Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли и к его энантиомеру, в которой D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R³⁸; M обозначает , где * обозначает положение присоединения к D; и † обозначает положение присоединения к Z; Z обозначает -O-; Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R²; и

G обозначает ; в которой каждый R³⁸ обозначает -C₀-C₆-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами); R² в каждом случае независимо выбран из -H и галогена; каждый R¹³ обозначает -H; Q обозначает циклопропил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу ингибирования активности протеинкиназы рецепторов фактора роста и способу лечения хориоидальной неоваскуляризации. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в отношении ингибиторов протеинкиназы. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 8 табл., 27 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. №61/034005, поданной 5 марта 2008 г. Полное описание указанной выше заявки включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность протеинтирозинкиназы. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста, что приводит к ингибированию передачи сигналов рецепторов, например, к ингибированию передачи сигналов рецептора VEGF и передачи сигналов рецептора HGF. Точнее, настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF и передачи сигналов рецептора HGF.

Уровень техники

Тирозинкиназы можно классифицировать как киназы рецептора фактора роста (например, EGFR, PDGFR, FGFR и erbB2) или нерецепторные киназы (например, c-src и bcr-abi). Тирозинкиназы рецепторного типа образуют примерно 20 разных подсемейств. Тирозинкиназы нерецепторного типа образуют многочисленные подсемейства. Эти Тирозинкиназы характеризуются разнообразной биологической активностью. Рецепторные Тирозинкиназы являются большими ферментами, которые проходят через клеточную мембрану и содержат внеклеточный домен для факторов роста, трансмембранный домен и внутриклеточный участок, который действует в качестве киназы для фосфорилирования особого тирозинового остатка в белках и, следовательно, влияет на пролиферацию клеток. Аберрантная или нарушенная активность протеинкиназы может способствовать развитию патологических состояний, связанных с такой аберрантной активностью киназы.

Ангиогенез является нормальным компонентом некоторых физиологических процессов, таких как эмбриогенез и заживление ран, но аберрантный ангиогенез способствует некоторым патологическим нарушениям, в частности, росту опухолей. VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) является ключевым фактором, стимулирующим неоваскуляризацию (ангиогенез) опухолей. VEGF индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток путем передачи сигналов через два высокоаффинных рецептора, fms-подобный рецептор Тирозинкиназы, Flt-1, и рецептор киназы, содержащий домен вставки, KDR. Эти ответы на сигналы критически зависят от димеризации рецептора и активации специфического рецептора активности Тирозинкиназы (RTK). Связывание VEGF в виде дисульфидно-связанного гомодимера стимулирует димеризацию рецептора и активацию домена RTK. Воздействие киназы приводит к аутофосфорилированию тирозиновых остатков цитоплазматического рецептора, которые затем служат центрами связывания для молекул, участвующих в распространении каскада сигналов. Хотя для обоих рецепторов вероятно участие многих путей, передача сигналов KDR изучена наиболее полно и предполагается, что митогенный ответ играет роль в случае активированных митогеном протеинкиназ ERK-1 и ERK-2.

Нарушение передачи сигналов рецептора VEGF является весьма привлекательной терапевтической мишенью в случае рака, поскольку ангиогенез является предпосылкой роста всех солидных опухолей и зрелый эндотелий остается относительно неактивным (за исключением репродуктивной системы женщины и заживления ран). Исследован целый ряд экспериментальных методик ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF, включая использование нейтрализующих антител, антагонистов рецепторов, растворимых рецепторов, антисмысловых конструкций и доминантно-негативных стратегий.

Несмотря на привлекательность антиангиогенной терапии путем ингибирования только VEGF, несколько затруднений могут ограничивать этот подход. Степень экспрессирования VEGF сама может быть повышена многими разными стимулами и, вероятно, наиболее важно то, что гипоксическое состояние опухолей, обусловленное ингибированием VEGFr, может привести к индукции факторов, которые сами стимулируют инвазию и метастазирование опухоли и тем самым потенциально мешать влиянию ингибиторов VEGF, как средств лечения рака.

HGF (фактор роста гепатоцитов) и рецептор HGF, c-met, вносят вклад в способность опухолевых клеток препятствовать активности ингибирования VEGF. HGF, образованный из стромальных фибробластов, окружающих опухолевые клетки, или экспрессирующийся из самой опухоли, предположительно играет критически важную роль в ангиогенезе, инвазии и метастазировании опухоли. Например, инвазивный рост некоторых раковых клеток резко усиливается взаимодействиями опухоли со стромой, включающими путь HGF/c-Met (рецептора HGF). HGF, который первоначально идентифицировали, как активного митогена для гепатоцитов, в основном вырабатывается клетками стромы и выработанный HGF может стимулировать подвижность и инвазию различных раковых клеток, которые экспрессируют с-Met паракринным образом. Связывание HGF с c-Met приводит к фосфорилированию рецептора и активации пути передачи сигналов Ras/активированной митогеном протеинкиназы (МАРК) и тем самым усиливает злокачественное поведение раковых клеток. Кроме того, стимулирование пути HGF/c-met само может привести к индуцированию экспрессии VEGF, что само непосредственно способствует ангиогенной активности.

Таким образом, противоопухолевые или антиангиогенные стратегии или подходы, которые направлены на передачу сигналов VEGF/VEGFr или на передачу сигналов HGF/c-met, могут представлять собой улучшенные средства борьбы с раком.

Тирозинкиназы также способствуют патологии офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний, таких как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) и диабетическая ретинопатия (DR). Слепоту, вызванную такими заболеваниями, связывали с аномалиями неоваскуляризации сетчатки. Образование новых кровеносных сосудов регулируется факторами роста, такими как VEGF и HGF, которые активируют рецепторные тирозинкиназы, что приводит к инициированию путей передачи сигналов, приводящему к вытеканию плазмы в желтое пятно, вызывающему потерю зрения. Поэтому киназы являются привлекательными мишенями для лечения заболеваний глаз, включающих неоваскуляризацию.

Таким образом, необходима разработка стратегии для борьбы с неоваскуляризацией глаз и разработка стратегии для лечения болезней глаз.

В настоящем изобретении мы описываем небольшие молекулы, которые являются активными ингибиторами активности протеинтирозинкиназы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста, например, заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа или например, заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF. В одном варианте осуществления заболеванием является пролиферативное заболевание клеток. В другом варианте осуществления заболеванием является офтальмологическое заболевание. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами активности киназы, такой как активность протеинтирозинкиназы, например, активность протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста, или например передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа.

Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые применимы в качестве ингибиторов киназы:

и их N-оксиды, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, и их рацемические и скалемические смеси, диастереоизомеры и энантиомеры, в которой D, M, Z, Ar и G являются такими, как определено в настоящем изобретении. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве ингибиторов киназы, они являются полезными средствами исследования роли киназ при нормальных и патологических состояниях. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые применимы в качестве ингибиторов передачи сигналов рецептора VEGF и поэтому являются полезными средствами исследования роли VEGF при нормальных и патологических состояниях.

Указание на "соединение формулы (I)" (или, эквивалентно, на "соединение, соответствующее первому объекту" или "соединение, предлагаемое в настоящем изобретении" и т.п.) в настоящем изобретении включает указание на его N-оксиды, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы и его рацемические и скалемические смеси, диастереоизомеры и энантиомеры, если не указано иное.

Вторым объектом настоящего изобретения является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель. Например, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение, которое является ингибитором передачи сигналов рецептора VEGF, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности киназы, например, протеинтирозинкиназы, например, активности тирозинкиназы рецептора фактора роста, способ включает взаимодействие киназы с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или с композицией, предлагаемой в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к способу ингибирования передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF. Ингибирование может происходить в клетке или многоклеточном организме. В случае клетки способ, соответствующий этому объекту настоящего изобретения, включает взаимодействие клетки с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или с композицией, предлагаемой в настоящем изобретении. В случае многоклеточного организма способ, соответствующий этому объекту настоящего изобретения, включает введение в организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления организмом является млекопитающее, например, примат, например, человек.

Четвертым объектом настоящего изобретения является способ ингибирования ангиогенеза, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве, или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта ангиогенез, подвергающийся ингибированию, участвует в росте опухоли. В некоторых других вариантах осуществления ангиогенез, подвергающийся ингибированию, представляет собой ангиогенез сетчатки. В некоторых вариантах осуществления этого объекта пациентом является млекопитающее, например, примат, например, человек.

Пятым объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF, способ включает введение в нуждающийся в нем организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта организмом является млекопитающее, например примат, например человек.

Шестым объектом настоящего изобретения является способ лечения пролиферативного заболевания клеток, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта пролиферативным заболеванием клеток является рак. В некоторых вариантах осуществления пациентом является млекопитающее, например примат, например человек.

Седьмым объектом настоящего изобретения является способ лечения офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболевание вызвано хориоидальным ангиогенезом. В некоторых вариантах осуществления этого объекта пациентом является млекопитающее, например, примат, например, человек.

Восьмым объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления или при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования активности киназы, например, для ингибирования активности протеинтирозинкиназы, например, для ингибирования активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления или при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для ингибирования передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, для ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления или при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболевание реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, на ингибирование активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболевание реагирует на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, передачи сигналов рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления заболеванием является пролиферативное заболевание клеток, например, рак. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние. В некоторых вариантах осуществления этого объекта офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние вызвано хориоидальным ангиогенезом. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия или отек сетчатки.

Девятым объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для ингибирования активности киназы, например, для ингибирования активности тирозинкиназы рецепторного типа, например, для ингибирования активности тирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для ингибирования передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, для ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF.

Десятым объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование активности протеинтирозинкиназы, например, заболевания, реагирующего на ингибирование или активности протеинтирозинкиназы рецепторов фактора роста. В некоторых вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его композиции для лечения заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов тирозинкиназы рецепторного типа, например, заболевания, реагирующего на ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является пролиферативное заболевание клеток, например, рак. В некоторых вариантах осуществления этого объекта заболеванием является офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние. В некоторых вариантах осуществления этого объекта офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние вызвано хориоидальным ангиогенезом.

Выше в основном описаны некоторые объекты настоящего изобретения и подразумевается, что это описание по характеру не является ограничивающим. Эти объекты и другие объекты и варианты осуществления более подробно описаны ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам ингибирования активности киназы, например, активности протеинтирозинкиназы, например, активности рецепторной протеинкиназы, например, рецептора VEGF KDR. Настоящее изобретение также относится к соединениям, композициям и способам ингибирования ангиогенеза, лечения заболевания, реагирующего на ингибирование активности киназы, лечения пролиферативных заболеваний и патологических состояний клеток и лечения офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний. Патенты и научная литература, на которые приведены ссылки в настоящем изобретении, отражают уровень знаний, который доступен специалистам в данной области техники. Выданные патенты, опубликованные заявки на патенты и ссылки, цитированные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки в такой степени, как если бы каждая из них была специально и по отдельности указана, как включенная в настоящее изобретение в качестве ссылки. В случае противоречий настоящее описание обладает приоритетным значением.

Для задач настоящего изобретения используются следующие определения (если явно не указано иное):

Для простоты химические фрагменты определены и используются преимущественно, как одновалентные химические фрагменты (например, алкил, арил и т.п.). Тем не менее, такие термины также используются для описания соответствующих многовалентных фрагментов в соответствующих структурах, понятных специалистам в данной области техники. Например, если "алкильный" фрагмент обычно означает одновалентный радикал (например, СН₃-СН₂-), в некоторых случаях двухвалентный связывающий фрагмент может быть "алкилом" и в этих случаях специалисты в данной области техники должны понимать, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -СН₂-СН₂-), что эквивалентно термину "алкилен". Аналогичным образом, в случаях, когда необходим двухвалентный фрагмент и он обозначен как "арил", специалисты в данной области техники должны понимать, что термин "арил" означает соответствующий двухвалентный фрагмент арилен. Подразумевается, что при образовании связей все атомы обладают нормальными валентностями (т.е. 4 для углерода, 3 для N, 2 для О и 2, 4 или 6 для S в зависимости от степени окисления S). Иногда фрагмент может быть обозначен, например (А)_а-В-, где а равно 0 или 1. В таких случаях, если а равно 0, то фрагмент представляет собой В-, и если а равно 1, то фрагмент представляет собой А-В-.

Для простоты указание на «C_n-C_m»-гетероциклил или «C_n-C_m»-гетероарил означает гетероциклил или гетероарил, содержащий от «n» до «m» кольцевых атомов, где «n» и «m» являются целыми числами. Так, например, C₅-C₆-гетероциклил означает 5- или 6-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, и включает пирролидинил (C₅) и пиперазинил и пиперидинил (С₆); С₆-гетероарил включает, например, пиридил и пиримидил.

Термин «гидрокарбил» означает линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является таким, как определено в настоящем изобретении. «C₀»-Гидрокарбил используется для обозначения ковалентной связи. Таким образом, «С₀-С₃-гидрокарбил» включает ковалентную связь, метил, этил, этинил, этинил, пропил, пропенил, пропинил и циклопропил.

Термин «алкил» означает обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, альтернативно 1-8 атомов углерода и альтернативно 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат от 2 до 12 атомов углерода, альтернативно 2-8 атомов углерода и альтернативно 2-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без наложения ограничений, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. «C₀»-Алкил (как для «С₀-С₃-алкила») означает ковалентную связь.

Термин «алкенил» означает ненасыщенную, обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, альтернативно 2-8 атомов углерода и альтернативно 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, без наложения ограничений, этинил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

Термин «алкинил» означает ненасыщенную, обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных тройных связей, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, альтернативно 2-8 атомов углерода и альтернативно 2-6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, без наложения ограничений, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

Термины «алкилен», «алкенилен» или «алкинилен» при использовании в настоящем изобретении означают алкильную, алкенильную или алкинильную группу соответственно, определенную в настоящем изобретении, которая расположена между двумя другими группами и служит для их связывания. Примеры алкиленовых групп включают, без наложения ограничений, метилен, этилен, пропилен и бутилен. Примеры алкениленовых групп включают, без наложения ограничений, этенилен, пропенилен и бутенилен. Примеры алкиниленовых групп включают, без наложения ограничений, этинилен, пропинилен и бутинилен.

Термин «карбоцикл» при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкильный или арильный фрагмент.

Термин «циклоалкил» означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную моно-, би-, три- или полициклическую углеводородную группу, содержащую примерно от 3 до 15 атомов углерода, альтернативно, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, альтернативно от 3 до 8 атомов углерода, альтернативно от 3 до 6 атомов углерода и альтернативно 5 или 6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа сконденсирована с арильной, гетероарильной или гетероциклической группой. Примеры циклоалкильных групп включают, без наложения ограничений, циклопентен-2-енон, циклопентен-2-енол, циклогекс-2-енон, циклогекс-2-енол, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин «гетероалкил» означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую группу, причем один или большее количество атомов углерода в этой группе независимо заменен гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S и N.

Термин «арил» означает моно-, би-, три- или полициклический ароматический фрагмент, содержащий от 1 до 3 ароматических колец. В некоторых вариантах осуществления арил означает С₆-С₁₄-ароматический фрагмент, альтернативно арильная группа означает С₆-С₁₀-арильную группу, альтернативно С₆-арильную группу. Примеры арильных групп включают, без наложения ограничений, фенил, нафтил, антраценил и флуоренил.

Термин «арилалкил» означает группу, содержащую арильную группу, ковалентно связанную с алкильной группой. Если арилалкильная группа описана, как «необязательно замещенная», это означает, что арильный и алкильный фрагменты или они оба независимо могут быть необязательно замещенными или незамещенными. В некоторых вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С₁-С₆-)алкил(С₆-С₁₀)арил, включая, без наложения ограничений, бензил, фенетил и нафтилметил. Для простоты термин «арилалкил» и родственные термины означают порядок групп в соединении, как «арилалкил». Аналогичным образом, «алкиларил» означают порядок групп в соединении, как «алкиларил».

Термины «гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикл» означают группу, которая обладает моно-, би- или полициклической структурой и содержит от примерно 3 до примерно 14 атомов, альтернативно от 3 до 8 атомов, альтернативно от 4 до 7 атомов, альтернативно 5 или 6 атомов, где один или большее количество атомов, например, 1 или 2 атома, независимо выбраны из группы, включающей N, О и S, остальные атомы, образующие цикл, являются атомами углерода. Кольцевая структура может быть насыщенной, ненасыщенной или частично ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа является неароматической и в этом случае эта группа также известна, как гетероциклоалкил. В бициклической или полициклической структуре одно или большее количество колец могут быть ароматическими; например, одно кольцо бициклического гетероцикла или одно или два кольца трициклического гетероцикла могут быть ароматическими, как в индане и 9,10-дигидроантрацене. Примеры гетероциклических групп включают, без наложения ограничений, эпоксигруппу, азиридинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксазолидинонил, морфолиновую группу, тиенил, пиридил, 1,2,3-триазолил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, пиперазиновую группу, пиперидил, пиперидиновую группу, морфолинил, гомопиперазинил, гомопиперазиновую группу, тиоморфолинил, тиоморфолиновую группу, тетрагидропирролил и азепанил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа сконденсирована с арильной, гетероарильной или циклоалкильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают, без наложения ограничений, тетрагидрохинолин и дигидробензофуран. Из объема этого термина специально исключены соединения, в которых кольцевой атом О или S расположен рядом с другим атомом О или S.

В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой гетероарильную группу. При использовании в настоящем изобретении термин «гетероарил» означает моно-, би-, три- или полициклическую группу, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, альтернативно 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов, содержащую например, 6, 10 или 14 пи-электронов, обобщенных в циклической группировке, и в дополнение к атомам углерода содержащую один или большее количество гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S. Например, гетероарильная группа включает, без наложения ограничений, пиримидинил, пиридинил, бензимидазолил, тиенил, бензотиазолил, бензофуранил и индолинил. Другие примеры гетероарильных групп включают, без наложения ограничений, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дибензофурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, тетразолил, оксазолил, тиазолил и изоксазолил.

Термины «арилен», «гетероарилен» или «гетероциклилен» означает арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу соответственно, определенную выше в настоящем изобретении, которая расположена между двумя другими химическими группами и соединяет их.

Примеры гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, азепинил, азетидинил, акридинил, азоцинил, бензиндолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензофурил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензопиранил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, кумаринил, декагидрохинолинил, 1,3-диоксолан, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), фуранил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), фурил, фуразанил, гексагидродиазепинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолинил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксетанил, 2-оксоазепинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролопиридил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тиазолидинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил), тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, триазинилазепинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил) и ксантенил.

Термин «азолил» при использовании в настоящем изобретении означает 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую два или большее количество гетероатомов, as кольцевых атомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, где по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой атом азота. Примеры азолильных групп включают, но не ограничиваются только ими, необязательно замещенный имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.

При использовании в настоящем изобретении и если не указано иное, если фрагмент (например, алкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п.) описан как «необязательно замещенный», это означает, что указанная группа необязательно содержит от 1 до 4, альтернативно от 1 до 3, альтернативно 1 или 2 независимо выбранных заместителя, не являющихся атомами водорода. Подходящие заместители включают, без наложения ограничений, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу (например, кольцевая группа -СН-, замещенная оксогруппой, представляет собой -С(O)-), нитрогруппу, галогенгидрокарбил, гидрокарбил, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, арилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминоалкил, ацил, карбоксигруппу, гидроксиалкил, алкансульфонил, аренсульфонил, алкансульфонамидную группу, аренсульфонамидную группу, арилалкилсульфонамидную группу, алкилкарбонил, ацилоксигруппу, цианогруппу и уреидную группу.

