременной профилактикой возникновения осложнений системного характера и предупреждения послеоперационных воспалений. 2 пр.