Примеры заместителей, которые сами не замещены (если явно не указано иное), включают:

(a) галоген, цианогруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, формил, нитрогруппу, аминогруппу, амидиновую группу, гуанидиновую группу,

(b) С₁-С₅-алкил или алкенил или арилалкил, иминогруппу, карбамоил, азидную группу, карбоксамидную группу, меркаптогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, C₁-C₈-алкил, C₁-C₈-алкенил, C₁-C₈-алкоксигруппу, С₁-С₈-алкиламиногруппу, C₁-C₈-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С₂-С₈-ацил, С₂-С₈-ациламиногруппу, C₁-C₈-алкилтиогруппу, арилалкилтиогруппу, арилтиогруппу, C₁-C₈-алкилсульфинил, арилалкилсульфинил, арилсульфинил, C₁-C₈-алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, С₀-С₆-N-алкилкарбамоил, С₂-С₁₅-N,N-диалкилкарбамоил, С₃-С₇-циклоалкил, ароил, арилоксигруппу, простую эфирную арилалкильную группу, арил, арил, сконденсированный с циклоалкилом или гетероциклом или другим арильным кольцом, С₃-С₇-гетероцикл, С₅-С₁₅-гетероарил или любое из этих колец, сконденсированное или спиросочлененное с циклоалкилом, гетероциклилом или арилом, где каждый из указанных выше дополнительно является необязательно замещенным одним или большим количеством фрагментов, указанных в (а) выше; и

(c) -(CR³²R³³)_s-NR³⁰R³¹,

где s равно от 0 (в этом случае атом азота непосредственно связан с замещенным фрагментом) до 6,

R³² и R³³ все независимо обозначают водород, галоген, гидроксигруппу или С₁-С₄-алкил, и R³⁰ и R³¹ все независимо обозначают водород, цианогруппу, оксогруппу, гидроксигруппу, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈-гетероалкил, C₁-C₈-алкенил, карбоксамидную группу, C₁-С₃-алкилкарбоксамидную группу, карбоксамидо-С₁-С₃-алкил, амидиновую группу, С₂-С₈-гидроксиалкил, C₁-С₃-алкиларил, арил-С₁-С₃-алкил, C₁-С₃-алкилгетероарил, гетероарил-С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкилгетероциклил, гетероциклил-С₁-С₃-алкил C₁-С₃-алкилциклоалкил, циклоалкил-С₁-С₃-алкил, C₂-C₈-алкоксигруппу, С₂-С₈-алкокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₃-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-С₁-С₃-алкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероарил-С₁-С₃-алкоксикарбонил, C₁-C₈-ацил, C₀-C₈-алкилкарбонил, арил-С₀-С₈-алкилкарбонил, гетероарил-С₀-С₈-алкилкарбонил, циклоалкил-С₀-С₈-алкилкарбонил, С₀-С₈-алкил-NH-карбонил, арил-С₀-С₈-алкил-NH-карбонил, гетероарил-С₀-С₈-алкил-NH-карбонил, циклоалкил-С₀-С₈-алкил-NH-карбонил, C₀-C₈-алкил-О-карбонил, арил-С₀-С₈-алкил-О-карбонил, гетероарил-С₀-С₈-алкил-О-карбонил, циклоалкил-С₀-С₈-алкил-О-карбонил, С₁-C₈-алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилалкилсульфонил, гетероарилсульфонил, С₁-С₈-алкил-NH-сульфонил, арилалкил-NH-сульфонил, арил-NH-сульфонил, гетероарилалкил-NH-сульфонил, гетероарил-NH-сульфонил ароил, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил-С₁-С₃-алкил-, циклоалкил-С₁-С₃-алкил-, гетероциклил-С₁-С₃-алкил-, гетероарил-С₁-С₃-алкил- или защитную группу, где каждый из указанных выше дополнительно является необязательно замещенным одним или большим количеством фрагментов, указанных в (а) выше; или

R³⁰ и R³¹ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей указанные в (а) выше, защитную группу и (X³⁰-Y³¹-), где указанный гетероциклил также может содержать мостик (образует бициклический фрагмент с метиленовым, этиленовым или пропиленовым мостиком); где

Х³⁰ выбран из группы, включающей C₁-C₈-алкил, С₂-С₈-алкенил-, C₂-C₈-алкинил-, -С₀-С₃-алкил-С₂-С₈-алкенил-С₀-С₃-алкил,С₀-С₃-алкил-С₂-С₈-алкинил-С₀-С₃-алкил, С₀-С₃-алкил-O-С₀-С₃-алкил-, НО-С₀-С₃-алкил-, С₀-С₄-алкил-N(R³⁰)-С₀-С₃-алкил-, N(R³⁰)(R³¹)-С₀-С₃-алкил-, N(R³⁰)(R³¹)-С₀-С₃-алкенил-, N(R³⁰)(R³¹)-С₀-С₃-алкинил-, (N(R³⁰)(R³¹))₂-C=N-, С₀-С₃-алкил-S(O)_0-2-С₀-С₃-алкил-, CF₃-С₀-С₃-алкил-, С₁-С₈-гетероалкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил-С₁-С₃-алкил-, циклоалкил-С₁-С₃-алкил-, гетероциклил-С₁-С₃-алкил-, гетероарил-С₁-С₃-алкил-, N(R³⁰)(R³¹)-гетероциклил-C₁-C₃-алкил-, где арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из числа указанных в (а); и

Y³¹ выбран из группы, включающей непосредственную связь, -O-, -N(R³⁰)-, -С(O)-, -О-С(О)-, -С(O)-O-, -N(R³⁰)-С(O)-, -C(O)-N(R³⁰)-, -N(R³⁰)-C(S)-, -C(S)-N(R³⁰)-, -N(R³⁰)-C(O)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(NR³⁰)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(NR³¹)-, -C(NR³¹)-N(R³⁰)-, -N(R³⁰)-C(S)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(S)O-, -O-C(S)-N(R³¹)-, -S(O)_0-2-, -SO₂N(R³¹)-, -N(R³¹)-SO₂- и -N(R³⁰)-SO₂N(R³¹)-.

Фрагмент, который является замещенным, является таким, в котором один или большее количество (например, от 1 до 4, альтернативно от 1 до 3 и альтернативно 1 или 2) атомов водорода независимо замещены другим химическим заместителем. В качестве неограничивающего примера, замещенные фенилы включают 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-3-пропилфенил. В качестве другого неограничивающего примера, замещенные н-октилы включают 2,4-диметил-5-этилоктил и 3-циклопентилоктил, В это определение включены метилены (-СН₂-), замещенные кислородом с образованием карбонила -СО-.

Если имеются 2 необязательных заместителя, связанные с соседними атомами кольцевой структуры, такой как например, фенил, тиофенил или пиридинил, то заместители вместе с атомами, с которыми они связаны, необязательно образуют 5- или 6- членный циклоалкил или гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.

В некоторых вариантах осуществления гидрокарбильная, гетероалкильная, гетероциклическая и/или арильная группа является незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления гидрокарбильная, гетероалкильная, гетероциклическая и/или арильная группа содержит от 1 до 3 независимо выбранных заместителей.

Примеры заместителей алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, гидроксигруппу, галоген (например, один галогенидный заместитель или несколько галогенидных заместителей; в последнем случае это такие группы, как CF₃ или алкильная группа, содержащая Cl₃), оксогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^e, -S(=O)₂R^e, -P(=O)₂R^e, -S(=O)₂OR^e, -Р(=O)₂OR^e, -NR^bR^c, -NR^bS(=O)₂R^e, -NR^bP(=O)₂R^e, -S(=O)₂NR^bR^c, -P(=O)₂NR^bR^c, -C(=O)OR^e, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^bR^c, -OC(=O)R^a, -OC(=O)NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^bR^c, -NR^dS(=O)₂NR^bR^c, -NR^dP(=O)₂NR^bR^c, -NR^bC(=O)R^a или -NR^bP(=O)₂R^e, где R^a обозначает водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; R^b, R^c и R^d независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или арил или указанные R^b и R^c вместе с атомом N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл; и R^c обозначает алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. В указанных выше типичных заместителях такие группы, как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероцикл и арил сами могут быть необязательно замещенными.

Примеры заместителей алкенильных и алкинильных групп включают, но не ограничиваются только ими, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные, как примеры алкильных заместителей.

Примеры заместителей циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, нитрогруппу, цианогруппу, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные выше, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей включают, но не ограничиваются только ими, спиросочлененные или конденсированные циклические заместители, например, спиросочлененный циклоалкил, спиросочлененный циклоалкенил, спиросочлененный гетероцикл (исключая гетероарил), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.

Примеры заместителей циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются только ими, нитрогруппу, цианогруппу, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей включают, но не ограничиваются только ими, спиросочлененные или конденсированные циклические заместители, например, спиросочлененный циклоалкил, спиросочлененный циклоалкенил, спиросочлененный гетероцикл (исключая гетероарил), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.

Примеры заместителей арильных групп включают, но не ограничиваются только ими, нитрогруппу, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, цианогруппу, алкил или замещенный алкил, а также группы, указанные выше, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей включают, но не ограничиваются только ими, конденсированные циклические группы, такие как конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными. Другие примеры заместителей арильных групп (фенил, в качестве неограничивающего примера) включают, но не ограничиваются только ими, галогеналкил и группы, указанные, как примеры алкильных заместителей.

Примеры заместителей гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, нитрогруппу, оксогруппу (т.е. =O), цианогруппу, алкил, замещенный алкил, а также группы, указанные, как примеры алкильных заместителей. Другие примеры заместителей гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, спиросочлененные или конденсированные циклические заместители по любому возможному положению или положениям присоединения, например, спиросочлененный циклоалкил, спиросочлененный циклоалкенил, спиросочлененный гетероцикл (исключая гетероарил), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл и конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклильные и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.

В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа замещена по атому углерода, азота и/или серы в одном или большем количестве положений. Примеры заместителей атома азота включают, но не ограничиваются только ими, алкил, арил, арилалкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилкарбонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил или арилалкоксикарбонил. Примеры заместителей атома серы включают, но не ограничиваются только ими, оксогруппу и С₁-С₆-алкил. В некоторых вариантах осуществления гетероатомы азота и серы необязательно независимо могут быть окислены и гетероатомы азота необязательно независимо могут быть кватернизированы.

В некоторых вариантах осуществления заместители кольцевых групп, таких как арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил, включают галоген, алкоксигруппу и/или алкил.

В некоторых вариантах осуществления заместители алкильных групп включают галоген и/или гидроксигруппу.

«Галогенгидрокарбил» при использовании в настоящем изобретении означает гидрокарбильный фрагмент, в котором от одного до всех атомов водорода могут быть заменены одним или большим количеством галогенов.

Термин «галоген» при использовании в настоящем изобретении означает хлор, бром, фтор или йод. При использовании в настоящем изобретении термин «ацил» означает алкилкарбонильный или арилкарбонильный заместитель. Термин «ациламиногруппа» означает амидную группу, присоединенную к атому азота (т.е. R-CO-NH-). Термин «карбамоил» означает амидную группу, присоединенную к карбонильному атому углерода (т.е. NH₂-CO-). Атом азота ациламиногруппы или карбамоильного заместителя дополнительно необязательно является замещенным. Термин «сульфонамидная группа» означает сульфонамидный заместитель, присоединенный с помощью атома серы или атома азота. Термин «аминогруппа» включает NH₂, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу (где каждый алкил может быть одинаковым или разным), ариламиногруппу и циклические аминогруппы. Термин «уреидная группа» при использовании в настоящем изобретении означает замещенный или незамещенный мочевинный фрагмент.

Термин «радикал» при использовании в настоящем изобретении означает химический фрагмент, содержащий один или большее количество неспаренных электронов.

Если необязательные заместители выбраны из «одной или большего количества» групп, следует понимать, что это определение включает все заместители, выбранные из указанных групп или из числа комбинаций указанных групп.

Кроме того, заместители циклических фрагментов (т.е. циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила) включают 5-6-членные моно- и 9-14-членные бициклические фрагменты, сконденсированные с исходным циклическим фрагментом с образованием би- или трициклической конденсированной кольцевой системы. Заместители циклических фрагментов также включают 5-6-членные моно- и 9-14-членные бициклические фрагменты, связанные с исходным циклическим фрагментом ковалентной связью с образованием би- или трициклической кольцевой системы. Например, необязательно замещенный фенил включает, но не ограничивается только ими, следующие системы:

«Незамещенный» фрагмент (например, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероарил и т.п.) означает фрагмент, определенный выше, которые не содержит никаких необязательных заместителей.

Насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное карбоциклическое кольцо представляет собой, например, 4-7-членное, альтернативно 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо. Примеры насыщенных или ненасыщенных 3-8-членных карбоциклических колец включают фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Насыщенная или ненасыщенная карбоциклическая и гетероциклическая группа может быть сконденсирована с другой насыщенной или гетероциклической группой с образованием бициклической группы, например, насыщенной или ненасыщенной 9-12-членной бициклической карбоциклической или гетероциклической группы. Бициклические группы включают нафтил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,4-бензоксанил, инданил, индолил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил.

Если карбоциклическая или гетероциклическая группа замещена двумя C₁-С₆-алкильными группами, то эти две алкильные группы могут объединяться с образованием алкиленовой цепи, например, С₁-С₃-алкиленовой цепи. Карбоциклические или гетероциклические группы, содержащие эти сшитые структуры, включают бицикло[2.2.2]октанил и норборнанил.

Термины «ингибитор киназы» и «ингибитор активности киназы» и т.п. используется для указания на соединения, которые способны взаимодействовать с киназой и ингибировать ее ферментативную активность.

Термин «ингибирование ферментативной активности киназы» означает уменьшение способности киназы переносить фосфатную группу от молекулы-донора, такой как АТФ (аденозинтрифосфат), на специфическую молекулу-мишень (субстрат). Например, степень ингибирования активности киназы может составлять не менее примерно 10%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения такое уменьшение активности киназы составляет не менее примерно 25%, альтернативно не менее примерно 50%, альтернативно не менее примерно 75% и альтернативно не менее примерно 90%. В других вариантах осуществления активность киназы уменьшается не менее чем на 95%, и альтернативно не менее чем на 99%. Значение IC₅₀ представляет собой концентрацию ингибитора киназы, которая уменьшает активность киназы на 50% по сравнению со значением для неингибированного фермента.

Термин «ингибитор передачи сигналов рецептора VEGF» используется для указания на соединение, обладающее структурой, определенной в настоящем изобретении, которое способно взаимодействовать с рецептором VEGF и ингибировать активность рецептора VEGF. В некоторых вариантах осуществления такое уменьшение активности составляет не менее примерно 50%, альтернативно не менее примерно 75% и альтернативно не менее примерно 90%. В некоторых вариантах осуществления активность уменьшается не менее чем на 95%, и альтернативно не менее чем на 99%.

Термин «эффективно ингибирующее количество» означает дозу, достаточную для ингибирования активности киназы. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое образует «эффективно ингибирующее количество», будет меняться в зависимости от соединения, киназы и т.п. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может установить эффективно ингибирующее количество по стандартным методикам. Киназа может находиться в клетке, которая, в свою очередь, может находиться в многоклеточном организме. Многоклеточным организмом может быть, например, растение, гриб или животное, например млекопитающее и, например человек. Грибы могут инфицировать растение или млекопитающее, например, человека и поэтому могут находиться в растении или человеке и/или на них.

В типичном варианте осуществления такое ингибирование является специфическим, т.е. ингибитор киназы уменьшает способность киназы переносить фосфатную группу от молекулы-донора, такой как АТФ, на специфическую молекулу-мишень (субстрат) при концентрации, которая меньше концентрации ингибитора, которая необходима для проявления другого, не связанного с этим биологического эффекта. Например, концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования активности киназы, является не менее чем в 2 раза меньшей, альтернативно не менее, чем в 5 раз меньшей, альтернативно не менее чем в 10 раз меньшей, и альтернативно не менее, чем в 20 раз меньшей, чем концентрация, необходимая для проявления не связанного с этим биологического эффекта.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования ферментативной активности киназы, включающему взаимодействие киназы с композицией или соединением, предлагаемым в настоящем изобретении в эффективно ингибирующем количестве. В некоторых вариантах осуществления киназа находится в организме. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования ферментативной активности киназы в организме, включающему введение в организм композиции или соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективно ингибирующем количестве. В некоторых вариантах осуществления организмом является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления организмом является человек.

Термин «терапевтически эффективное количество» при использовании в настоящем изобретении означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении пациенту оказывает необходимый терапевтический эффект. Терапевтический эффект зависит от подвергающегося лечению заболевания и необходимых результатов. Сам по себе терапевтический эффект может представлять собой лечение патологического состояния. Кроме того, терапевтический эффект может представлять собой ингибирование активности киназы. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое образует «терапевтически эффективное количество», будет меняться в зависимости от соединения, патологического состояния и его тяжести, возраста подвергающегося лечению пациента и т.п. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может установить терапевтически эффективное количество по стандартным методикам.

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой ингибирование ангиогенеза. предлагаемого в настоящем изобретении, замедлять рост кровеносных сосудов, таких как кровеносные сосуды, взаимодействовавшие с ингибитором, по сравнению с кровеносными сосудами, не взаимодействовавшими с ингибитором, В некоторых вариантах осуществления ангиогенез представляет собой ангиогенез опухоли. Выражение «ангиогенез опухоли» означает пролиферацию кровеносных сосудов, которые проникают в злокачественное новообразование, такое как опухоль, или иным образом взаимодействуют с ним. В некоторых вариантах осуществления ангиогенез представляет собой аномальное образование кровеносных сосудов в глазе.

В типичном варианте осуществления ангиогенез замедляется не менее, чем на 25%, по сравнению с ангиогенезом кровеносных сосудов, не взаимодействовавших с ингибитором, альтернативно не менее чем на 50%, альтернативно не менее чем на 75%, альтернативно не менее чем на 90%, альтернативно не менее чем на 95% и альтернативно, не менее чем на 99%. Альтернативно, ангиогенез ингибируется на 100% (т.е. размер или количество кровеносных сосудов не увеличиваются). В некоторых вариантах осуществления выражение «ингибирование ангиогенеза» включает уменьшение количества или размера кровеносных сосудов по сравнению с кровеносными сосудами, не взаимодействовавшими с ингибитором. Таким образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое ингибирует ангиогенез, может вызывать замедление роста кровеносных сосудов, остановку роста кровеносных сосудов или вызывать регрессию роста кровеносных сосудов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования ангиогенеза у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой лечение офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния. Выражение «лечение офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния» означает способность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, лечить экссудативное и/или воспалительное офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние, нарушение, связанное с нарушенной проницаемостью и/или целостностью сосудов сетчатки, нарушение, связанное с разрывом микрососудов сетчатки, приводящее к фокальному кровотечению, заболевание задней части глаза, заболевание сетчатки или заболевание передней части глаза или другое офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние.

В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние включает, но не ограничивается только ими, возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), экссудативную дегенерацию желтого пятна (так же известное, как «мокрая» или неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна (wet-AMD)), отек желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, пальпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, острую нейроретинопатию желтого пятна, центральную серозную хориоретинопатию, хориоретинопатию, хориоидальную неоваскуляризацию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, обструктивную артериальную и венозную ретинопатии (например, окклюзию вен сетчатки или окклюзию артерий сетчатки), окклюзию центральной вены сетчатки, диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию, окклюзию ветки вены сетчатки, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерий сетчатки, болезнь Коатса, идиопатическую парафовеолярную телеангиэктазию, геми-окклюзию ветки вены сетчатки, папиллофлебит, окклюзию центральной артерии сетчатки, окклюзию ветки артерии сетчатки, заболевание сонной артерии (CAD), ангиит по типу заиндевелых веток, серповидно-клеточную ретинопатию и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, отек желтого пятна, вызванный такими причинами, как заболевание (например, диабетический отек желтого пятна), поражение глаза или операция глаза, ишемия сетчатки или дегенерация, вызванная, например, повреждением, травмой или опухолями, увеит, ирит, васкулит сетчатки, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическая офтальмия, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативное отслоение сетчатки, язва роговицы, язва конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тайджессона, прогрессирующая разъедающая язва роговицы, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией или операцией глаза, воспалительное заболевание глаз, вызванное механическим повреждением глаза, и симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, экссудативную полиморфную эритему, нодозную эритему, кольцевидную эритему, отек склеры, дерматит, ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подсвязочный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит, ларингит или отит среднего уха.

В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние включает, но не ограничивается только ими, возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, отек сетчатки, окклюзию вены сетчатки, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, пигментную дегенерацию сетчатки, увеит, неоваскуляризацию роговицы или пролиферативную витреоретинопатию.

В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое заболевание, нарушение или патологическое состояние представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию или отек сетчатки.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения офтальмологического заболевания, нарушения или патологического состояния у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.

В некоторых вариантах осуществления терапевтическим эффектом является ингибирование неоваскуляризации сетчатки. Выражение «ингибирование неоваскуляризации сетчатки» означает способность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, замедлять рост кровеносных сосудов в глазу, например, новых кровеносных сосудов, образующихся из вен сетчатки, например, замедлять рост новых кровеносных сосудов, образующихся из вен сетчатки и располагающихся вдоль внутренней (витреальной) поверхности сетчатки.

В типичном варианте осуществления неоваскуляризация сетчатки замедляется не менее чем на 25% по сравнению с неоваскуляризацией сетчатки в случае не подвергавшихся воздействию соединения кровеносных сосудов, альтернативно не менее чем на 50%, альтернативно не менее чем на 75%, альтернативно не менее чем на 90%, альтернативно не менее, чем на 95% и альтернативно, не менее чем на 99%. Альтернативно, неоваскуляризация сетчатки ингибируется на 100% (т.е. размер или количество кровеносных сосудов не увеличиваются). В некоторых вариантах осуществления выражение «ингибирование неоваскуляризации сетчатки» включает уменьшение количества или размера кровеносных сосудов по сравнению с не подвергавшимися воздействию соединения кровеносными сосудами. Таким образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое ингибирует неоваскуляризацию сетчатки, может вызвать замедление роста кровеносных сосудов, остановку роста кровеносных сосудов или вызывать регрессию роста кровеносных сосудов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования неоваскуляризации сетчатки у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.

В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой ингибирование пролиферации клеток. Выражение «ингибирование пролиферации клеток» означает способность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, замедлять рост клеток, взаимодействовавших с ингибитором, по сравнению с ростом клеток, не взаимодействовавших с ингибитором. Оценку пролиферации клеток можно провести путем подсчета взаимодействовавших и не взаимодействовавших клеток с помощью счетчика клеток Coulter (Coulter, Miami, Fla) или гемоцитометра. Если клетки находятся в растущем солидном объекте (например, в солидной опухоли или органе), такую оценку пролиферации клеток можно провести путем измерения роста штангенциркулем или путем сопоставления величины роста взаимодействовавших и не взаимодействовавших клеток.

В типичном варианте осуществления рост клеток, взаимодействовавших с ингибитором, замедляется не менее, чем на 25% по сравнению с ростом не взаимодействовавших клеток, альтернативно не менее, чем на 50%, альтернативно не менее, чем на 75%, альтернативно не менее, чем на 90%, альтернативно не менее, чем на 95% и альтернативно, не менее, чем на 99%. Альтернативно, пролиферация клеток ингибируется на 100% (т.е. количество взаимодействовавших клеток не увеличиваются). В некоторых вариантах осуществления выражение «ингибирование пролиферации клеток» включает уменьшение количества или размера взаимодействовавших клеток по сравнению с не взаимодействовавшими клетками. Таким образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое ингибирует пролиферацию взаимодействовавших клеток, может для взаимодействовавших клеток вызвать замедление роста, остановку роста, программированную гибель (т.е. апоптоз) или некротическую гибель.

В некоторых вариантах осуществления взаимодействовавшая клетка представляет собой опухолевую клетку. Термин «опухолевая клетка» означает клетку, для которой обнаруживается аберрантный рост. В некоторых вариантах осуществления аберрантный рост опухолевых клеток представляет собой усиленный рост клеток. Опухолевая клетка может быть гиперпластической клеткой, т.е. клеткой, для которой не наблюдается контактное ингибирование роста in vitro, злокачественной опухолевой клеткой, которая неспособна к метастазированию in vivo, или раковой клеткой, которая способна к метастазированию in vivo и которая после попытки удаления может рецидивировать. Термин «онкогенез» означает индукцию пролиферации клеток, которая приводит к возникновению злокачественного роста.

В некоторых вариантах осуществления взаимодействовавшая клетка находится в животном. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания или патологического состояния клеток у животного, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления животным является млекопитающее, например, одомашненное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления животным является человек.

Термин «пролиферативное заболевание или патологическое состояние клеток» означает любое патологическое состояние, характеризующееся аберрантным ростом клеток, такое как аномально усиленная пролиферация клеток. Примеры таких пролиферативных заболеваний или патологических состояний клеток, подверженных ингибированию и лечению, включают, но не ограничиваются только ими, рак. Примеры конкретных типов рака включают, но не ограничиваются только ими, рак молочной железы, легких, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, лейкоз и рак почек. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования пролиферации неопластических клеток, включающему введение животному, в организме которого содержится по меньшей мере одна неопластическая клетка, соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащую его композицию в терапевтически эффективном количестве.

Термин «пациент» при использовании в настоящем изобретении для задач настоящего изобретения включает людей и других животных, например, млекопитающих, и другие организмы. Таким образом соединения, композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения людей и в ветеринарии. В некоторых вариантах осуществления пациентом является млекопитающее, например, человек.

Термины «лечение», «лечить» и т.п. при использовании в настоящем изобретении включает лечение патологического состояния организма и включает по меньшей мере одно из следующих: (i) предупреждение возникновения патологического состояния, в частности, когда такое животное предрасположено к патологическому состоянию, но оно у него еще не диагностировано; (ii) ингибирование патологического состояния, т.е. частичную или полную остановку его развития; (iii) облегчение патологического состояния, т.е. обеспечение регрессии симптомов патологического состояния или смягчение симптома заболевания; и (iv) обращение или регрессию патологического состояния, такое как устранение или излечение заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения организмом является животное, например, млекопитающее, например, примат, например, человек. Как известно в данной области техники, может быть необходимым выбор между системной и местной доставкой, учет возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола диеты, времени введения, лекарственных взаимодействий, тяжести патологического состояния и т.п., и это с помощью стандартных экспериментов может выполнить специалист с общей подготовкой в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления термины «лечение», «лечить» и т.п. при использовании в настоящем изобретении включает лечение патологического состояния организма и по меньшей мере одно из (ii), (iii) и (iv), приведенных выше.

Введение для неофтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний можно проводить любым путем, включая, без наложения ограничений, патентеральный, пероральный, сублингвальный, чрескожный, местный, назальный, внутритрахеальный или ректальный. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят внутривенно в стационаре. В некоторых вариантах осуществления введение можно проводить пероральным путем.

Примеры путей введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают, но не ограничиваются только ими, системный, периокулярный, ретробульбарный, внутриканаликулярный, инъекцию в стекловидное тело, местный (например, глазные капли), субконъюнктивальную инъекцию, в субтеноново пространство, чрезсклеральный, внутрикамеральный, субретинальный, элекропорацию и с помощью имплантата пролонгированного действия. Другие пути введения, другие положения инъекции или другие формы введения при офтальмологических нарушениях известны или могут предполагаться специалистом в данной области техники и входят в объем настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают местный, субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию в стекловидное тело или другие пути введения в глаза, системный или другие методики, известные специалисту в данной области техники, проводимые пациенту после операции на глазах.

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают местный, в стекловидное тело, чрезсклеральный, периокулярный, конъюнктивальный, в субтеноново пространство, внутрикамеральный, субретинальный, субконъюнктивальный, ретробульбарный или внутриканаликулярный.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают местное введение (например, глазные капли), системное введение (например, пероральное или внутривенное), субконъюнктивальную инъекцию, периокулярную инъекцию, инъекцию в стекловидное тело и хирургическое введение имплантата.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пути введения для офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний включают инъекцию в стекловидное тело, периокулярную инъекцию и введение имплантата пролонгированного действия.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутриглазную инъекцию можно проводить в стекловидное тело, под конъюнктиву (субконъюнктивально), позади глазного яблока (ретробульбарно), в склеру, в субтеноново пространство или можно вводить в форме депо.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, образуют соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Указание на соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, например, соединение формулы (I), в настоящем изобретении следует понимать, как включающее указание на его соли, если не указано иное.

Термин «соль (соли)» при использовании в настоящем изобретении означает соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит и основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, пиридин или имидазол, и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, карбоксигруппа, то могут образовываться цвиттерионы («внутренние соли») и при использовании в настоящем изобретении они включены в термин «соль (соли)». Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные (оказывающие минимальные или не являющиеся нежелательными токсические эффекты), физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя применимы и другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут использоваться при получении. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить, например, по реакции соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, из которой соли осаждаются, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которое содержит основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, амин или пиридиновое или имидазольное кольцо, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры солей присоединения с кислотами включают ацетаты (такие как образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, гидроксиэтансульфонаты (например, 2-гидроксиэтансульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (например, 2-нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (например, 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как образованные с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь только ими, карбоксигруппу, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры солей с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-глюкамиды, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как низш. алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды с длинными цепями (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.

При использовании в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, в которых сохраняется необходимая биологическая активность указанных выше соединений и проявляются минимальные или не являющиеся нежелательными токсические эффекты. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются только ими, соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Другие соли включают фармацевтически приемлемые четвертичные соли, известные специалистам в данной области техники, и, в частности, включают четвертичную аммониевую соль формулы -NR+Z-, где R обозначает водород, алкил или бензил и Z обозначает противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -O-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамат, манделат, бензоат и дифенилацетат).

Другим объектом настоящего изобретения являются композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция содержит соединение, N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемую соль, комплекс или пролекарство соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащееся в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 30%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, комплекс или пролекарство содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 50%, не менее примерно 80% или даже не менее примерно 90%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, комплекс или пролекарство содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 95%, альтернативно не менее примерно 98% и альтернативно не менее примерно 99%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его N-оксид, гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, комплекс или пролекарство содержится в основном в виде рацемической смеси.

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать хиральные центры и/или центры геометрической изомарии (Е- и Z-isomers) и следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят все такие оптические, энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические изомеры. В объем настоящего изобретения также входят все таутомерные формы соединений, раскрытых в настоящем изобретении. Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат хиральные центры, то в объем настоящего изобретения входят энантиомерно и/или диастереоизомерно чистые изомеры таких соединений, энантиомерно и/или диастереоизомерно обогащенные смеси таких соединений, и рацемические и скалемические смеси таких соединений. Например, композиция может содержать смесь энантиомеров или диастереоизомеров соединения формулы (I) в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 30%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 80% или даже в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 90%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение содержится в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 95%, альтернативно в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 98% и альтернативно в энантиомерном или диастереоизомерном избытке, составляющем не менее примерно 99%.

Хиральные центры в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут обладать S- или R-конфигурацией. Рацемические формы можно разделить с помощью физических методик, таких как, например фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры можно получить исходя из хиральных предшественников/промежуточных продуктов или исходя из рацематов с помощью любой подходящей методики, включая, без наложения ограничений, обычные методики, такие как, например образование соли с оптически активной кислотой и последующую кристаллизацию.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин «пролекарство» означает соединение, ковалентно связанное с носителем, и это пролекарство способно высвобождать активный ингредиент после введения пролекарства млекопитающему. Высвобождение активного ингредиента происходит in vivo. Пролекарства можно приготовить по методикам, известным специалисту в данной области техники. С помощью этих методик обычно прооводят модификацию функциональных групп в данном соединении. Однако эти функциональные группы обеспечивают регенерацию исходных функциональных групп с помощью стандартных процедур или in vivo. Пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения, в которых гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксигруппа или аналогичная группа модифицирована. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, сложные эфиры (например, ацетаты, формиаты и бензоаты), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксигрупп или аминогрупп в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении), амиды (например, трифторацетиламин, ацетиламин и т.п.) и т.п.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить, например, в исходном виде или в виде пролекарства, например, в виде гидролизующегося in vivo сложного эфира или гидролизующегося in vivo амида. Гидролизующийся in vivo сложный эфир соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащего карбоксигруппу или гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, подходящие для карбоксигруппы, включают C₁-С₆-алкоксиметиловые сложные эфиры (например, метоксиметиловый), С₁-С₆-алканоилоксиметиловые сложные эфиры (например, например, пивалоилоксиметиловый), фталидиловые сложные эфиры, С₃-С₈-циклоалкилоксикарбонилокси-С₁-С₆-алкиловые сложные эфиры (например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый); 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры (например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и C₁-С₆-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры (например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый) и их можно получить для любой подходящей карбоксигруппы в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении.

Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащие гидроксигруппу, включают неорганические сложные эфиры, такие как фосфаты, и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, в которых в результате гидролиза in vivo происходит расщепление сложноэфирной группы с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметоксигруппу. Выбираемые гидролизующиеся in vivo группы, образующие сложные эфиры с гидроксигруппой, включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием алкилкарбонатов), диалкилкарбамоил и N-(N,N-диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), N,N-диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей бензоила включают морфолиновую группу и пиперазиновую группу, присоединенную через кольцевой атом азота с помощью метиленовой группы, находящейся в положении 3 или 4 бензоильного кольца. Подходящим гидролизующимся in vivo амидом соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащим карбоксигруппу, является, например, N-C₁-С₆-алкил- или N,N-ди-С₁-С₆-алкиламид, такой как N-метил-, N-этил-, N-пропил-, N,N-диметил-, N-этил-N-метил- или N,N-диэтиламид.

После введения субъекту пролекарство подвергается химическому превращению вследствие метаболических или химических процессов с образованием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, например, его соли и/или сольвата. Сольваты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, гидраты.

В настоящей заявке определены варианты осуществления одного или большего количества химических заместителей. В объем настоящего изобретения также входят все комбинации различных вариантов осуществления. Например, в настоящем изобретении описаны некоторые варианты осуществления группы D в соединениях и описаны некоторые варианты осуществления группы G. Так, в качестве примера, в объем настоящего изобретения также входят соединения для которых примеры группы D являются такими, как описанные, и в которых примеры группы G являются такими, как описанные.

Соединения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

включая его N-оксиды, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, и их рацемические и скалемические смеси, диастереоизомеры и энантиомеры, где

D выбран из группы, включающей ароматическую, гетероароматическую, циклоалкильную или гетероциклическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1-5 независимо выбранными группами R³⁸;

М обозначает необязательно замещенный конденсированный гетероциклический фрагмент;

Z обозначает -O-;

Ar обозначает 5-7-членную ароматическую кольцевую систему, которая необязательно замещена 0-4 группами R²; и

G обозначает группу B-L-T, в которой

В обозначает -N(R¹³)- или -C(=S)-;

L выбран из группы, включающей -C(=O)N(R¹³)-, -С(=O)С₀-С₁-алкил -C(=O)N(R¹³) и -С(=O)-, где алкильная группа указанной выше группы L необязательно является замещенной; и

Т выбран из группы, включающей -С₀-С₅-алкил, -С₀-С₅-алкил-Q, -O-С₀-С₅-алкил-Q, -O-С₀-С₅-алкил, -С(=S)-N(R¹³)-С₀-С₅-алкил-Q, -С₀-С₅-алкил-S(O)₂-Q, и -C(=S)-N(R¹³)-С₀-С₅-алкил, где каждый С₀-С₅-алкил необязательно является замещенным;

где

каждый R³⁸ независимо выбран из группы, включающей галоген, необязательно замещенный C₁-С₆-алкил, -С₀-С₆-алкил-(необязательно замещенный гетероцикл), необязательно замещенный -С₂-С₆-алкенил=N-гетероцикл-С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный -СН=N-гетероцикл, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, -(CH₂)_jNR³⁹C(O)(CH₂)_jO(CH₂)_jOR³, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j(CH)(NH₂)(COOH), -(CH₂)_jNR³⁹CH(CH₃)(CH₂)_jR⁹⁹ и -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jCOOH;

где каждый j обозначает целое число, независимо равное 0-4, альтернативно 1-2,

n обозначает целое число, равное 0-6,

x обозначает целое число, равное 0-6, альтернативно 2-3,

каждый i независимо равен 2 или 3, и

фрагменты -(СН₂)_n- указанных выше групп R³⁸ необязательно замещены С₁-С₆-алкилом;

R³⁶ обозначает Н или -(CH₂)_n3OR³⁷;

где

n3 обозначает целое число, равное 0-6;

при условии, что, если R³⁶ и R³⁹ оба присоединены к одному атому азота, то R³⁶ и R³⁹ оба не присоединены к этому атому азота непосредственно через атом кислорода;

каждый R³⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆-алкил, -(СН₂)_nO(СН₂)_аО-С₁-С₆-алкил, -(СН₂)_nCH(NH)(СН₂)_nO-С₁-С₆-алкил, -(CH₂)_nCH(NH)(CH₂)_nC₁-C₆-алкил, -(CH₂)_nO(CH₂)_aO-C₃-C₁₀-циклоалкил, -(СН₂)_nCH(NH)(СН₂)_nO-С₃-С₁₀-циклоалкили-(СН₂)_nCH(NH)(СН₂)_nC₃-С₁₀-циклоалкил, где каждый n обозначает целое число, независимо равное 0-6, и а обозначает целое число, равное 2-6, где алкильные и циклоалкильные фрагменты указанных выше групп R³⁷ необязательно являются замещенными одним или более независимо выбранных заместителей;

R³⁹ выбран из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, -SO₂-С₁-С₆-алкил, -С(O)-С₁-С₆-алкил, -С(O)-O-С₁-С₆-алкил, -С(O)-С₁-С₆-алкил-NR³R³, -C₁-С₆-алкил-O-С₁-С₆-алкил,-С(O)(СН₂)_0-4O(СН₂)_1-4OC₁-С₆-алкил, -С(O)-С₁-С₆-алкил-ОН, -С(O)-CF₃ и -С(O)CH[CH(С₁-С₆-алкил)₂]NR³R³ и защитную группу, использующуюся для защиты вторичной аминогруппы, при условии, что если R³⁶ и R³⁹ оба присоединены к одному атому азота, то R³⁶ и R³⁹ оба не присоединены к этому атому азота непосредственно через атом кислорода;

R⁹⁹ в каждом случае независимо обозначает -Н, -NH₂ или -OR³;

R² в каждом случае независимо выбран из -Н и галогена;

каждый R³ независимо выбран из группы, включающей -Н и R⁴;

R⁴ обозначает (С₁-С₆-)алкил;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, включающей -Н, -C(O)NR³R³ и C₁-С₆-алкил;

Q обозначает 3-10-членную кольцевую систему, необязательно замещенную 0-4 группами R²⁰; и

каждый R²⁰ независимо выбран из группы, включающей -Н, галоген, тригалогенметил, -OR³, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -С(O)NR³R³, -(СН₂)_0-5(гетероарил), С₁-С₆-алкил, -(СН₂)_nP(=O)(С₁-С₆-алкил)₂, где n обозначает целое число, равное 0-6, и гетероарил и C₁-С₆-алкил необязательно являются замещенными.

В некоторых вариантах осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, D обозначает ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 5- или 6-членную гетероароматическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 6-членную ароматическую кольцевую систему или 6-членную гетероароматическую кольцевую систему, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 6-членную ароматическую кольцевую систему, замещенную 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 6-членную гетероароматическую кольцевую систему, замещенную 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает 5-членную гетероароматическую кольцевую систему, замещенную 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D выбран из группы, включающей

где представители указанной группы замещены 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D выбран из группы, включающей

			,
			,

где представители указанной группы замещены 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D замещен одной группой R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает фенил, пиридил, имидазолил или тетрагидропиридил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁸ обозначает

.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает фенил, замещенный 1 группой R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный 1 или 2 независимо выбранными группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает имидазолил, замещенный одной или двумя группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает имидазолил, замещенный двумя группами R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает тетрагидропиридил, замещенный 1 группой R³⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R³⁸ независимо выбран из группы, включающей C₁-С₆-алкил, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j(CH))(NH₂)(COOH), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j(COOH), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ и -С₀-С₆-алкил- (необязательно замещенный гетероцикл).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R³⁸ независимо выбран из группы, включающей С₁-С₆-алкил, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹ и -(СН₂)_jNR³⁹(СН₂)_nR³⁶.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R³⁸ независимо обозначает -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹ или -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁸ обозначает -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, где j равно 1 и n равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁸ обозначает -(CH₂)NR³⁹(CH₂)₂ОСН₃.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁸ обозначает -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁸ обозначает -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, где j равно 1, i равно 2 и х равно 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, альтернативно одной группой -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, где j равно 1 и n равно 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, альтернативно одной группой -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jOMe, где j равно 1, i равно 2 и х равно 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j(CH)(NH₂)(COOH).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -С₀-С₆-алкил-(необязательно замещенный гетероцикл), например, -С₀-С₆-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jCOOH.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный одной группой -(CH₂)_jNR³⁹C(O)(CH₂)_jO(CH₂)_jOR³.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает тетрагидропиридил, замещенный одной группой -СН=N-гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает тетрагидропиридил, замещенный одной группой -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает имидазолил, замещенный одним С₁-С₆-алкилом и одним -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает фенил, замещенный одной группой -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁹ выбран из группы, включающей Н, -С(O)-С₁-С₆-алкил (например, -С(О)-Ме), -С(O)-O-С₁-С₆-алкил, -С(O)-O-С₁-С₆-алкил-NH₂, -SO₂-Me, -C(O)(CH₂)_0-4O(CH₂)_1-4OC₁-C₆-алкили-C(O)CH[CH(C₁-C₆-алкил)₂]NR³R³.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³⁹ выбран из группы, включающей Н, -С(O)-Ме, -С(O)(CH₂)О(CH₂)₂OC₁-алкил и -C(O)CH(CHMe₂)NH₂.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁹ обозначает Н или -С(O)-Ме.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁹ обозначает Н.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³⁶ обозначает -ОМе.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁹⁹ обозначает -ОМе.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения М обозначает

где * обозначает положение присоединения к D; и

† обозначает положение присоединения к Z.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ar выбран из группы, включающей фенил, пиразин, пиридазин, пиримидин и пиридин, где каждый из указанных фенила, пиразина, пиридазина, пиримидина и пиридина необязательно замещен 0-4 группами R².

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², альтернативно замещенный 1 или 2 группами R², альтернативно 0, 1 или 2 галогенами.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ar обозначает фенил замещенный одним галогеном, например одним F.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения G выбран из группы, включающей

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения G выбран из группы, включающей

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения G выбран из группы, включающей

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q выбран из группы, включающей фенил, циклопропил, изоксазолил, циклогексил, тиазолил, тетрагидрофуран, пиразолил, циклобутил и циклопентил, необязательно замещенный 0-2 группами R²⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R²⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает тетрагидрофуран.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает пиразолил, необязательно замещенный одной группой R²⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R²⁰ независимо выбран из группы, включающей -Р(=O)(Ме)₂, метил, галоген (например F), тригалогенметил, метоксигруппу, -С(O)NH₂, гетероарил, -СООН, -SO₂HN₂, -C(O)NH₂, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)₂ и -SO₂Me.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q замещен одной группой R²⁰, выбранной из группы, включающей -Р(=O)(Ме)₂, метил и метоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает фенил, замещенный одной группой -Р(=O)(Ме)₂.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Q обозначает пиразолил, изоксазолил или тиазолил, замещенный одним метилом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает фенил, пиридил, имидазолил или тетрагидропиридил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранных групп R³⁸;

М обозначает

Z обозначает -О-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например 0-4 галогенами; и

G выбран из группы, включающей

где Q необязательно замещен 0-4 независимо выбранными группами R²⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, -С₀-С₆-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jCOOH, -(CH₂)_jNR³⁹CH(CH₃)(CH₂)_jR⁹⁹, или -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j(CH)(NH₂)(COOH);

M обозначает

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например одним F; и G обозначает

где Q необязательно замещен 0-4 независимо выбранными группами R²⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный -(CH₂)_jNR³⁹(СН₂)_nR³⁶, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, -C₀-C₆-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jCOOH или -(CH₂)_jNR³⁹(CH)(NH₂)(COOH);

R⁹⁹ обозначает ОМе;

М обозначает

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и G обозначает

где

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 независимо выбранными группами R²⁰, где каждый R²⁰ независимо выбран из группы, включающей -Р(=O)(Ме)₂, метил, галоген (например, F), тригалогенметил, метоксигруппу, -C(O)NH₂, гетероарил, -СООН, -SO₂HN₂, -C(O)NH₂, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)₂ и -SO₂Me, или Q обозначает пиразолил, необязательно замещенный метилом или Q обозначает циклопропил, циклобутил или тетрагидрофуран.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает пиридил, замещенный -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, -С₀-С₆-алкил-(гетероцикл, замещенный одной оксогруппой), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jCOOH или -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_j(CH)(NH₂)(COOH);

R⁹⁹ обозначает ОМе;

М обозначает

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и

G обозначает

где

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает пиридил, замещенный -С₀-С₆-алкил-(необязательно замещенный гетероцикл);

М обозначает

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и

G обозначает

где

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает пиридил, замещенный -С₀-С₆-алкил-(гетероцикл, необязательно замещенный 1 или 2 оксогруппами), например, -СН₂-(5- или 6-членный гетероциклил, замещенный 0, 1 или 2 оксогруппами);

М обозначает

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и

G обозначает

где

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения D обозначает пиридил, замещенный

М обозначает

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и

G обозначает

где

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает пиридил, замещенный -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)-[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹;

R⁹⁹ обозначает ОМе;

М обозначает ;

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и

G обозначает

где

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает имидазолил, замещенный одним С₁-С₆-алкилом и одним -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶;

М обозначает ;

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, одним F; и

G обозначает

где Q необязательно замещен 0-4 независимо выбранных R²⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает имидазолил, замещенный одним C₁-С₆-алкилом и одним (CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶;

М обозначает ;

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и

G обозначает

где

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 независимо выбранных R²⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения

D обозначает имидазолил, замещенный одним C₁-С₆-алкилом и одним -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶;

М обозначает ;

Z обозначает -O-;

Ar обозначает фенил, необязательно замещенный 0-4 группами R², например, фенил, замещенный одним F; и

G обозначает

R¹³ обозначает Н; и

Q обозначает фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей -Р(O)Ме₂, метил, галоген (например, F), тригалогенметил (например, трифторметил), метоксигруппу, -C(O)NH₂ и гетероарил (например, оксазолил) или Q обозначает циклопропил.

Соединения приведенных выше формул обычно можно получить по приведенным ниже схемам. Таутомеры и сольваты (например, гидраты) соединений приведенных выше формул также входят в объем настоящего изобретения. Методики сольватации в целом известны в данной области техники. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в свободной форме, в форме гидрата или соли и их можно получить по методикам, примеры которых приведены на представленных ниже схемах.

В приведенных ниже примерах и препаратах описаны методики и способ получения и применения настоящего изобретения и они являются иллюстративными, а не ограничивающими. Следует понимать, что могут быть другие варианты осуществления, которые входят в сущность и объем настоящего изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, описанные в приведенных ниже примерах. Названия соединений получены с помощью программного обеспечения Chemdraw Ultra version 10.0 или version 8.0.3, которые выпускаются фирмой Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, или образованы из них.

Данные, приведенные в настоящем изобретении, демонстрируют ингибирующее воздействие соединений, предлагаемых в настоящем изобретении на киназы. Эти данные приводят к логичному заключению о том, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы не только для ингибирования активности киназы активности, протеинтирозинкиназы или их вариантов, таких как, передача сигналов рецептора VEGF, но и в качестве терапевтических средств для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак и рост опухолей, и офтальмологических заболеваний, нарушений и патологических состояний.

Схемы синтеза и экспериментальные методики

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по схемам реакций или в соответствии с приведенными ниже примерами по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Эти схемы служат в качестве примеров некоторых методик, которые можно использовать для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Специалист в данной области техники должен понимать, что можно использовать другие общие методики синтеза. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить из исходных компонентов, которые имеются в продаже. В исходные компоненты можно ввести любые заместители и получить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Конкретные примеры

Схема 1

трет-Бутил-(2-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (46)

Стадия 1. 5-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол (38) [Shafiee A., RastkaryN., Jorjani M., Shafaghi В., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002, 2, 69-76]

К раствору 1-метил-1H-имидазол-5-карбальдегида (2,9 г, 26,3 ммоля) в толуоле (20 мл) добавляли пропан-1,3-диол (4,01 г, 52,7 ммоля) и CSA (0,306 г, 1,317 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч с удалением выделяющейся воды путем азеотропной отгонки. Реакционную смесь охлаждали до КТ (комнатная температура), разбавляли с помощью ДХМ (дихлорметан) и промывали раствором NaHCO₃. Затем ее сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (от 80% EtOAc в гексане до EtOAc) давала 38 (2,53 г, выход 57%) в виде желтого масла, которое при выдерживании затвердевало с образованием желтого твердого вещества. МС (масс-спектроскопия) (m/z): 169,2 (М+Н).

Стадия 2. 5-(1,3-Диоксан-2-ил)-2-йод-1-метил-1Н-имидазол (39).

К раствору 38 (295 г, 1,754 ммоля) в сухом ТГФ (тетрагидрофуран) (10 мл) при -78°С добавляли n-BuLi (0,772 мл, 1,929 ммоля, 2,5 М раствор в гексанах) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. По каплям медленно добавляли йод (445 мг, 1,754 ммоля) в ТГФ (2 мл), поддерживая температуру равной -78°С, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин, и реакцию останавливали путем добавления воды и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали раствором тиосульфата натрия, отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (20% EtOAc/гексан) давала 39 (305 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 294,1 (М+Н).

Стадия 3. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-7-хлортиено[3,2-b]пиридин (40).

К раствору 7-хлортиено[3,2-b]пиридина (1) [Klemm, L.H.; Louris, J.N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D.R.; J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 1249-1252] (11,7 г, 69,0 ммоля) в ТГФ (300 мл) при -78°С добавляли раствор n-BuLi (30,46 мл, 76 ммоля, 2,5 М в гексанах) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор ZnCl₂ (76,15 мл, 76 ммоля, 1,0 М in Et₂O) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (2,287 мг, 0,104 ммоля) и раствор 39 (5,82 г, 19,79 ммоля) в ТГФ (20 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере N₂ в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли гидроксидом аммония и EtOAc. Органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное вещество растирали с Et₂O и получали искомое соединение 40 (5,79 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 336,1 (М+Н).

Стадия 4. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин, (41).

Смесь 40 (5,9 г, 17,57 ммоля), 2-фтор-4-нитрофенола (5,52 г, 35,1 ммоля) и NaHCO₃ (1,346 г, 16,02 ммоля) в Ph₂O (7 мл) нагревали при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли с помощью ДХМ, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент EtOAc) давала 41 (2,5 г, выход 31%) в виде желтого твердого вещества. МС (m/z): 457,1 (М+Н).

Стадия 5. 2-(5-(Диметоксиметил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин (42).

К раствору 41 (2,5 г, 5,48 ммоля) в МеОН (200 мл) добавляли CSA (127 мг, 0,548 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем ее охлаждали до КТ и твердый NаНСО₃ добавляли. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Оставшееся твердое вещество растворяли в ДХМ, промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с Et₂O и получали 42 (1,8 г, выход 74%), который использовали без какой-либо дополнительной очистки. МС (m/z): 445,1 (М+Н).

Стадия 6. 2-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (43).

К раствору 42 (1,8 г, 4,05 ммоля) в ацетоне (100 мл) и воде (100 мл) добавляли HCl (20 мл, 2М, 40,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем ее концентрировали досуха. Оставшееся твердое вещество растворяли в ДХМ, промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с Et₂O и получали 43 (1,3 г, выход 81%), который использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 399,2 (М+Н).

Стадия 7. N-((2-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-2-метоксиэтанамин (44)

К суспензии 43 (1,3 г, 3,26 ммоля) в сухом ДХМ (50 мл) при КТ добавляли 2-метоксиэтанамин (1,226 г, 16,32 ммоля), уксусную кислоту (0,98 г, 16,32 ммоля) и триацетоксиборогидрид натрия (3,46 г, 16,32 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Затем ее разбавляли с помощью дополнительного количества ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха и получали 44 (1,5 г, выход 100%) в виде желтого масла, которое использовали неочищенным на следующей стадии. МС (m/z): 458,2 (М+Н).

Стадия 8. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (45)

К раствору 44 (1,5 г, 3,28 ммоля) в ДХМ (50 мл) при КТ добавляли Boc₂O (1,073 мг, 4,92 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент EtOAc) и получали 45 (1,3 г, выход 71%) в виде желтого твердого вещества. МС (m/z): 558,2 (М+Н).

Стадия 9. трет-Бутил-(2-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (46).

К раствору 45 (1,1 г, 0,717 ммоля) в МеОН (30 мл) и воде (10 мл) добавляли хлорид аммония (211 мг, 3,95 ммоля) и цинк (1,61 г, 17,76 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем концентрировали досуха. Остаток подвергали распределению между ДХМ и водой и органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение 46 (1,04 г, выход 100%), которое использовали неочищенным на следующей стадии. МС (m/z): 528,1 (М+Н).

Схема 9

трет-Бутил-(6-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (126)

Стадия 1. N-((6-Бромпиридин-3-ил)метил)-2-метоксиэтанамин (143)

К раствору 6-бромпиридин-3-карбальдегида (5 г, 26,9 ммоля) в ДХМ (40 мл). добавляли 2-метоксиэтиламин (2,80 мл, 32,3 ммоля). Через 10 мин к смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (7,98 г, 37,6 ммоля) и ее перемешивали при КТ в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли ДХМ (100 мл), воду (50 мл) и NH₄Cl (50 мл). Органическую фазу собирали и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюент от 98/2 до 95/5 ДХМ/МеОН, и получали искомое соединение 143 (2,958 г, выход 45%) в виде коричневого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ (диметилсульфоксид)) δ (част./млн): 8,31 (dd, J=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 3,22 (s, 3H), 2,60 (t, J=5,8 Гц, 2Н). МС (m/z): 245,1 (М+Н).

Стадия 2. трет-Бутил(6-бромпиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (144)

К раствору 143 (13,072 г, 53,3 ммоля) в ТГФ (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (14,86 мл, 64,0 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюент гексан/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5, и получали искомое соединение 144 (16,196 г, выход 88%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 8,26 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,20 (s, 3Н), 1,41-1,31 (m, 9H). MC (m/z): 345,2 (M+H).

Стадия 3. трет-Бутил-(6-(7-хлортиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (145)

К раствору 7-хлортиено[3,2-b]пиридина (1) (8,84 г, 52,1 ммоля) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (20,86 мл, 52,1 ммоля). Через 30 мин при -78°С добавляли хлорид цинка (52,1 мл, 52,1 ммоля) (1М в эфире) и реакционную смесь нагревали при КТ. Через 1 ч добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (1,004 г, 0,869 ммоля) и 144 (6 г, 17,38 ммоля) в ТГФ (25 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем ее подвергали распределению между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и EtOAc. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюенты гексан/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10, и получали соединение 145 (5,41 г, выход 72%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 8,65 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,48 (s, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 3,22 (s, 3Н), 1,43-1,33 (m, 9H). MC (m/z): 434,2 (M+H).

Стадия 4. трет-Бутил-(6-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (126)

К раствору 4-амино-2-фторфенола (1,933 г, 15,21 ммоля) в ДМСО (30 мл) добавляли трет-бутоксид калия (2,017 г, 17,97 ммоля). Через 30 мин добавляли хлорид 145 (6 г, 13,83 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали, затем выливали в воду (250 мл) при 40-45°С и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (2×30 мл) и сушили в течение ночи. Неочищенное твердое вещество растирали с Et₂O (50 мл) в течение 1 ч и получали искомое соединение 126 (4,18 г, выход 58%) в виде коричневого твердого вещества. МС (m/z): 525,2 (М+Н).

Схема 14

Пример 179

1-(3-(Диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (289)

Стадия 1. 1-(диметилфосфорил)-3-нитробензол (286)

К раствору 1-йод-3-нитробензола (2,4 г, 9,6 ммоля) в сухом 1,4-диоксане (24 мл) в сосуде высокого давления в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли диметилфосфиноксид [WO 2005/009348] (1,5 г, 19,2 ммоля), Pd₂(dba)₃ (0,44 г, 0,48 ммоля), Xantphos (0,56 г, 0,96 ммоля) и карбонат цезия (4,38 г, 13,5 ммоля). Смесь дегазировали путем пропускания азота через раствор в течение 10 мин. Сосуд высокого давления закрывали и нагревали при 90°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/этилацетат; колонка 25М) и получали искомое соединение 286 в виде коричневого твердого вещества (1,52 г, 7,63 ммоля, 79%). МС (m/z): 200,1 (М+Н).

Стадия 2. 3-(Диметилфосфорил)анилин (287)

К раствору соединения 286 (1,5 г, 7,5 ммоля) в метаноле (62 мл) и воде (12 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (0,604 г, 11,3 ммоля) и железо (1,68 г, 30,1 ммоля). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. затем фильтровали через целит. Слой целита промывали метанолом. Фильтрат и промывочные растворы объединяли и концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка 25М) и получали соединение 287 в виде желтого твердого вещества (1,27 г, 7,51 ммоля, количественный выход). МС (m/z): 170,1 (М+Н).

Стадия 3. трет-Бутил-(6-(7-(4-(3-(3-(диметилфосфорил)фенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (288)

К раствору соединения 126 (схемы 6 или 9) (200 мг, 0,381 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота при -20°С добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (115 мг, 0,572 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. При -20°С добавляли раствор 3-(диметилфосфорил)анилина 287 (97 мг, 0,57 ммоля) и N,N'-диизопропилэтиламина (0,200 мл, 1,14 ммоля) в смеси сухого тетрагидрофурана (2 мл) и сухого N,N'-диметилформамида (2 мл), реакционной смеси медленно давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка 25М) давала соединение 288 (230 мг, 0,32 ммоля, 84%). МС (m/z): 720,4 (М+Н).

Стадия 4. 1-(3-(Диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (289)

К раствору соединения 288 (230 мг, 0,32 ммоля) в дихлорметане (7 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл, 32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×), объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; 25М колонка) и получали соединение 289 в виде почти белого твердого вещества (75,3 мг, 0,122 ммоля, 38,0%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 9,15 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,76 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,54-3,34 (2H, замаскирован сигналом воды), 3,24 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,65 (d, J=13,2 Гц, 6Н). МС (m/z): 620,4 (М+Н).

Пример 180

1-(4-(Диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (290)

Соединение 290 получали по методикам, описанным выше для соединения 289 (пример 179). Характеристики соединения 290 и соединений 295-300 приведены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	Пример	Структура	Характеристики
290	180	1-(4-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,38 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J=13,4 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,46 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=10,0 Гц, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,8 Гц, 2H), 1,61 (d, J=13,2 Гц, 6Н), один сигнал NH в спектре не виден. МС (m/z): 620,3 (М+Н).

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
295	185	1-(4-(2-(5-5,8,11-Триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н: 9,54 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,58-8,56 (m, 2H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22 (d, J=8,4, 1H); 7,88 (dd, J=7,8, 1,8, 1H); 7,76 (dd. J=12,9, 2,4, 1H); 7,53-7,41 (m, 3H); 7,26-7,24 (m, 1H); 6,66 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,50-3,44 (m, 8H); 3,40-3,37 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,66-2,62 (m, 2H). MC (M/Z): (рассчитано) 718,2 (найдено) 718,4

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
296	186	N1-(4-(2-(5-5,8,11-Триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N3-метил-N3-фенилмалонамид	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н: 10,29 (s, 1H); 8,55 (d, J=1,4, 1H); 8,49 (d, J=5,5, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,21 (d, J=7,8, 1H); 7,87 (dd, J=8,2, 1H); 7,77 (d, J=12,5, 1H); 7,49-7,29 (m, 7H); 6,64 (d, J=5,3, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,50-3,43 (m, 8H); 3,41-3,38 (m, 2H); 3,22-3,18 (m, 8H); 2,63 (t, J=5,9, 2H). MC (M/Z): (рассчитано) 688,3 (найдено) 688,5

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
297	187	1-(4-(2-(5-5,8,11-Триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н; 9,69 (s, 1H); 9,25 (s, 1Н); 8,58 (s, 1H); 8,52 (d, J=5,3, 1H); 8,32 (s, 1Н); 8,23 (d, J=8,0, 1Н); 7,92-7,88 (m, 1H); 7,74 (dd, J=13,1, 2,5, 1Н); 7,47 (t, J=9,0, 1Н); 7,30-7,26 (m, 1H); 6,66 (d, J=5,9, 1Н); 6,56 (d, J=0,9, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,52-3,47 (m, 8H); 3,42-3,38 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,68-2,64 (m, 2H); 2,37 (d, J=1,0, 3H). MC (M/Z): (рассчитано) 637,2 (найдено) 637,4
300	190	(Е)-1-(3-Фтор-4-(2-(5-((4-метилпиперазин-1-илимино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (част./млн): 1Н; 9,73 (s, 1H); 9,20 (d, J=2,5, 1H); 8,75 (d, J=2,0, 1Н); 8,57 (dd, J=7,7, 2,2, 1Н); 8,53 (d, J=5,5, 1Н); 8,33 (s, 1Н); 8,26-8,24 (m, 2H); 8,06 (dd, J=8,4, 2,0, 1Н); 7,78 (dd, J=13,1, 2,5, 1H); 7,69 (s, 1Н); 7,54-7,43

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
			(m, 3H); 7,30-7,26 (m, 1Н); 6,67 (d, J=5,5, 1H); 5,76 (s, 2H); 3,22-3,16 (m, 4Н); ~2,54 (m, 4Н?, замаскирован пиком ДМСО); 2,24 (s, 3H). MC: (рассчитано) 668,2 (найдено) 668,3 (МН)+

Схема 16

Пример 202

Стадия 1. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-(3-изопропилуреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (314)

Реакционную смесь, содержащую анилин 46 (200 мг, 0,379 ммоля) и 2-изоцианатопропан (64,5 мг, 0,758 ммоля), нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь загружали непосредственно в систему Biotage (Silicycle, HR, колонка 12g, 50-100% ЭА/гексан, затем МеОН/ЭА (этилацетат), 0-20%). Собранные фракции давали искомый продукт 314 (150 мг, 0,245 ммоля, выход 64,6%) в виде белого твердого вещества. МС: 613 (МН)⁺, очень слабый сигнал.

Стадия 2. 1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-изопропилмочевина (315)

Раствор мочевины 314 (150 мг, 0,245 ммоля) и ТФК (трифторуксусная кислота) (1 мл, 12,98 ммоля) в ДХМ (20 мл) перемешивали 4 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc/насыщенный водный раствор NaHCO₃. Твердое вещество собирали фильтрованием и объединяли с органическим слоем. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (ЭА/МеОН 0-40%, колонка 12g Silicycle HR). Собранные фракции давали искомый продукт 315 (70 мг, 0,137 ммоля, выход 55,8%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) 1H: 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J1=13,7 Гц, J2=2,6 Гц), 7,32 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,07 (m, 2Н), 6,63 (d, 1H, J=5,5 Гц), 6,13 (d, 1H, J=7,6 Гц), 4,04 (s, br, 2Н), 3,08 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,47 (t, 2Н, J=5,2 Гц), 3,24 (s, 3H), 2,94 (m, 2Н), 1,07 (s, 3H, 1,05 (s, 3H) (предположительно моносоль с ТФК), МС: 513,4 (МН)⁺.

Схема 17

Стадия 4. 4-(2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторанилин (319)

Стадия 1. 2-Бром-5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин (316)

К раствору 6-бромпиридин-3-карбальдегида (25 г, 134 ммоля) в толуоле (130 мл) добавляли 1,3-пропандиол (20,45 г, 269 ммоля) и 10-камфорсульфоновую кислоту (3,12 г, 13,44 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с удалением выделяющейся воды путем азеотропной отгонки в течение 50 мин, охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Органическую фазу собирали и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали и получали коричневое твердое вещество, которое растирали с Et₂O и гексан (10/200 мл), и получали промежуточный продукт 316 (27,7 г, выход 84%) в виде бежевого твердого вещества, МС (m/z): 244,1, 246,1 (М+Н). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 8,40 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J=8,0, 0,4 Гц, 1Н), 5,61 (s, 1Н), 4,15 (ddd, J=11,8, 5,0, 1,2 Гц, 2Н), 3,98-3,91 (m, 2H), 2,028-1,95 (m, 1H), 1,46 (d квинтет, J=13,2, 1,2 Гц, 1H).

Стадия 2. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)-7-хлортиено[3,2-b]пиридин (317)

К раствору 7-хлортиено[3,2-b]пиридина (1) (13,33 г, 79 ммоля) в ТГФ (204 мл) при -5°С/-10°С в течение 50 мин добавляли n-BuLi (2,5 М в гексанах, 31,6 мл, 79 ммоля). Через 30 мин при -5°С/-10°С в течение 50 мин добавляли раствор хлорида цинка в эфире (1М, 79 мл, 79 ммоля) и реакционной смеси давали нагреться до КТ. Через 45 мин добавляли 2-бром-5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин (316) (15,98 г, 65,5 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (2,27 г, 1,964 ммоля) в ТГФ (28 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (600 мл), Н₂О (500 мл) и NH₄OH (100 мл), перемешивали при КТ в течение 1 ч и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2×100 мл); объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир) (150 мл), и получали промежуточный продукт 317 (12,796 г, выход 59%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 8,66-8,65 (m, 2H), 8,43 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=5,0, 0,6 Гц, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,19 (dd, J=11,6, 4,8 Гц, 2H), 3,99 (t, J=11,4 Гц, 2H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,49 (d, J=13,2 Гц, 1H). MC (m/z): 333,1 (M+H).

Стадия 3. 2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)-7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин (318)

К суспензии 317 (22,48 г, 67,5 ммоля) в фениловом эфире (65 мл) добавляли карбонат натрия (14,32 г, 135 ммоля) и 2-фтор-4-нитрофенол (15,92 г, 101 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 2 ч, охлаждали до 40°С, разбавляли с помощью ДХМ (300 мл), перемешивали при КТ в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат собирали и концентрировали до минимального объема; добавляли Et₂O (200 мл) и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и получали промежуточный продукт 318 (25,20 г, 55,6 ммоля, выход 82%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 8,63-8,62 (m, 2Н), 8,48 (dd, J=10,6, 2,6 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (dt, J=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,71 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 5,67 (s, 1Н), 4,19 (dd, J=10,8, 5,2 Гц, 2Н), 3,98 (td, J=12,0, 2,0 Гц, 2Н), 2,08-1,99 (m, 1Н), 1,46 (d, J=13,6 Гц, 1Н). MC (m/z); 454,2 (M+H).

Стадия 4. 4-(2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторанилин (319)

Методика А

К суспензии 318 (10 г, 22,05 ммоля) в EtOH (216 мл) и воде (108 мл) добавляли порошкообразное железо (10,47 г, 187 ммоля) и хлорид аммония (1,015 г, 18,97 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, фильтровали в горячем виде и твердые вещества промывали эфиром (200 мл). Фильтрат и промывочные растворы объединяли и концентрировали и получали искомое соединение 319 (9,62 г, выход 99%) в виде бежевого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии (схема 18) без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,51 (dd, J=5,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,28 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J=5,4, 0,6 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,46 (ddd, J=8,8, 2,8, 0,6 Гц, 1Н), 5,67 (s, 1H), 5,56 (s, 2Н), 4,19 (dd, J=10,6, 5,0 Гц, 2Н), 3,98 (td, J=12,0, 2,5 Гц, 2Н), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,49 (dt, J=13,2, 1,3 Гц, 1H). MC (m/z): 424,1 (M+H).

Методика В

К раствору 4-амино-2-фторфенола (7,42 г, 58,4 ммоля) в ДМСО (65 мл) добавляли трет-бутоксид калия (7,75 г, 69,0 ммоля)). Через 30 мин добавляли промежуточный продукт 317 (17,67 г, 53,1 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (300 мл) при 40-45°С и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2×30 мл) и сушили в течение 2 ч. Это вещество растирали с эфиром (60 мл) и получали искомое соединение 319 (19,80 г, выход 88%) в виде коричневого твердого вещества. MC (m/z): 424,1 (M+H).

Схема 18

Пример 203

1-(4-(2-(5-5,8,11,14-Тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина (323)

Стадия 1: 1-(4-(2-(5-(1,3-Диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина (320)

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 319 (0,55 г, 1,3 ммоля) и ДИПЭА (N,N,N-диизопропилэтиламин) (0,91 мл, 5,2 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (55 мл) и получали бесцветный раствор. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли трифосген (0,154 г, 0,520 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли циклопропиламин (1,8 мл, 26 ммоля). В заключение реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом, что приводило к образованию белого твердого вещества. Его отделяли фильтрованием с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили в вакууме и получали неочищенный 320 (0,65 г, 1,2 ммоля, выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки. МС: 507,2 (М+Н).

Стадия 2: 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-формилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (321).

Суспензию 320 (0,65 г, 1,3 ммоля) в смеси 5:2:1 ацетон/вода/ТФК (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали. Полученный твердый остаток суспендировали в воде, отделяли фильтрованием с отсасыванием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме и получали 321 (0,49 г, 1,1 ммоля, выход 85%), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. МС: 449,0 (М+Н).

Стадия 3. 2,5,8,11-Тетраоксатридекан-13-амин (322)

Монометиловый эфир тетраэтиленгликоля (10,0 мл, 47,5 ммоля), фталимид (7,20 г, 48,9 ммоля) и трифенилфосфин (12,8 г, 48,8 ммоля) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (200 мл) и получали бесцветную суспензию. Шприцем по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (8,0 мл, 50,5 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли этанол (50 мл), смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 этилацетат/гексаны (100 мл), перемешивали при 0°С в течение 2 ч и образовавшийся белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием. Фильтрат концентрировали (13,5 г, 40,0 ммоля, выход 84%) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Полученный неочищенный продукт растворяли в этаноле (100 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли гидразингидрат (2,3 мл, 40 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем ее охлаждали, добавляли концентрированную HCl (10,0 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч еще. Затем ее охлаждали до КТ, белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали распределению между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу экстрагировали эфиром (органическую фазу, по данным МС в основном содержащую PPh₃O, отбрасывали), затем подщелачивали с помощью 3М NaOH (50 мл) до рН 13. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и несколько раз экстрагировали дихлорметаном (~10×50 мл). Органический экстракт сушили (MgSO₄) и концентрировали и получали 322 (7,0 г, 33,8 ммоля, выход 84%, 71% за 2 стадии). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (m+1)=208,1.

Стадия 4: 1-(4-(2-(5-5,8,11,14-Тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина (323).

К суспензии карбоксальдегида 321 (0,45 г, 1,0 ммоля) и амина 322 (1,4 г, 6,75 ммоля) в дихлорметане (75 мл) добавляли уксусную кислоту (0,12 мл, 2,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,64 г, 3,0 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном, промывали с помощью 1М NaOH и рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н₂О, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали. Очищенный продукт (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты (высокоэффективная жидкостная хроматография)) подвергали распределению между теплым дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение 323 (0,264 г, 0,413 ммоля, выход 41,1%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹H: 8,80 (s, 1Н); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=8,2, 1H); 6,67 (d, J=2,7, 1H); 6,64 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,56-45 (m, 12H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,66 (d, J=5,7, 2H); 2,58-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,44-0,41 (m, 2H). MCHP (масс-спектроскопия низкого разрешения): 640,5 (М+Н).

Схема 19

Пример 204

(S)-2-Амино-6-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метиламино)гексановая кислота (324)

К суспензии 321 (0,26 г, 0,58 ммоля) и N-Boc-лизина (1,1 г, 4,6 ммоля) в дихлорметане (75 мл) добавляли уксусную кислоту (0,066 мл, 1,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,37 г, 1,7 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном и твердый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием через целит. Продукт в основном находился в твердом осадке на фильтре, так что его солюбилизировали путем промывки смесью 1:1 дихлорметан/метанол. Этот раствор концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н₂О, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали и получали продукт, содержащий защитную группу ВОС. Его растворяли в дихлорметане (75 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н₂О, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали, и получали искомое соединение 324 (44 мг, выход 69%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹Н: 9,02 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,53 (d, J=5,3, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,28 (d, J=8,4, 1H); 7,98 (d, J=6,3, 1H); 7,72 (dd, J=13,5, 2,3, 1H); 7,37 (t, J=9,0, 1H); 7,21 (d, J=10,0, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,68 (d, J=5,3, 1H); 4,00 (s, 2H); 2,75-2,70 (m, 2H); 2,55-2,52 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 1,70-1,30 (m, 6H); 0,67-0,62 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). MCHP: 579,5 (M+H).

Схема 20

Пример 205

1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина

Стадия 1: 6-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)никотиновый альдегид (325).

Суспензию 318 (2,64 г, 5,82 ммоля) в 80% водном растворе уксусной кислоты (42 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием. Твердое вещество переносили в круглодонную колбу, оставшуюся воду удаляли путем азеотропной перегонки с толуолом (4 раза) и твердое вещество сушили в вакууме и получали 325 (1,76 г, 76%). МСНР (М+Н): 396,3

Стадия 2: 2-(2-метоксиэтокси)этанамин (326)

Монометиловый эфир диэтиленгликоля (9,8 мл, 83 ммоля), фталимид (14,7 г, 100 ммоля) и трифенилфосфин (26,2 г, 100 ммоля) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (200 мл) и получали бесцветную суспензию (см. схему 18, стадия 3). Шприцем по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (15,8 мл, 100 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли этанол (50 мл), смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 1:1 этилацетат/гексаны (100 мл), перемешивали при 0°С в течение 2 ч и оставшийся белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием. Фильтрат концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Полученный неочищенный продукт растворяли в этаноле (200 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли гидразингидрат (5,1 мл, 104 ммоля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем ее охлаждали, добавляли концентрированную HCl (16 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч еще. Затем ее охлаждали до КТ, белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (органическую фазу, по данным МС в основном содержащую PPh₃O, отбрасывали), затем подщелачивали с помощью 3М NaOH (50 мл) до рН 13. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и несколько раз экстрагировали дихлорметаном (~10×50 мл). Органический экстракт сушили (MgSO₄) и концентрировали и получали 326 (6,6 г, 56 ммоля, выход 67% за 2 стадии). Его использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (m+1)=120,2,

Стадия 3: N-((6-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-метоксиэтокси)этанамин (327).

Суспензию карбальдегида 325 (0,50 г, 1,3 ммоля), амина 326 (0,30 г, 2,5 ммоля) и уксусной кислоты (0,14 мл, 2,5 ммоля) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,80 г, 3,8 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (1,0 г) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между дихлорметаном и 1 н. NaOH. Желтую суспензию удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном и 1 н. NaOH. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка Snap 100g) и получали 327 (280 мг, 0,562 ммоля, 44%) в виде желтого твердого вещества. МСНР (М+Н): 499,4

Стадия 4: трет-Бутил-(6-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамат (328).

К соединению 327 (0,28 г, 0,56 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,25 мл, 1,7 ммоля), ДМАП (4-диметиламинопиридин) (0,017 г, 0,14 ммоля) и Boc₂O (0,26 г, 1,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь последовательно промывали водой, насыщенным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали соединение 328 (0,20 г, выход 60%). МСНР (М+Н): 599,5

Стадия 5: трет-Бутил-(6-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамат (329)

К нитросоединению 328 (0,20 г, 0,33 ммоля) в МеОН (75 мл) добавляли железную пыль (0,37 г, 6,7 ммоля) и хлорид аммония (0,089 г, 1,7 ммоля) в воде (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт 329 (0,18 г, 95%) использовали неочищенным на следующей стадии. МСНР (М+Н): 569,5

Стадия 6: трет-бутил-(б-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамат (330)

К амину 330 (0,17 г, 0,30 ммоля) и ДИПЭА (0,16 мл, 0,12 г, 0,90 ммоля) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,035 г, 0,12 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли циклопропиламин (0,26 г, 4,6 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу промывали насыщенным раствором NH₄Cl_(aq) и рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный 330 (0,15 г, выход 77%). МСНР (М+Н): 652,6

Стадия 7: 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (331).

Соединение 330 (0,15 г, 0,23 ммоля) растворяли в дихлорметане (20 мл) и трифторуксусной кислоте (0,9 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (40-80% МеОН/Н₂О, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали. Очищенный продукт (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между теплым дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение 331 (0,110 г, выход 72%) (моно-соль с ТФК несмотря на обработку с помощью NaOH). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹Н: 8,84 (s, 1Н); 8,65 (d, J=1,3, 1H); 8,53 (d, J=5,5, 1H); 8,37 (s, 1Н); 8,30 (d, J=8,2, 1H); 7,99 (dd, J=8,2, 2,0, 1H); 7,73 (dd, J=13,7, 2,5, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,22-7,18 (m, 1H); 6,68-6,64 (m, 2H); 4,03 (s, 2H); 3,60-3,52 (m, 4H); 3,48-3,44 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 2,92-2,88 (m, 2H); 2,55 (септет, J=3,1, 1H); 0,69-0,62 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). MCHP: (M+H): 552,5.

Схема 21

Примеры 206 и 207

4-((6-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метиламино)бутановая кислота (332) и 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (333)

К суспензии карбальдегида 321 (0,20 г, 0,45 ммоля) и 4-аминомасляной кислоты (1,0 г, 9,7 ммоля) в дихлорметане (75 мл) добавляли уксусную кислоту (0,051 мл, 0,89 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,38 г, 1,8 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном и твердый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием через целит. Анализ с помощью МС показывал, что циклизованный продукт 333 находился в фильтрате, а кислота 332 находилась в основном в твердом осадке на фильтре. Органическую фазу из фильтрата концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% МеОН/этилацетат) и получали очищенный 333 (35 мг, выход 15%). Продукт, содержащийся в осадке на фильтре из целита, солюбилизировали путем промывки смесью 1:1 дихлорметан/метанол. Этот раствор концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% МеОН/Н₂О, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали и получали кислоту 332 (44 мг, выход 69%). Характеристики соединений 332 и 333 приведены ниже.

Соединение 332 (пример 206): ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹Н: 9,23 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,4, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,24 (d, J=8,2, 1H); 7,91 (dd, J=8,4, 2,0, 1H); 7,74 (dd, J=13,7, 2,3, 1H); 7,37 (t, J=9,0, 1H); 7,22 (d, J=9,0, 1H); 6,63 (d, J=5,3, 1H); 3,79 (s, 2H); 2,56 (t, J=5,1, 2H); 2,47-2,43 (m, 1H); 2,27 (t, J=7,2, 2H); 1,65 (квинтет, J-6,7, 2H); 0,66-0,61 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). MCHP: (M+H) 536,4.

Соединение 333 (пример 207): ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹Н: 8,76 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,52 (d, J=5,5, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,26 (d, J=8,2, 1H); 7,79 (dd, J=8,2, 2,1, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,5, 1H); 7,38 (t, J=9,2, 1H); 7,20 (d, J=8,4, 1H); 6,65 (d, J=5,3, 1H); 6,62 (s, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,30-3,20 (t, 2H, замаскирован пиком воды?); 2,55 (квинтет, J=3,3, 1H); 2,31 (t, J=7,8, 2H); 1,95 (квинтет, J=7,6, 2H); 0,67-0,62 (m, 2H); 0,45-0,40 (m, 2H). MCHP: (M+H) 518,4

Схема 22

Примеры 208 и 209

Стадия 1. (S)-1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((1-метоксипропан-2-иламино)метил)-пиридин-2-ил)тиено[3,2-6]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (334)

При перемешивании к суспензии карбальдегида 321 (336 мг, 0,749 ммоля), (S)-1-метокси-2-аминопропана (200 мг, 2,248 ммоля) и уксусной кислоты (68 мг, 1,124 ммоля) в ДХМ (20 мл) при КТ в атмосфере азота добавляли NaBH(ОАс)₃ (418 мг, 1,873 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и реакцию останавливали 10% раствором HCl. Слои разделяли, водный слой собирали, дважды промывали с помощью ДХМ и подщелачивали с помощью 4 н. NaOH (pH 12) и получали суспензию, которую перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили воздухом и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 2% гидроксида аммония в смеси МеОН/ДХМ: 10/90) и получали искомое соединение 334 (182 мг, 0,35 ммоля, выход 46%) в виде желтого рыхлого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн); 8,71 (s, 1Н), 8,58 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (m, 1Н), 6,64 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,57 (bd, J=2,7 Гц, 1Н), 3,84 (d, J=14,5 Гц, 1Н), 3,78 (d, J=14,5 Гц, 1Н), 3,27 (dd, J=9,4, 6,3 Гц, 1Н), 3,24 (s, 3Н), 3,19 (dd, J=9,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,81-2,71 (m, 1Н), 2,59-2,51 (m, 1Н), 2,36-2,10 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,69-0,62 (m, 2Н), 0,46-0,40 (m, 2H). MC (m/z): 522,4 (M+H).

Стадия 2. (S)-N-((6-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(1-метоксипропан-2-ил)ацетамид (335)

Суспензию мочевины 334 (66 мг, 0,127 ммоля) в уксусном ангидриде (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2 дней. Реакцию останавливали путем добавления метанола и воды и подвергали распределению между AcOEt. После разделения органический слой собирали, промывали водой, 1 н. NaOH (×4), водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 2% гидроксида аммония в смеси МеОН/ДХМ: от 05/90 до 10/90) и получали искомое соединение 335 (46 мг, 0,08 ммоля, выход 64%) в виде почти белого рыхлого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,70 (s, 1Н), 8,58-8,48 (m, 2H), 8,34 и 8,30 (2s, 1Н), 8,27 и 8,19 (2d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,20 (bd, J=9,0 Гц, 1Н), 6,67-6,54 (m, 2H), 4,74-4,16 (m, 3Н), 3,41-3,22 (m, 2H), 3,15 и 3,13 (2s, 3Н), 2,59-2,52 (m, 1Н), 2,16 и 1,96 (2s, 3Н), 1,09 и 1,04 (2d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,72-0,58 (m, 2H), 0,50-0,36 (m, 2H). MC (m/z): 564,4 (M+H).

Схема 23

Пример 210

N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)циклопропанкарбоксамид (337)

Стадия 1. трет-Бутил-(6-(7-(4-(циклопропанкарбоксамидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (336)

К раствору анилина 126 (200 мг, 0,36 ммоля) в ДХМ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли ДИПЭА (127 мкл, 0,72 ммоля) и циклопропилкарбонилхлорид (50 мкл, 0,54 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли в AcOEt и последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (×4), 1 н. NaOH (×2), водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток совместно осаждали в минимальном количестве AcOEt в гексанах. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексанами, сушили воздухом и сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение А (количественный выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС (m/z); 593,4 (М+Н).

Стадия 2. N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)циклопропанкарбоксамид (337)

К раствору амида 336 (215 мг, неочищенная смесь) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФК (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, подвергали распределению между водой и AcOEt и подщелачивали 1 н. раствором NaOH. После разделения слоев органический слой собирали, промывали с помощью 1 н. NaOH (×2), водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 2% гидроксида аммония в смеси МеОН/ДХМ: от 05/95 до 15/95) и получали искомое соединение 336 (87 мг, 0,177 ммоля, выход 48%) в виде оранжево-розового липкого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 10,57 (s, 1Н), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,47 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=8,9, 2,0, 1Н), 6,66 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 1,79 (квинтет, J=6,2 Гц, 1Н), 0,90-0,80 (m, 4Н), один NH отсутствует. МС (m/z): 493,4 (М+Н).

Схема 24

Примеры 340 и 341

Метил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (340) и (R)-2-амино-N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутанамид (341)

Стадия 1: трет-Бутил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (338)

К амину 126 (0,24 г, 0,46 ммоля) в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,054 г, 0,18 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Последовательно добавляли ДИПЭА (0,40 мл, 0,30 г, 2,3 ммоля) и циклопропиламин (0,26 г, 4,6 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NH₄Cl_(aq) и рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от этилацетата до 5% метанол/этилацетат) и получали 338 (0,19 г, выход 67%). МС (m/z): 608,4 (М+Н).

Стадия 2: 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (339)

К 338 (0,19 г, 0,31 ммоля) в дихлорметане (40 мл) добавляли ТФК (3 мл). Раствор перемешивали в течение 6 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между смесью 98:2 дихлорметан/метанол и 1М NaOH (водный раствор), промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло растирали с диэтиловым эфиром и этилацетатом и получали 339 (0,13 г, выход 82%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): ¹Н: 8,80 (s, 1Н); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=8,2, 1H); 6,66-6,62 (m, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3.24 (s, 3H); 2,65 (d, J=5,7, 2H); 2,57-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,44-0,41 (m, 2H). МС (m/z): 508,3 (М+Н).

Стадия 3. Метил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (340)

К раствору соединения 339 (220 мг, 0,433 ммоля) и метилхлорформиата (50,2 мкл, 0,65 ммоля) в ТГФ (4 мл) добавляли ДИПЭА (227 мкл, 1,30 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с МеОН и твердую суспензию собирали фильтрованием и очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка Snap 25g) и получали соединение 340 (123,1 мг, 0,218 ммоля, выход 50,2%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 8,70 (s, 1Н), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1H), 6,65 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,56 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (s, 3Н), 3,22 (s, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). MC (m/z): 566,4 (M+H).

Стадия 4: (R)-2-Амино-N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутанамид (341)

К раствору 339 (48 мг, 0,095 ммоля), N-Boc-валина (41 мг, 0,19 ммоля) и ДИПЭА (0,083 мл, 0,47 ммоля) в ДМФ (диметилформамид) (20 мл) добавляли HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат) (90 мг, 0,236 ммоля). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой, промывали с помощью 1М HCl и рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, содержащий защитную группу ВОС. Это вещество растворяли в дихлорметане (75 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-95% МеОН/Н₂О, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали. Остаток (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали и получали 341 (18 мг, выход 50%) в виде 7:3 смеси поворотных изомеров по данным ¹Н ЯМР. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹Н: 8,73 (s, 1H); 8,57-8,51 (m, 2H); 8,36 (s, 0,3H); 8,32 (s, 0,7H); 8,29-8,24 (m, 1H); 7,84-7,71 (m, 2H); 7,38 (t, J=8,8, 1H); 7,21 (d, J=8,3, 1H); 6,66-6,64 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 4,90 (d, J=17,6, 0,3H); 4,73 (d, J=15,6, 0,7H); 4,64 (d, J=17,1, 0,3H); 4,53 (d, J=15,6, 0,7H); 3,73-3,39 (m, 5H); 3,25 (s, 2,2H); 3,22 (s, 1,1H); 2,58-2,52 (m, 1H); 1,80-1,70 (m, 1H); 0,89-0,84 (m, 6H); 0,68-0,64 (m, 2H); 0,45-0,41 (m, 2H). MCHP: (M+H) 607,5.

Схема 25

Примеры 213 и 214

N¹-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N³-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (345) и N¹-(3-фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N³-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (346)

Стадия 1: Метил-3-(4-(2-(5-((трет-бутоксикарбонил(2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфениламино)-3-оксопропаноат (342)

К раствору соединения 126 (480 мг, 0,915 ммоля) и ДИПЭА (479 мкл, 2,74 ммоля) в ДХМ (9 мл) при комнатной температуре добавляли метилмалонилхлорид (196 мкл, 1,83 ммоля). Смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; колонка Snap 50g) и получали соединение 342 (540 мг, 0,86 ммоля, выход 94%) в виде желтого масла. МС (m/z): 625,5 (М+Н).

Стадия 2. 3-(4-(2-(5-((трет-Бутоксикарбонил(2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфениламино)-3-оксопропановая кислота (343)

К раствору соединения 342 (540 мг, 0,864 ммоля) в ТГФ (12 мл) и воде (6 мл) добавляли моногидрат LiOH (363 мг, 8,64 ммоля). Смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре и ТГФ удаляли при пониженном давлении. Водный раствор разбавляли водой (10 мл) и подкисляли до рН 4 с помощью 1 н. HCl. Суспензию фильтровали и осадок сушили в высоком вакууме и получали соединение 343 (485 мг, 0,79 ммоля, выход 92%) в виде бежевого твердого вещества. МС (m/z): 611,5 (М+Н).

Стадии 3 и 4. N¹-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N³-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (345)

К раствору соединения 343 (120 мг, 0,197 ммоля), 3-метилсульфониланилингидрохлорида (82 мг, 0,393 ммоля) и ДИПЭА (172 мкл, 0,983 ммоля) в ДМФ (4 мл) добавляли реагент ВОР (бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)-гексафторфосфат) (261 мг, 0,59 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, метанол/дихлорметан; Snap 25g колонка) и получали соединение 344 в виде желтого твердого вещества (не охарактеризовано), которое растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали с помощью ТФК (4,5 мл, 59 ммоля). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом и органический слой экстрагировали с помощью 1 н. NaOH. Водную фазу 3 раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-30%, метанол/дихлорметан; Snap 50g колонка) и получали соединение 345 (39 мг, 0,059 ммоля, выход 29,9%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): 10,65 (s, 1Н), 10,61 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,68 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 3,79 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2H). MC (m/z): 664,5 (M+H).

Стадия 5. N¹-(3-Фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N³-(3-(метилсульфонил)фенил)малонамид (346)

Раствор соединения 345 (18,5 мг, 0,028 ммоля) в уксусном ангидриде (1,31 мл, 13,9 ммоля) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с водой в течение 3 ч. Твердую суспензию фильтровали, осадок промывали водой и сушили в высоком вакууме и получали соединение 346 (6,4 мг, 9,07 мкмоля, 32,5%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 10,64 (s, 1Н), 10,60 (s, 1Н), 8,55-8,49 (m, 2H), 8,38-8,21 (m, 3H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,78 (td, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,71-6,67 (m, 1Н), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,58-3,23 (m, 14H), 3,21 (s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3H). MC (m/z): 706,5 (M+H).

Схема 26

Пример 215

N-((2-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид (349)

Стадия 1: трет-Бутил-(2-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (347).

К раствору анилина 46 (400 мг, 0,758 ммоля) добавляли трифосген (1125 мг, 5 экв., 3,79 ммоля) и iPr₂NEt (490 мг, 5 экв., 3,79 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли циклопропиламин (6103 мг, 141 экв., 107 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали водой. Органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 20% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение 347 в виде желтого масла (426 мг, выход 92%). МС (m/z)=611,4 (М+Н).

Стадия 2: 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (348)

К раствору 347 (426 мг, 0,698 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли HCl в диоксане (0,7 мл, 4,01 экв., 2,80 ммоля, 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и добавляли твердый NaHCO₃. Реакционную смесь тщательно экстрагировали с помощью EtOAc, затем органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент от 25% МеОН в EtOAc до 50% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение 348 в виде желтого порошкообразного вещества (211 мг, выход 59%). МС (m/z)=511,4 (М+Н).

Стадия 3: N-((2-(7-(4-(3-Циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид (349)

К суспензии амина 348 (61 мг, 0,119 ммоля) в ДХМ (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (20,53 мг, 1,5 экв., 0,179 ммоля) и iPr₂NEt (46,3 мг, 3 экв., 0,358 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, затем промывали насыщенным раствором NH₄Cl, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 25% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение 349 в виде бледно-желтого твердого вещества (34 мг, 48%). ¹Н ЯМР (d₆ ДМСО) 8,27 (s, 1Н), 8,10 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1H), 7,25 (m, 1Н), 6,95 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 6,76 (m, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 6,24 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 6,14 (s, 1Н), 4,06 (s, 2H), 3,49 (s, 3Н), 2,72 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,12 (m, 3Н), 0,23 (m, 2H), 0,00 (s, 2H).

Схема 27

Пример 216

Стадия 1: трет-Бутил-(2-(7-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (350)

К раствору анилина 46 (500 мг, 0,948 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли 2,4-дифтор-1-изоцианатобензол (441 мг, 3 экв., 2,84 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент 10% МеОН в EtOAc) и получали 350 (600 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z)=683,7 (М+Н)

Стадия 2: 1-(2,4-Дифторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (351)

К раствору 350 (600 мг, 0,879 ммоля) в ДХМ (15 мл) добавляли HCl в диоксане (2 мл, 7,17 экв., 8 ммоля, 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и добавляли твердый NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, затем органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с EtOAc давало искомое соединение 351 в виде почти белого твердого вещества (314 мг, выход 61%). ¹Н ЯМР (d₆-ДМСО): 10,90 (s, 1Н), 8,89 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,48 Гц, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3Н), 3,61 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,13 (m, 2H).

Стадия 3: (S)-трет-Бутил 1-(((2-(7-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)(2-метоксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (352)

К раствору соединения 351 (280 мг, 0,481 ммоля) в ДМФ (10 мл) добавляли (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (209 мг, 2 экв., 0.961 ммоля), iPr₂NEt (0,252 мл, 3 экв., 0,1,442 ммоля) и HATU (365 мг, 2 экв., 0,961 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃, затем рассолом. Органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, затем концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент 20% МеОН в EtOAc) давала искомое соединение 352 в виде почти белого твердого вещества (200 мг, выход 53%). МС (m/z)=782,7 (М+Н).

Стадия 4: (S)-2-Амино-N-((2-(7-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-3-метилбутанамид (353)

К суспензии соединения 352 (200 мг, 0,256 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли HCl в диоксане (0,7 мл, 10,95 экв., 2,80 ммоля, 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и добавляли твердый NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, затем органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент 30% МеОН в EtOAc) давала искомое соединение 353 в виде бледно-желтого порошкообразного вещества (155 мг, выход 89%). ¹Н ЯМР (d₆-ДМСО) 9,36 (s, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,65 (d, J=5,09 Гц, 1H), 4,83 (d, J=15,65 Гц, 1H), 4,48 (d, J=15,65 Гц, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,39-3,295 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).

Схема 28

Пример 217

N1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(2-фторфенил)малонамид (355)

Стадия 1. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-(3-(2-фторфениламино)-3-оксопропанамидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (354)

К раствору анилина 46 (300 мг, 0,569 ммоля), кислоты 2 (224 мг, 1,137 ммоля) и ДИПЭА (0,397 мл, 2,274 ммоля) в ДМФ (15 мл) добавляли HATU (540 мг, 1,422 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем подвергали распределению между этилацетатом и водой, органический слой собирали, промывали водой, 1М NaOH и рассолом, сушили (Na₂SO₄), затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент 1-30% МеОН/ЭА, колонка Silicycle 12g) и получали 354 (230 мг, 0,325 ммоля, выход 57,2%) в виде бежевого твердого вещества, ТСХ (тонкослойная хроматография): R_f=0,35 (элюент 10% MeOH/EtOAc).

Стадия 2. N1-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(2-фторфенил)малонамид (355)

К раствору 354 (230 мг, 0,325 ммоля) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФК (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой собирали, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (0-50% МеОН/ЭА; колонка 10g SNAP) и получали красноватое твердое вещество, которое повторно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент МеОН/ЭА, 20-25%) и получали желтоватое твердое вещество, которое растирали с эфиром и получали искомое соединение 355 (80 мг, 0,132 ммоля, выход 40,5%) в виде почти белого твердого вещества. Н ЯМР (ДМСО) d (част./млн) 1H: 10,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7,95 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2Н), 7,46 (t, 1H, J=8,8 Гц), 7,39 (d, 1H, J=10,9 Гц), 7,15-7,09 (m, 2Н), 6,91 (s, 1H), 6,65(d, 1H, J=5,5 Гц), 3,81 (s, 3Н), 3,72 (s, 2Н), 3,58 (s, 2Н), 3,35 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 3,20 (s, 3Н), 2,64 (t, 2Н, J=5,6 Гц). MC: 607,2 (MH)⁺.

Пример 218

2-Фтор-N-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил- 1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)бензамид (357)

Стадия 1. трет-Бутил-(2-(7-(2-фтор-4-(2-фторбензамидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (356)

К раствору анилина 46 (300 мг, 0,569 ммоля) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли ДИПЭА (0,199 мл, 1,137 ммоля) и 2-фторбензоилхлорид (135 мг, 0,853 ммоля) и суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали распределению между EtOAc и водой. Органический слой собирали, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент EtOAc, колонка 25g Silicycle HR) и получали искомое соединение 356 (400 мг, 0,616 ммоля, количественный выход) в виде белого твердого вещества. МС: 650(МН)+.

Стадия 2. 2-Фтор-N-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)бензамид (357)

Раствор 356 (400 мг, 0,616 ммоля) и ТФК (0,047 мл, 0,616 ммоля) в ДХМ (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO₃. Продукт обнаруживался в обоих слоях. Слои объединяли и концентрировали. Остаток экстрагировали с помощью МеОН и неорганическое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент МеОН/EtOAc, 10-50%, колонка 25g Silicycle) и получали твердое вещество, которое растирали со смесью EtOAc/эфир и получали 358 (40 мг, 0,073 ммоля, выход 11,82%) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР: (ДМСО) d (част./млн) 1H: 10,77(s, 1H), 8,51 (d, 1Н, J=5,5 Гц), 7,94-7,91 (m, 2Н), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,49 (t, 1H), J=8,8 Гц), 7,36-7,30 (m, 2Н), 7,15 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J=5,5 Гц), 4,13 (s, 2Н), 3,89 (s, 3H), 3,51 (t, 2Н, J=5,3 Гц), 3,26 (s, 3H), 3,01 (m, 2Н). МС: 550 (MH)⁺

Схема 29

Пример 219

1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (360)

Стадия 1. 4-((6-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин (358)

К суспензии карбальдегида 321 (0,5 г, 1,265 ммоля) в ДХМ (12,65 мл) добавляли морфолин (0,220 мл, 2,53 ммоля) и уксусную кислоту (0,145 мл, 2,53 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,804 г, 3,79 ммоля). Перемешивание продолжали в течение ночи. Затем смесь подвергали распределению между ДХМ и 1 н. NaOH. Фазы разделяли; органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (линейный градиентный режим 0-20%, MeOH/EtOAc; колонка 10g SNAP) и получали искомое соединение 358 (341 мг, 0,731 ммоля, выход 57,8%) в виде бежевого твердого вещества. МС: 467 (МН)+.

Стадия 2. 3-Фтор-4-(2-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)анилин (359)

Смесь нитросоединения 358 (432 мг, 0,926 ммоля), порошкообразного железа (440 мг, 7,87 ммоля) и хлорида аммония (42,6 мг, 0,796 ммоля) в смеси воды (3,00 мл) и этанола (6 мл) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь в горячем виде фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью системы Biotage (элюент 0-20% EtOAc/MeOH, колонка 10g SNAP) и получали амин 359 (136 мг, 0,312 ммоля, выход 33,6%) в виде белого твердого вещества. МС; 437 (МН)+.

Стадия 3. 1-Циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-(морфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (360)

Раствор анилина 359 (136 мг, 0,312 ммоля) и ДИПЭА (0,218 мл, 1,246 ммоля) в ТГФ (6 мл) охлаждали до 0°С и затем добавляли трифосген (46,2 мг, 0,156 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли циклопропиламин (89 мг, 1,558 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 3 ч, затем концентрировали, подвергали распределению между водой и этилацетатом. Образовывалось плотное твердое вещество, которое отделяли фильтрованием с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили в вакууме. Это вещество затем очищали с помощью системы Gilson (элюент 20-95% МеОН/Н₂О, 1 ч) и получали искомое соединение 360 (30 мг, 0,058 ммоля, выход 18,53%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) d (част./млн) ¹Н: Н ЯМР 9,16 (s, br, 1Н), 8,16 (d, 1H, J=1,6 HZ), 8,11 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7,46 (dd, 1H, J1=2,1 Гц, J2=8,2 Гц), 7,34 (dd, 1H, J1=2,6 Гц, J2=13,9 Гц), 6,97-7,45 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,23 (d, 1H, J=4,7 Гц), 3,18 (t, 4H), 3,14 (s, 2H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,98 (m, 4H), 0,23-0,19 (m, 2H), 0,02-0,005 (m, 2H). МС: 520,4 (MH)+.

Схема 30

Пример 220

1-(4-(2-(4-5,8,11-Триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина (368)

Стадия 1: 4-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензальдегид (362)

Йодтиенопиридин 361 (US 2006/0287343) (2,10 г, 5,05 ммоля), 4-формилфенилбороновую кислоту (1,51 г, 10,1 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,29 г, 0,25 ммоля) растворяли в сухом диоксане (80 мл). Фторид цезия (0,92 г, 6,1 ммоля) и бикарбонат натрия (2,12 г, 25,2 ммоля) растворяли в воде (по 5 мл для каждого) и добавляли к реакционной смеси, которую дегазировали потоком N₂, затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой и получали густой осадок. Его отделяли фильтрованием с отсасыванием и промывали водой и этилацетатом и получали 362 (1,92 г, 96%). МСНР (М+Н): 395,2

Стадия 2: N,N-(4-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанамин (364)

Суспензию 362 (0,90 г, 2,3 ммоля), амина 363 (0,93 г, 5,7 ммоля) [амин 363 синтезировали по методике, использованной для синтеза аминов 322 (схема 18) и 326 (схема 20)] и уксусной кислоты (0,26 мл, 4,6 ммоля) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,45 г, 6,85 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (1,5 г) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между дихлорметаном и 1 н. HCl. Органическую фазу отбрасывали. Водную фазу подщелачивали (рН 13) с помощью 3М NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали 364 (0,72 г, 58%) в виде желтого твердого вещества. МСНР (М+Н): 542,4.

Стадия 3: трет-Бутил 4-(7-(2-фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамат (365)

К раствору 364 (0,72 г, 1,3 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли ДМАП (0,041 г, 0,33 ммоля) и Вос₂О (0,58 г, 2,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь последовательно промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc, затем 1% МеОН в EtOAc) и получали соединение 365 (0,51 г, выход 60%). МСНР (М+Н): 642,5

Стадия 4: трет-Бутил 4-(7-(4-амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамат (366).

К раствору 365 (0,49 г, 0,76 ммоля) в МеОН (100 мл) добавляли железную пыль (0,43 г, 7,6 ммоля) и хлорид аммония (0,12 г, 2,3 ммоля) в воде (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали, фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент 2% МеОН в EtOAc) и получали 366 (0,41 г, выход 88%), МСНР (М+Н): 612,6

Стадия 5: трет-бутил 4-(7-(2-фтор-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)карбамат (3 67)

К раствору 366 (0,15 г, 0,25 ммоля) и ДИПЭА (0,11 мл, 0,080 г, 0,61 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,029 г, 0,098 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли 3-амино-5-метилизоксазол (0,025 г, 0,25 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем реакцию останавливали с помощью 1 мл воды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент 2% МеОН в EtOAc) и получали 367 (0,074 г, выход 4%).

Стадия 7: 1-(4-(2-(4-5,8,11-Триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина (368)

К раствору 367 (0,074 г, 0,10 ммоля) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, затем концентрировали и остаток подвергали распределению между дихлорметаном и насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-75% MeOH/H₂O, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали. Очищенный продукт (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между дихлорметаном и 1М NaOH), Органическую фазу собирали, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали и получали соединение 368 (0,033 г, 0,052 ммоля, выход 52%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹Н: 9,71 (s, 1Н); 9,31 (s, 1H); 8,48 (d, J=5,5, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,82-7,79 (m, 2H); 7,73 (dd, J=13,1, 2,5, 1H)7,46-7,41 (m, 3H); 7,28-7,26 (m, 1H); 6,60 (d, J=5,5, 1H); 6,54 (d, J=0,8, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,51-3,45 (m, 8H); 3,41-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,63 (t, J=5,7, 2H); 2,35 (d, J=0,6, 3H). МСНР (М+Н): 636,5

Схема 31

Пример 221

N-(4-(7-(2-Фтор-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид (371)

Стадия 1: N-(4-(7-(2-Фтор-4-нитрофенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид (369)

К раствору 364 (0,50 г, 0,92 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,0 мл, 11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc) и получали 369 (0,36 г, выход 67%). МСНР (М+Н): 584,4

Стадия 2: N-(4-(7-(4-Амино-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид, (370).

К раствору 369 (0,36 г, 0,62 ммоля) в МеОН (100 мл) добавляли железную пыль (0,68 г, 12 ммоля) и хлорид аммония (0,13 г, 2,5 ммоля) в воде (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент 2% МеОН в EtOAc) и получали 370 (0,35 г, выход 100%). МСНР (М+Н): 554,4

Стадия 3: N-(4-(7-(2-Фтор-4-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)бензил)-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)ацетамид (371)

К раствору 370 (0,14 г, 0,25 ммоля) и ДИПЭА (0,11 мл, 0,080 г, 0,61 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С добавляли трифосген (0,030 г, 0,10 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. Добавляли 3-амино-5-метилизоксазол (0,074 г, 0,76 ммоля) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, затем реакцию останавливали с помощью 1 мл воды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% МеОН в EtOAc), затем с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson (35-65% ацетонитрил/Н₂О, Aquasil C₁₈, 30 мин) и лиофилизировали. Остаток (после ВЭЖХ содержащий немного муравьиной кислоты) подвергали распределению между дихлорметаном и 1М NaOH. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали и получали 371 (65 мг, выход 38%) в виде 2:1 смеси поворотных изомеров по данным ¹Н ЯМР. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ (част./млн) ¹Н: 9,64 (s, 1Н); 9,19 (s, 1H); 8,50-8,48 (m, 1H); 8,04 (s, 0,4H); 8,01 (s, 0,6H); 7,89 (d, J=8,2, 0,4H); 7,82 (d, J=8,2, 0,6H); 7,72 (dd, J=12,9, 2,5, 1H); 7,45 (t, J=9,2, 1H); 7,33 (d, J=8,4, 2H); 7,27-7,24 (m, 1H); 6,61-6,59 (m, 1H); 6,54 (d. J=0,8, 1H); 4,68 (s, 0,4H); 4,59 (s, 0,6H); 3,52-3,38 (m, 12H); 3,21 (s, 1,8H); 3,20 (s, 1,2H); 2,35 (d, J=0,4, 3H); 2,12 (s, 1,8H); 2,00 (1,2Н). МСНР (М+Н): 678,8

Схема 32

Пример 222 2,2,2-Трифторэтил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат (373)

Стадия 1. 4-(2-(5-((трет-Бутоксикарбонил(2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил-2,2,2-трифторэтилметилкарбамат (372)

Дифосген (0,017 мл, 0,143 ммоля) добавляли к раствору анилина 126 (0,15 г, 0,286 ммоля) в ТГФ (2,86 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 2,2,2-трифторэтанол (0,042 мл, 0,572 ммоля) и раствор ДИПЭА (0,100 мл, 0,572 ммоля) в ТГФ (2,86 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи, разбавляли с помощью ДХМ, промывали насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage, Snap 10 колонка, градиентный режим: 3% 10 OK, от 3% до 5% 2 OK и 5% 10 OK МеОН в ДХМ) и получали 372 (0,1097 г, 0,169 ммоля, выход 59,0%) в виде светло-коричневого твердого вещества. m/z; 651,4 (M+H)⁺.

Стадия 2. 2,2,2-Трифторэтил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат (373)

К суспензии 372 (0,1097 г, 0,169 ммоля) в ДХМ (1,0 мл) добавляли ТФК (1,0 мл, 12,98 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ, промывали 1 н. раствором NaOH, водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 373 (0,0543 г, 0,097 ммоля, выход 57,3%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) 10,55 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,62 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8.10 Гц, 1H), 7,63 (d, J=9 Гц, 1H), 7,52 (d, J=13,5 Гц, 1H), 7,39 (t, J=9,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,85 (q, J=9,0 Гц, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,24 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,5 Гц, 2H). m/z: (M+H)⁺ 551,4.

Схема 33

Пример 223

N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамоил)циклопропансульфонамид (376)

Стадия 1: Этилциклопропилсульфонилкарбамат (374)

К раствору циклопропансульфонамида (Li, J. et al; Synlett 2006, 5, 725-728) (800 мг, 6,60 ммоля) в ацетоне (25 мл) добавляли карбонат калия (2,738 г, 3 экв., 19,81 ммоля) и этилхлорформиат (1,075 г, 1,5 экв., 9,90 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и подкисляли (рН 1) с помощью концентрированной HCl, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракт собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент 30% EtOAc в гексанах) давала 374 в виде бесцветного масла (800 мг, 63%). ¹H ЯМР (ДМСО, d₆) 11,47 (s, 1H), 4,10 (q, J=10,27 Гц, 2Н), 2,90 (m, 1H), 1,19 (t, J=7,24 Гц, 3Н), 1,039 (m, 4H).

Стадия 2: трет-Бутил-(6-(7-(4-(3-(циклопропилсульфонил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат (375)

К раствору амина 126 (500 мг, 0,953 ммоля) в ДМЭ (диметиловый эфир) (4 мл) добавляли карбамат 374 (460 мг, 2,5 экв., 2,383 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 дня. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли с помощью EtOAc и водой и органическую фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (элюент от EtOAc до 50% ацетон в EtOAc) давала 375 в виде коричневого масла (130 мг, 55%). МС (m/z)=672,5 (М+Н)

Стадия 3: N-(3-Фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамоил)циклопропансульфонамид (376)

К раствору 375 (140 мг, 0,208 ммоля) в ДХМ (5 мл) добавляли HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоля, 9,6 экв., 4М в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, подщелачивали раствором NaHCO₃ и экстрагировали смесью EtOAc/ацетон. Органическую фазу собирали и отбрасывали. Водную фазу концентрировали и остаток суспендировали в смеси ДХМ и ацетона. Растворенную фазу собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали и после растирания с Et₂O получали 376 в виде бежевого твердого вещества (выход 8 мг, 7%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,28, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,02 Гц, 1H), 7,85 (m, 2Н), 7,80 (s, 1H), 7,22 (m, 2Н), 6,59 (d, J=5,28 Гц, 1H), 3,76 (s, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 3,20 (s, ЗН), 2,76 (m, 1H), 2,60 (m, 2Н), 0,75 (m, 2Н), 0,65 (m, 2Н). MCHP (ИЭР (ионизация электрораспылением)): (рассчитано) 571,64 (найдено) 572,58 (МН)⁺.

Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 2.

Таблица 2

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
377	224	1-(3-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР {ДМСО-d6) δ (част./млн): 1H: 8,50 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J1=2,4 Гц, J2=13,3 Гц), 7,62 (m, 1H), 7,44-7,26 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J=5,5 Гц), 3,89 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,38 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 3,22 (8, 3H), 2,66(m, 2H), 1,98 (m, 1H), l,62 (d, 6Н, J=13,3 Гц), MCHP (ИЭР): (рассчитано) 622,2 (найдено)623,5 (МН)+
378	225	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-о-толилмочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1H: 9,37 (s, 1H), 8,48 (d,J=5,48 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 6,64 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,65 (t, J=5,48 Гц, 2H), 2,22 (s, 3H) MCHP (ИЭР): (рассчитано) 560,64 (найдено) 561,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
379	226	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,56(s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,55 (d, 1Н, J=7,3 Гц), 8,48 (d, 1Н, J=5,3Гц), 7,85 (s, 1H), 7,73 (dd, J1=13,1 Гц, J2=2,3 Гц), 7,50-7,21 (m, 3Н), 7,22 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 6,92 (s, 1H), 6,64(d, 1H, J=5,5 Гц), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2,65 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2,02 (s, br, 1H), MCHP (ИЭР): (рассчитано) 632,2 (найдено) 633,5 (МН)+
380	227	1-(2,5-дифторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,55 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,0) m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,64 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,72 (s, 2H), 3,36 (t, J=5,67 Гц, 2H), 3,20 (s, 3Н), 2,64 (t, J=5,67 Гц, 2Н). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 582,60 (найдено) 583,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
381	228	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(4-метоксифенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,96 (s, 1Н), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1Н, J=5,5 Гц), 7,85 (s, 1H), 7,70 (dd, 1Н, J1=2,3 Гц, J2=13,3 Гц), 7,38 (1,1Н, J=9,0 Гц), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,21-7,18(m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,63 (d, 1H, J=5,3 Гц), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,36 (t, 2H, J=5,6 Гц), 3,19 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J=5,5 Гц). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 576,2 (найдено) 577,5 (МН)+
382	229	1-(3-бромфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,15 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,28 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,28 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,375 (t, J=5,48 Гц, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,69 (t, J=5,48 Гц, 2H) MCHP (ИЭР): (рассчитано) 625,51 (найдено) 625,4/627,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
383	230	1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,35 (s, 1Н), 9,29 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,48 Гц, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1Н), 7,25 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,63 (d, J=5,48 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,35 (t, J=5,67 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н), 2,64 (t, J=5,67 Гц, 2H) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 649,06 (найдено) 649,5 (М)+
384	231	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,16 (s, br. 1H), 9,94 (s, br, 1H), 8,52 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7,98-7,90 (m, 3Н), 7,81 (dd, 1H, J1=2,5 Гц, J2=13,2 Гц), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 3Н), 6,96 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J=5,4 Гц), 3,92 (s, 3Н), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, 2Н, J=5,4 Гц), 3,35 (s, 3Н), 2,69 (t, 2H, J=5,2 Гц), 1,81 (s, 1H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 589,2 (найдено) 590,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
385	232	4-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид	1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,16 (s, 1Н), 9,07 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,48 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,99 Гц, 1Н), 7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,28 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,73 (s, 2H), 3,36 (t, J=5,67 Гц, 2H), 3,2 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,67 Гц, 2H) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 589,64 (найдено) 590,4 (МН)+
386	233	N1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-N3-(3-(оксазол-5-ил)фенил)малонамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,55 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,48 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53-7,39 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (d, J=5,28 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,34 (t, J=6,26 Гц, 2H), 3,2 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,67 Гц, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 655,70 (найдено) 656,6 (МН)+

Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 3.

Таблица 3
Соединение	Пример	Структура	Характеристики
387	234	1-(3-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(6-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,10 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=5,5 Гц), 8,32 (s, 1Н), 8,10 (d, 1H, J=7,9 Гц), 7,89 (t, 1H, J=7,9 Гц), 7,84 (d, 1H, J=12,7 Гц), 7,74 (dd, 1Н, J=2,6 Гц, J=13,3 Гц), 7,62 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,4-7,5 (m, 3Н), 7,33 (m, 1Н), 7,26 (m, 1Н), 6,62 (d, 1H, J=5,7 Гц), 3,85 (s, 2H), 3,22 (s, 3Н), 2,72 (t, 2Н, J=5,5 Гц), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 619,2 (найдено) 620,4 (МН)+
388	235	1-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,80 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J=13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=8,2, 1H); 6,67 (d, J=2,7, 1H); 6,64 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,56-45 (m, 12H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,21 (s, 3Н); 2,66 (d, J=5,7, 2H); 2,58-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,44-0,41 (m, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 595,7 (найдено) 596,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
389	236	1-(4-(2-(5-5,8,11,14-тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част,/млн): 9,66 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,52 (d, J=5,3, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,0, 1H); 7,90 (dd, J=8,2, 2,2, 1H); 7,74 (dd, J=13,1, 2,5, 1H); 7,47 (t, J=9,0, 1H); 7,30-7,26 (m, 1H); 6,66 (d, J=5,9, 1H); 6,56 (d, J=0,9, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,52-3,47 (m, 12H); 3,40-3,36 (m, 2H); 3,21 (s, 3Н); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 2,37 (s, 3Н). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 680,8 (найдено) 681,6 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
390	237	1-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(3-(диметилфосфорил)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,77 (dd, J=12,8, 2,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,37 (dd, J=10,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,46 (m, 8H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,67 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,64 (d, J=13,2 Гц, 6H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 707,23 (найдено) 708,7 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
391	238	1-(3-(диметилфосфорил)фенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,12 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 гц, 1H), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,77 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,37 (dd, J=10,8, 7,0 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1H), 6,67 (d,J=5,2 Гц, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,52-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2H), 1,64 (d, J= 13,2 Гц, 6H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 663,21 (найдено) 664,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
392	239	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,64 (s, 1H), 9,23 (bs, 1Н), 8,58 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=13,0, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,56 (s, 1Н), 3,80 (s, 2H), 3,53-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,67 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 592,19 (найдено) 593,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
393	240	N-((6-(7-(4-(3-(3-(диметилфосфорил)фенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): (смесь поворотных изомеров) 9,22 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 8,38-8,32 (2s, 1H), 8,29 и 8,23 (2d, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (d, J=12,8 Гц, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J=10 Гц, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 7,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,54-3,36 (m, 4Н), 3,24 и 3,21 (2s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3H), 1,64 (d, J=13,6 Гц, 6Н). МСНР (ИЭР); (рассчитано) 661,19 (найдено) 662,6 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
394	241	1-(5-(диметилфосфорил)-2-фторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (MeOH-d4) δ (част./млн): два NH мочевины отсутствуют, 8,73 (s, 1H), 8,62 (ddd, J=12,9, 7,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,49 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,34 (bs, 1Н, формиат), 8,19 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=12,96 2,3 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (m, 1Н), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J=8,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,34 (s, 2H), 3,70 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 1,82 (d, J=13,5 Гц, 6Н), один NH отсутствует. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 637,64 (найдено) 638,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
395	242	1-циклопропил-3-(2-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,56 (s, 1H); 8,52 (d, J=8,5, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,25-8,18 (m, 2H); 7,89 (dd, J=8,0, 2,1, 1H); 7,34 (dd, J=11,7, 2,5, 1H); 7,09 (dd, J=8,8, 1,8, 1H); 6,82 (d, J=2,7, 1H); 6,69 (d, J=5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 2,56 (септет, J=3,3, 1H); 0,67-0,62 (m, 2H); 0,43-0.40 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 507,6 (найдено) 508,4 (МН)+
396	243	1-циклопропил-3-(4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,59 (s, 1H), 8,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (dd,J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,18 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,61 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,56 (bs, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (J=5,6 Гц, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,26 (bs, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 489,18 (найдено) 490,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
397	244	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(4-метилтиазол-2-ил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,40 (s, 1Н), один NH мочевины отсутствует, 8,58 (bs, 1H), 8,53 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=13,0, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,35 (bd, J=10,3, 1H), 6,67 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), один пик СН2 замаскирован пиком воды, 3,25 (s, 3Н), 2,69 (t, J=5,6 Гц,2Н), 2,23 (s, 3Н), один NH отсутствует. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 564,65 (найдено) 565,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
398	245	1-(2-хлор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,7 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,65 (dd, J=2,1 Гц, J=7,3 Гц, 1H), 8,56 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,26 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J=2,1 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 7,6 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,5 Гц, J=10,6 Гц, 1Н), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,32 (dd, J=2,6 Гц, J=9,1 Гц, 1H), 6,74 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 3,78 (s, 2Н), 3,41 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J=5,8 Гц, 2Н) m/z: (M+2)+2/2 323,7 (100%), (MH)+ 646,5 (32%)

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
399	246	1-(2-хлор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-циклопропилмочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, J=9,3 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (dd, J=2,1 Гц, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=2,9 Гц, J=9,2 Гц, 1H), 7,20 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,69 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,59-2,55 (m, 1H), 0,67-0,66 (m, 2H), 0,44-0,42 (m, 2H) m/z: (M+2)+2/2 262,7 (100%), 263,5 (42%); (M+1)+ 524,4 (50%), 526,4 (20%)

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
400	247	3-(3-(4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,02 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,96-7,87 (m, 3Н), 7,65 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,65 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,80 (s, 2Н), 3,42 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,24 (s, 3Н), 2,67 (t, J=5,6 Гц, 2Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 568,19 (найдено) 569,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
401	248	1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((3-метоксипропиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,77 (s, 1H); 8,63 (d, J=1,4, 1H); 8,52 (d, J=5,3, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,28 (d, J=8,0, 1H); 7,97 (dd, J=8,2, 2,0, 1H); 7,73 (dd, J=13,7, 2,3, 1H); 7,38 (t, J=9,2, 1H); 7,20 (d, J=8,6, 1H); 6,65 (d, J=5,3, 1H); 6,60 (d, J=2,4, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,38 (t, J=6,3, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,72-2,68 (m, 2H); 2,55 (септет, J=3,1, 1H); 1,74 (квинтет, J=6,9, 2H); 0,68-0,63 (m, 2H); 0,45-0,40 (m, 2H); MCHP (ИЭР): (рассчитано) 521,6 (найдено) 522,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
402	249	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензойная кислота	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,85-9,68 (bs, 1H), 9,68-9,57 (bs, 1H), 8,59 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H). 6,68 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,25 (s, 3Н), 2,71 (t, J=5,6 Гц, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 587,16 (найдено) 588,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
403	250	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензолсульфонамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,27 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 8,57 (d, J=1,6 Гц, 1H); 8,53 (d, J=5,5, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J=8,2, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,89 (dd, J=8,0, 2,0, 1H); 7,77 (dd, J=13,1, 2,3, 1H); 7,58 (d, J=8,0, 1H); 7,52-7,44 (m, 3H); 7,38 (s, 2H); 7,38-7,31 (m, 1H); 6,67 (d, J=5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,41 (t, J=5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 2,33 (brs, 1H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 622,7 (найдено) 623,3 (МН)+
404	251	3-(3-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)уреидо)бензамид	1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,35 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 8,60 (d, J=1,5, 1H); 8,53 (d, J=5,5, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,25 (d, J=8,0, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,91 (s, 2H); 7,77 (dd, J=13,3, 2,5, 1H); 7,64 (dd, J=8,0, 1,4, 1H); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,38-7,33 (m, 2H); 7,29-7,26 (m, 1H); 6,68 (d, J=5,3, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,52-3,49 (m, 6H); 3,43-3,40 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,75-2,70 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 674,7 (найдено) 675,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
405	252	метил-3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензоат	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,14 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 7,90 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,60 (dt, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,65 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,32 (bs, 1H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 601,18 (найдено) 602,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
406	253	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)-N-метилбензамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,3 Гц,1H), 7,96-90 (m, 2H), 7,78 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,8Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 3,89 (s, 2H), 3,45 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,26 (s, 3Н), 2,89-2,75 (m, 5H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 600,20 (найдено) 601,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
407	254	(R)-1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)мочевина	1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,83 (s, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,53 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=13,7, 2,4 Гц, 1H), 7,39 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,83-3,68 (m, 3Н), 3,55 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,50 (dd, J=8,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,30 (s, 3Н), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H)(предположительно моно-соль с ТФК) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 537,2 (найдено) 538,3 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
408	255	(S)-1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(тетрагидрофуран-3-ил)мочевина	(ДМСО-d6) d (част./млн) 1H: 8,77 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J=5,4, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22 (d, J=8,3, 1H); 7,89 (dd, J=8,3, 1,5, 1H); 7,70 (dd, J=13,7, 2,4, 1H); 7,38 (t, J=8,8, 1H); 7,17-7,14 (m, 1H); 6,64 (d, J=5,4, 1H); 6,61 (s, 1H); 4,23-4,21 (m, 1H); 3,82-3,68 (m, 3H); 3,79 (s, 2H); 3,54-3,48 (m, 1H); 3,41 (t, J=5,4, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,66 (t, J=5,4, 2H); 2,16-2,11 (m, 1H); 1,76-1,72 (m, 1H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 537,2 (найдено) 538,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
409	256	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,09 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60-8,48 (m, 2H), 8,40-8,18 (m, 2H), 7,92 (bs, 2H), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,45 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,73-6,64 (m, 1H), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,55-3,40 (m, 4H), 3,24 и 3,21 (2s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 628,67 (найдено) 629,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
410	257	N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)ацетамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,74 (s, 1H); 8,53-8,50 (m, 2H); 8,34 (s, 0,3H), 8,31 (s, 0,7H); 8,27 (d, J=8,3, 0,3H); 8,21 (d, J=8,3, 0,7H); 7,80-7,70 (m, 2H), 7,37 (t, J=8,8, 1H), 7,20 (d, J=8,8, 1H); 6,66-6,63 (m, 2H), 6,59 (s, 1H); 4,75 (s, 0,6H); 4,60 (s, 1,4H); 3,55-3,45 (m, 14H); 3,40 (t, J=4,9, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,56-2,50 (m, 1H); 2,14 (s, 2,2H); 2,06 (s, 0,8H); 0,67-0,64 (m, 2H); 0,44-0,40 (m, 2H). Смесь поворотных изомеров 7:3 поданным 1H ЯМР. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 681,8 (найдено) 704,5 (MNa)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
411	258	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,32 (bs, 1H), 9,07 (s, 1Н), 8,57 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (s, 1Н), 8,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,44 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,66 (dd, J=5,5, 0,8 Гц, 1H), 6,23 (d, J=2,2, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,32 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2Н). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 547,6 (найдено) 548,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
412	259	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)-N,N-диметилбензамид	1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,17 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (t, J=1,2 Гц, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,35 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (dt, J=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,01 (dt, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,24 (s, 3Н), 2,99 (s, 3H), 2,92 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 614,21 (найдено) 615,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
413	260	N-((6-(7-(2-фтор-4-(3-(3-(метилсульфонил)фенил)уреидо)фенокси) тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 9,30 (bs, 1Н), 9,23 (bs, 1H), 8,56-8,49 (m, 2H), 8,37 и 8,33 (2s, 1H), 8,29 и 8,23 (2d, J=8,2 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,67 (m, 3Н), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,53-3,41 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,13 и 2,05 (2s, 3Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 663,74 (найдено) 664,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
414	261	1-циклобутил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,77 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J=1,9 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=2,3 Гц, J=10,1 Гц, 1H), 7,36 (t, J=10,1 Гц, 1Н), 7,15 (m, 1H), 6,36 (d, J=5,4 Гц, 1H), 6,60 (J=7,8 Гц, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,52 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H) m/z: (M+2)+2/2 261,7 (100%), (M+1)+ 522,5 (5%).

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
415	262	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((N-(2-метоксиэтил)ацетамидо)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)-N,N-диметилбензамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): (смесь поворотных изомеров) 9,12 (s, 1Н), 8,95 (s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 8,38-8,26 (m, 2H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,36 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,68 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,71 и 4,59 (2s, 2H), 3,53-3,40 (m, 4H), 3,24 и 3,21 (2s, 3H), 2,98 и 2,93 (2s, 6H), 2,13 и 2,05 (2s, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 656,22 (найдено) 657,6 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
416	263	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-изопропилмочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,90 (s, 1Н), 8,55 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,49 (d, 1H, J=5,5), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7,87 (dd, 1Н, J1=2,2 Гц, J2=8,3 Гц), 7,71 (dd, 1H, J1=2,3 Гц, J2=3,5 Гц), 7,34 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J=5,5 Гц), 6,36 (d, 1H, J=7,4 Гц), 3,76 (m, 3H), 3,39 (t, 2H, J=5,6 Гц), 3,22 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J=5,7 Гц), 1,09 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 509,2 (найдено) 510,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
417	264	1-(2,4-дифторфенил)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,38 (s, 1Н), 8,69 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,62 (dd, 1Н, J1=0,4 Гц, J2=2,3 Гц), 8,53 (d, 1Н, J=5,4 Гц), 8,40 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=7,8 Гц), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,74 (dd, 1Н, J1=2,6 Гц, J2=13,1 Гц), 7,44 (t, 1Н, J=9,0 Гц), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,68(dd, 1H, J1=0,8 Гц, J2=5,3 Гц), 4,22 (s, 2H), 3,57 (t, 2H, J=5,2 Гц), 3,30 (s, 3H), 3,12 (m, 2H) (предположительно моно-соль с ТФК) МСНР (ИЭР): (рассчитано) 579,2 (найдено) 580,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
418	265	1-(4-(2-(5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевина	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част,/млн): 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,57 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1H), 8,31 (dd, J=8,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,21 (bd, J=9,6 Гц, 1H), 6,72 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,68 (s, 1Н), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,99 (td, J=12,1, 2,5 Гц, 2Н), 2,59-2,52 (m, 1Н), 2,11-1,97 (m, 1Н), 1,53-1,45 (m, 1Н), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H), MCHP (ИЭР): (рассчитано) 506,55 (найдено) 507,4 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
419	266	метил-(6-(7-(4-(3-(3-карбамоилфенил)уреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн); 9,11 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,5 Гц, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,92 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,77 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,68 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (bs, 3Н), 3,44 (bs, 4H), 3,22 (s, 3Н). MCHP (ИЭР); (рассчитано) 644,67 (найдено) 645,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
420	267	метил-(6-(7-(2-фтор-4-(3-(3-(метилсульфонил)фенил)уреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,28 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,5 Гц, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,77 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (tt, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,34-7,28 (m, 1Н), 6,68 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 4,54 (s, 2H), 3,64 (bs, 3Н), 3,44 (bs, 4H), 3,22 и 3,21 (2s, 6H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 679,74 (найдено) 680,3

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
421	268	этил-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил(2-метоксиэтил)карбамат	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,0, 1H), 7,73 (dd, J=13,6, 2,8 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 6,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,26-1,08 (m,3H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 579,20 (найдено) 580,5 (МН)+
422	269	циклопентил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,98 (s, 1H), 8,63 (s, 1H),8,52 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,45 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,65 (d, J=5,8 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 1,89-1,88 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 6H) m/z: (M+2)+2/2 269,2 (100%), (M+1)+ 537,5 (9%)

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
423	270	циклогексил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,01 (s, 1H). 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,89 (m 2H), 1,72 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 4H), 1,22 (m, 1H) m/z: (M+2)+2/2 276,2 (100%), (M+1)+ 551,5 (31%)
424	271	циклобутил-3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенилкарбамат	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,08 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=13,0 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,63 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 4,94 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,42 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 1H) m/z: (M+2)+2/2 262,2 (100%), (M+1)+ 523,4 (31%)

Соединение	Пример	Характеристики Структура
425	272	N-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-азадодецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,39 (s, 1Н); 10,00 (s, 1H); 8,55 (d, J=1,6, 1H); 8,50 (d, J=5,3, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22-8,18 (m, 1H); 7,91-7,86 (m, 2H); 7,64-7,60 (m, 2H); 7,51-7,42 (m, 2H); 7,17-7,11 (m, 2H); 6,63 (s, J=5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,50-3,43 (m, 6H); 3,49 (s, 3H); 3,39-3,37 (m, 2H); 2,66-2,62 (m, 2H); 1,45 (s, 4H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 717,8 (найдено) 718,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
426	273	N1-(3-карбамоилфенил)-N3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)малонамид	1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,62 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,71 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J=12,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,71 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,59 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14-3,08 (m, 2H) (предположительно моно-соль с ТФК). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 628,19 (найдено) 629,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
427	274	N1-циклопропил-Н3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)малонамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн):10,11 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=1,4 Гц), 8,10 (d, 1H, J=5,3 Гц), 7,91 (s, 1Н), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H) 7,08 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,26 (d, 1H, J=5,5 Гц), 3,37 (s, 2H), 3,00 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2,88 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,24 (t, 2H, J=4,5 Гц), 0,24-0,22 (m, 2H), 0,03-0,01 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 549,1 (найдено) 550,4 (MH)+
428	275	N1-циклобутил-N3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)малонамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=5,4 HZ), 8,40 (d, 1Н, J=7,8 Гц), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, 1Н, J=8,2 Гц), 7,91-7,68 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J=9,0 Гц), 7,42 (d, 1H, J=8,2 Гц), 6,67 (d, 1H, J=4,9 Гц), 4,20 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,65 (t, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 563,2 (найдено) 564,5 (MH)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
429	276	N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид	1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,71 (s, 1H), 8,61 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 6,57 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,38-3,30 (m, 2H, замаскирован пиком воды), 3,20 (s, 3Н), 3,06 (s, 3Н), 2,59-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 585,15 (найдено) 586,55 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
430	277	N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(2-метоксиэтокси)-Н-(2-метоксиэтил)ацетамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 8,76 (s, 1H); 8,54-8,51 (m, 2H); 8,36 (s, 0,3H); 8,32 (s, 0,7H); 8,28 (d, J=8,2, 0,3H); 8,23 (d, J=8,2, 0,7H); 7,84-7,76 (m, 1H); 7,72 (dd, J=13,5, 2,5, 1H); 7,36 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (d, J=9,0, 1H); 6,65-6,60 (m, 2H); 4,67 (s, 0,6H); 4,61 (s, 1,4H); 4,31 (s, 1,5H); 4,21 (s, 0,5H); 3,60-3,15 (m, 14H); 2,55 (септет, J=3,5, 1H); 0,68-0,62 (m, 2H); 0,45-0,41 (m, 2H). (смесь двух поворотных изомеров в соотношении примерно 7:3 по данным ЯМР. МСНР (ИЭР): (рассчитано) 623,2 (найдено) 624,5 (МН)+

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
431	278	1-(4-(2-(5-5,8,11,14-тетраокса-2-азапентадецилпиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(3-(метилсульфонил)фенил)мочевина 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,34 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,53 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=13,3, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (dt, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,59 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (dt, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,67 (dd, J=5,5, 0,8 Гц, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54-3,46 (m, 12H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,31 (bs, 1H), 3,21 и 3,208 (2s, 6H), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 753,86 (найдено) 754,7 (МН)+
432	279	N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)ацетамид	1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): (смесь поворотных изомеров), 8,69 (s, 1H), 8,53-8,48 (m, 2H), 8,34 и 8,31 (2s, 1H), 8,27 и 8,22 (2d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,71 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H)б 7,36 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,80-4,58 (m, 3H), 4,22 и 4,12 (2d, J=5,6 Гц, 2H), 3,49-3,38 (m, 4H), 3,21 и 3,19 (2s, 3H), 2,57-2,50 (m, 1H), 0,67-0,60 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 2H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 565,18 (найдено) 566,5 (МН)+

Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 4.

Таблица 4
Соед.	Пример	Структура и характеристики
433	280	1-(4-(2-(4-5,8,11-триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(3-(диметилфосфорил)фенил)мочевина 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 9,14 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50-7,41(m, 3Н), 7,36 (dd, J=11,2, 7,6 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,53-3,46 (m, 6H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,22 (s, 3Н), 2,66 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 1,64 (d, J=13,2 Гц, 6Н). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 706,24 (найдено) 354,3 (М+2/2)
434	281	N-(4-(2-(4-5,8,l 1-триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,42 (s, 1H); 10,02 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,91 (dd, J=13,1, 2,2, 1H); 7,83 (d, J=8,2, 2H); 7,65-7,62 (m, 2H); 7,53-7,44 (m, 4H); 7,18-7,13 (m, 2H); 6,60 (d, J=5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,52-3,44 (m, 8H); 3,42-3,39 (m, 2H); 3,22 (s, 3Н); 2,65 (t, J=5,7, 2H); 1,48-1,45 (m, 4H). МСНР (ИЭР): (рассчитано) 716,8 (найдено) 717,6 (МН)+

Соед.	Пример	Структура и характеристики
435	282	N-(4-(2-(4-(2-ацетил-5,8,11-триокса-2-азадодецил)фенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 10,42 (s, 1H); 10,02 (s,1H); 8,51 (d, J=5,5, 0,4H); 8,50 (d, J=5,5, 0,6H); 8,06 (s, 0,4H); 8,04 (s, 0,6H); 7,94-7,82 (m, 3H); 7,66-7,62 (m, 2H); 7,54-7,44 (m, 2H); 7,35 (d, J=8,2, 2H); 7,18-7,13 (m, 2H); 6,62-6,59 (m, 1H); 4,70 (s, 0,7H); 4,60 (s, 1,3H); 3,55-3,40 (m, 12H); 3,23 (s, 3H); 2,13 (s, 2,1H); 2,03 (s, 0,9H); 1,46 (s, 4H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 758,8 (найдено) 391,2 (M+H+Na/2)+
436	283	1-(4-(2-(4-5,8,11-триокса-2-азадодецилфенил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн); 9,71 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 8,48 (d, J=5,5, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,82-7,79 (m, 2H); 7,73 (dd, J=13,1, 2,5, 1H) 7,46-7,41 (m, 3H); 7,28-7,26 (m, 1H); 6,60 (d, J=5,5, 1H); 6,54 (d, J=0,8, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,51-3,45 (m, 8H); 3,41-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,63 (t, J=5,7, 2H); 2,35(d, J=0,6, 3H). MCHP (ИЭР): (рассчитано) 635,7 (найдено) 636,5 (МН)+

Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 5.

Таблица 5
Соединени	Пример	Структура и характеристики
437	284	гидрохлорид 1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевины (ДМСО) d (част./млн) 1Н: 9,55 (br, 2H), 9,38 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,72 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,23 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=13,5, 2,1 Гц, 1H), 7,44 (t, J=9,3 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,82 (br, 1H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,66 (t, J=5,1Н, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 2H).
439	286	3-(3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)уреидо)бензамидгидрохлорид (ДМСО) d (част./млн) 1H: 9,75 (s, 1H), 9,39 (br, 3H),8,79 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,67 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,45(s, 1H), 8,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,1, 2,4Гц, 1H), 7,94 (br, 2H), 7,81 (dd, J=13,5, 2,7 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 3H), 6,89 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,40-4,21 (m, 2H), 3,65 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 2H).

Соединение	Пример	Структура и характеристики
440	287	гидрохлорид 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-(3-(метилсульфонил)фенил)мочевины (ДМСО) d (част./млн) 1Н: 9,73 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,30 (br, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,64 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,80 (dd, J=13,5, 2,7 Гц, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,30 (d, J-9,3 Гц, 1H), 6,84 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,30-4,25 (m, 2H), 3,64 (t, J-5,1 Гц, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,19-3,12 (m, 2H).
441	288	1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксиэтиламино)метил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)-3-изопропилмочевина (ДМСО) d (част./млн) 1H: 8,70 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (dd, J=2,4, 13,8 Гц, 1H), 7,37 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,65 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,17 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 3,92 (s, 3H), 3,83-3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,41 (t,5,4 Гц, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,70 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 1,11 (d, J=6,6 Гц, 6Н).

Соединение	Пример	Структура и характеристики
442	289	1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-(2-метоксиэтокси)этиламино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина (ДМСО) d (част./млн) 1Н: 9,00 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=13,5, 2,1, 1H), 7,38 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,22 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,54-3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H).

Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают приведенные в таблице 5а.

Таблица 5а
Соединение	Пример	Структура	Характеристики
443	290	N-((6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-2,2,2-трифтор-N-(2-метоксиэтил)ацетамид	1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,71 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,38 и 8,35 (2s, 1H), 8,30 и 8,28 (2d, J=8,8 Гц, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,73 (dd, J=13,6,2,4 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 4,84 и 4,75 (2s, 2H), 3,71-3,50 (m, 4H), 3,23 (s,3H), 2,59-2,50 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 603,16 (найдено) 604,6 (МН)+.

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
444	291	1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)метил)пи-ридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,65 (s, 1H), 8,54 (m, 3H), 8,03 (d, J=8,02 Гц, 1Н), 7,88 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,43 Гц, 1H),6,86 (d, J=6,26 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,08, 2H), 3,35 (t, d=6,06, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,799 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 533,37 (найдено) 534,659 (МН)+.
445	292	1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-(1',1'-диоксотиоморфолинометил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,75 (s, 1H), 8,61 (bs, 1H), 8,52 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (dd, J=8,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=13,7, 2,5 Гц, 1H), 7,38 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,65 (d, J=5,3, 0,8 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 4H), 2,59-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 567,65 (найдено) 568,6 (МН)+.

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
446	293	1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевина	1Н ЯМР ((400 МГц, MeCN-d3 и MeOH-d4) δ (част./млн): 2 NH мочевины отсутствуют, 8,56-8,53 (m, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,83 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,26 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,62 (d, J=6,6, 1,1 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,52-0,46 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 519,55 (найдено) 520,5 (МН)+.
447	294	метил-(2-(7-(2-фтор-4-(3-изопропилуреидо)фенокси)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)метил(2 метоксиэтил)карбамат	1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): 1H: 8,96 (s, 1H), 8,49 (d, 1Н, J=5,3 Гц), 7,89 (s, 1H), 7,68(dd, 1H, J1=2,5 Гц, J2=13,7 Гц), 7,34 (t, 1H, J1=9,0 Гц), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,02 (s, br, 1H), 6,64 (d, 1H, J=5,6 Гц), 6,30 (d, 1H, J=7,6 Гц), 4,78 (s, 2H), 3,82 (s, 3Н), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,09 (s, 3Н), 1,08 (s, 3H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 570,2 (найдено) 571,6 (МН)+.

Соединение	Пример	Структура	Характеристики
448	295	2-амино-N-(6-(7-(4-(3-циклопропилуреидо)-2-фторфенокси)тиено[3,2b]пиридин-2-ил)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид	1Н ЯМР ((400 МГц ДМСО-d6) δ (част./млн): смесь поворотных изомеров, 8,89 (s, 1H), 8,55-8,48 (m, 2H), 8,36 и 8,33 (2s, 1H), 8,28 и 8,23 (2d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,73 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4,66 и 4,62 (2s, 2Н), 3,55-3,14 (m, 9H), 2,59-2,50 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). ЖХМС (ИЭР): (рассчитано) 564,2 (найдено) 565,6 (МН)+.

Фармацевтические композиции

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить по любой методике, хорошо известной в данной области техники, и можно приготовить для введения любым путем, включая, без наложения ограничений, парентеральный, пероральный, сублингвальный, чрескожный, местный, назальный, интратрахеальный или ректальный. В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят внутривенно в стационаре. В некоторых вариантах осуществления введение можно проводить пероральным путем.

Характеристики носителя, инертного наполнителя или разбавителя зависят от пути введения. При использовании в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемое» означает нетоксичное вещество, которое совместимо с биологической системой, такой как клетка, клеточная культура, ткань или организм, и не препятствует проявлению биологической эффективности активного ингредиента (ингредиентов). Таким образом, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в дополнение к ингибитору могут содержать разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие вещества, хорошо известные в данной области техники. Приготовление фармацевтически приемлемых препаратов описано, например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.

Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества без оказания на пациента тяжелого токсического воздействия. Диапазон эффективных доз фармацевтически приемлемого производного можно рассчитать с учетом массы исходного соединения, которое необходимо доставить. Если само производное обладает активностью, то эффективную дозу можно рассчитать по массе производного или по другим методикам, известным специалистам в данной области техники.

Ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования передачи сигналов рецептора VEGF в клетке, включающему взаимодействие клетки, для которой желательно ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF, с ингибитором передачи сигналов рецептора VEGF, предлагаемым в настоящем изобретении. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигналов рецептора VEGF, они применимы в качестве средств исследования in vitro роли передачи сигналов рецептора VEGF в биологических процессах.

В некоторых вариантах осуществления ингибирование передачи сигналов рецептора VEGF вызывает ингибирование пролиферации взаимодействовавших клеток.

ПРИМЕРЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Ингибирование активности VEGF

Для исследования соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использовали следующую методику.

Пример исследования 1

Исследование рецепторной тирозинкиназы in vitro (рецептор VEGF KDR)

В этом исследовании определяют способность соединений ингибировать ферментативную активность рекомбинантного рецептора VEGF человека.

1,6-кб кДНК, соответствующую каталитическому домену VEGFR2 (KDR) (порядковый номер в Genbank AF035121, аминокислоты от 806 до 1356) клонируют в сайт Pst I вектора pDEST20 Gateway (Invitrogen) для продуцирования содержащей метку GST версии этого фермента. Эту конструкцию используют для генерации рекомбинантного бакуловируса с использованием системы Bac-to-BacTM в соответствии с инструкциями изготовителя (Invitrogen).

Белок GST-VEGFR2806-1356 экспрессируют в клетки Sf9 (Spodoptera frugiperda) после инфицирования конструкцией рекомбинантного бакуловируса. Вкратце, методика заключается в следующем: клетки Sf9, выращенные в суспензии и содержащиеся в бессывороточной среде (Sf900 II с добавлением гентамицина) при плотности клеток, равной примерно 2×106 клеток/мл, инфицируют указанными выше вирусами при множественности заражения (МНЗ), равной 0,1, в течение 72 ч при 27°С при перемешивании со скоростью 120 об/мин на ротационном встряхивающем устройстве. Инфицированные клетки собирают центрифугированием при 398 g в течение 15 мин. Таблетки клеток замораживают при -80°С до проведения очистки.

Все описанные стадии экстракции и очистки клеток проводят при 4°С. Замороженные таблетки клеток Sf9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусом GST-VEGFR2806-1356, оттаивают и осторожно повторно суспендируют в буфере А (ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) рН 7,3 с добавлением 1 мкг/мл пепстатина, 2 мкг/мл апротинина и лейпептина, 50 мкг/мл ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид), 50 мкг/мл ТЛХК (тозиллизилхлорметилкетон) и 10 мкМ Е64 и 0,5 мМ ДТТ (дитиотреитол)) с использованием 3 мл буфера на 1 г клеток. Суспензию гомогенизируют с помощью устройства Dounce и к гомогенизату добавляют 1% Triton X-100 и затем его центрифугируют при 22500 g в течение 30 мин при 4°С. Надосадочную жидкость (экстракт клеток) используют в качестве исходного вещества для очистки GST-VEGFR2806-1356.

Надосадочную жидкость загружают в колонку с GST-агарозой (Sigma), приведенную в равновесие с ЗФФ рН 7,3. После промывки с помощью равного 4 объемам колонки (OK) количества ЗФФ рН 7,3+1% Triton X-100 и промывки с помощью равного 4 OK буфера В (50 мМ Tris [трис(гидроксиметиламинометан)] рН 8,0, 20% глицерин и 100 мМ NaCl, связанные белки в ступенчатом режиме элюируют с помощью 5 OK буфера В с добавлением 5 мМ ДТТ и 15 мМ глутатиона. Обогащенные с помощью GST-VEGFR2806-1356 фракции, полученные на этой стадии хроматографии, объединяют в соответствии с данными УФ-спектров, т.е. фракции с высокой оптической плотностью, равной 80. В конечных препаратах белка GST-VEGFR2806-1356 концентрация равняется примерно 0,7 мг/мл при чистоте, равной примерно 70%. Очищенные исходные растворы белка GST-VEGFR2806-1356 делят на аликвоты и до проведения исследования фермента хранят в замороженном виде при -80°С.

Ингибирование VEGFR/KDR исследуют с помощью анализа DELFIATM (Perkin Elmer). Субстрат поли(Glu4, Tyr) иммобилизуют в характеризующихся сильным связыванием черных 96-луночных планшетах из полистирола. Планшеты с покрытием промывают и хранят при 4°С. При проведении исследования фермент предварительно инкубируют с ингибитором и Mg-АТФ на льду в 96-луночных планшетах из полипропилена в течение 4 мин и затем переносят в планшеты с покрытием. Последующую реакцию киназы проводят при 30°С в течение 10-30 мин. Концентрация АТФ в этом исследовании равна 0,6 мкМ для VEGFR/KDR (2×Km). Концентрация фермента равна 5 нМ. После инкубации реакции киназы останавливают с помощью ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и планшеты промывают. Фосфорилированный продукт детектируют путем инкубации с меченным европием анти-фосфотирозином MoAb. После промывки планшетов связанный MoAb детектируют с помощью флуоресценции с разрешением по времени посредством считывающего устройства Gemini SpectraMax (Molecular Devices). Соединения исследуют в диапазоне концентраций и определяют значения IC₅₀ (концентрации соединений, приводящие к 50% ингибированию активности фермента). Результаты приведены в таблице 6. В таблице «а» означает ингибирующую активность при концентрации, равной менее 250 нМ; «b» означает ингибирующую активность при концентрации ≥250, но <500 нМ, «с» означает ингибирующую активность при ≥500, но <1000 нМ; и «d» означает ингибирующую активность ≥1000 нМ.

Пример исследования 2

Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk

Клетки и фактор роста: Клетки HUVEC приобретают у фирмы Cambrex Bio Science Walkersville, Inc и выращивают в соответствии с инструкциями продавца. Полноразмерную кодирующую последовательность VEGF₁₆₅ клонируют с помощью технологии клонирования Gateway (Invitrogen) для экспрессии бакуловируса в клетки Sf9. VEGF₁₆₅ очищают от кондиционирующих сред путем элюирования с помощью NaCl в градиентном режиме из колонки HiTrap с гепарином (GE Healthcare Life Sciences), последующего элюирования имидазолом в градиентном режиме из хелатной колонки HiTrap (GE Healthcare Life Sciences), затем хранят в буфере ЗФФ, к которому добавлен 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин), и стерилизуют фильтрованием.

Исследования с клетками: Клетки высевают по 8000 клеток/лунка в 96-луночный планшет и выращивают в течение 48 ч. Затем клетки выращивают в течение ночи в среде без сыворотки и фактора роста и в течение 1,5 ч обрабатывают разведенными соединениями. После инкубации в течение 15 мин в среде, VEGF₁₆₅ (150 нг/мл) клетки подвергают лизису в охлажденном льдом литическом буфере (50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl₂, 1% Triton X-100, 10% глицерина), содержащем 1 мМ 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонилфторидгидрохлорида, 200 мкМ ортованадата натрия, 1 мМ фторида натрия, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл апротинина, 1 мкг/мл пепстатина и 50 мкг/мл гидрохлорида Na-п-тозил-b-лизинхлорметилкетона и обрабатывают путем вестерн-блоттинга для детектирования анти-фосфо-ЕКК1/2 (T202/Y204) (Cell Signaling Technologies).

Анализ с помощью вестерн-блоттинга: образцы лизатов из лунок, подвергнутых обработке, разделяют с помощью 5-20% SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с добавлением додецилсульфата натрия) и проводят иммуноблоттинг с использованием мембран из поливинилидендифторида Immobilon (Amersham) в соответствии с инструкциями изготовителя. Пятна промывают забуференным с помощью Tris физиологическим раствором с добавлением моющего средства 0,1% Tween 20 (TBST) и исследуют на антитела к фосфо-Thr202/Tyr204-ЕКК (Cell signaling technologies). Хемилюминесценцию исследуют (Amersham, ECL plus) в соответствии с инструкциями изготовителя с использованием денситометра Storm (GE Healthcare; 800 РМТ, разрешение 100 нМ) для визуализации и денситометрического анализа. Значения, полученные для диапазона разведении, используют для построения зависимостей IC₅₀ с помощью 4-параметрической аппроксимации. Эти зависимости рассчитывают с помощью программного обеспечения GraFit 5.0. Результаты приведены в таблице 6. В таблице, «а» означает ингибирующую активность при концентрации, равной менее 250 нМ; «b» означает ингибирующую активность при концентрации ≥250, но <500 нМ, «с» означает ингибирующую активность при ≥500, но <1000 нМ; и «d» означает ингибирующую активность ≥1000 нМ.

Таблица 6
Соединение	VEGFR2 IC50 (мМ)	Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ)
	a	a
	a	a
	a	a

Соединение	VEGFR2 IC50 (мМ)	Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ)
	a	a
	a	a
	a	a
	a	a
	a	a
	a	a
	a	a

Соединение	VEGFR2 IC50 (мМ)	Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ)
	b
	a
	a
	d	a
	a	a
	b	a

Соединение	VEGFR2 IC50 (мМ)	Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ)
	d	a
	a	a
	с	a
	a	a
	a	a
	a	a

Соединение	VEGFR2 IC50 (мМ)	Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ)
	a	a
	a	a
	a	a
	b	a
	a	a
	a	a

Соединение	VEGFR2 IC50 (мМ)	Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ)
	с	a
	a	a
	a	a
	a	a
	a	a
	a	a

Соединение	VEGFR2 IC50 (мМ)	Зависящее от VEGF фосфорилирование Erk IC50 (мМ)
	а
	а	а

Пример исследования 3

Модель сóлидного опухолевого заболевания in vivo

В этом исследовании определяют способность соединений ингибировать рост солидной опухоли.

Ксенотрансплантаты опухоли образуют в боку лишенных вилочковой железы самок мышей линии CD1 (Charles River Inc.) путем подкожной инъекции клеток 1Х106 U87, А431 или SKLMS. После образования опухолей проводят их серийный подкожный пассаж голым мышам. Фрагменты опухолей от этих животных-хозяев используют в последующих экспериментах по изучению соединений. Для проведения экспериментов по изучению соединений самкам голых мышей массой примерно 20 г подкожно хирургически имплантируют фрагменты взятых у доноров опухолей массой ~30 мг. После того как размеры опухолей становятся равными примерно 100 мм³ (через ~7-10 дней после имплантации), животных рандомизируют и разделяют на группы, в которых проводят лечение, и контрольные группы. Каждая группа содержит 6-8 мышей с опухолями, к каждой из которых прикрепляют ушную бирку и в течение эксперимента наблюдают за каждой мышью.

Мышей взвешивают и опухоли измеряют штангенциркулем 3 раза в неделю, начиная с первого дня. Результаты этих измерений опухолей пересчитывают в объемы по хорошо известной формуле (L+W/4)3 4/3π. Эксперимент завершают, когда объемы контрольных опухолей становятся равными примерно 1500 мм³. В этой модели значение (изменение среднего размера опухоли для группы, в которой проводят лечение соединением)/(изменение среднего размера опухоли для контрольной группы (в которой не проводят лечение или которым вводят разбавитель))×100 (ΔТ/ΔС) вычитают из 100 и получают выраженное в процентах ингибирование роста опухоли (% TGI) для каждого исследуемого соединения. Кроме объема опухолей для животных 2 раза в неделю в течение до 3 недель определяют массу тела.

Пример исследования 4

Модель хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) in vivo

В этом исследовании определяют способность соединений ингибировать прогрессирование ХНВ. ХНВ является основной причиной сильной потери зрения у пациентов, страдающих возрастной дегенерацией желтого пятна (ДЖП).

В этих исследованиях используют самцов крыс Brown-Norway (Japan Clea Co., Ltd.).

Крыс анестезируют путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала и правый зрачок расширяют с помощью 0,5% тропикамида и 0,5% фенилэфрингидрохлорида. В правом глазе с помощью лазера между сосудами сетчатки создают 6 ожогов с использованием системы зеленого лазера со щелевой лампой Photocoagulator (Nidex Inc., Japan) и предметное стекло микроскопа с Healon™ (AMO Inc) используют в качестве контактной линзы. Мощность лазера составляет 100 или 200 мВт в течение 0,1 с и диаметр пятна равен 100 мкм. Во время ожога лазером наблюдается образование пузырьков, свидетельствующее о разрыве оболочки Бруха, что важно для образования ХНВ.

После облучения лазером (день 0) крыс разделяют на группы с использованием программного обеспечения SAS (SAS institute Japan, R8.1). После анестезирования животных и расширения правого зрачка (как указано выше) в день 3 в правый глаз животного с помощью инъекции вводят соединение или разбавитель (10 мкл/глаз) в дозах, равных 30 нмоль/глаз. Перед инъекцией соединения растворяют или суспендируют в ЗКФ (забуференный карбонатом физиологический раствор), ЗФФ или другие подходящих разбавителях.

В день 10 животных анестезируют эфиром и путем инъекции в хвостовую вену вводят высокомолекулярный флуоресцеинизотиоцианат (FITC)-декстран (SIGMA, молекулярная масса 2×10⁶) (20 мг/крыса). Примерно через 30 мин после инъекции FITC-декстран животных умерщвляют эфиром или диоксидом углерода и глаза извлекают и фиксируют нейтральным буферным раствором, содержащим 10% формалина. Через более 1 ч после фиксации путем удаления роговицы, хрусталика и сетчатки из глазного яблока готовят плоские препараты RPE-сосудистая оболочка-склера. Плоские препараты монтируют на предметном стекле в 50% глицерине и участки, обожженные лазером, фотографируют с помощью флуоресцентного микроскопа (Nikon Corporation, фильтр возбуждения: 465-495 нм, фильтр поглощения: 515-555 нм). Площадь ХНВ определяют путем измерения области гиперфлуоресценции, наблюдающейся на фотографии, с помощью устройства визуализации Scion.

Среднюю площадь ХНВ для 6 ожогов используют в качестве отдельного значения площади ХНВ и среднее значение площади ХНВ для группы, в которой проводили лечение соединением, сопоставляли со значением для группы, в которой проводили лечение разбавителем. Результаты для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в таблице 7 и они представляют собой выраженное в % ингибирование прогрессирования ХНВ («А» указывает на ингибирование, большее или равное 60%, и «В» указывает на ингибирование, составляющее от ≥40% до <60%).

Таблица 7
Соединение № (ПРИМЕР №)	Ингибирование прогрессирования ХНВ
315(202)	А
323(203)	А
324(204)	В
331(205)	В
333(207)	А
335(209)	В
341(212)	А
348(215)	В
349(215)	А
351(216)	В
387(235)	В
390(238)	В

Соединение № (ПРИМЕР №)	Ингибирование прогрессирования ХНВ
392(240)	В
397(245)	В
403(251)	А
413(261)	А
414(262)	В
419(267)	В
434(282)	А

1. Соединение формулы (I):

и его фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры, в которой
D обозначает пиридил, который замещен 1-2 независимо выбранными группами R³⁸;
M обозначает ,
где
* обозначает положение присоединения к D; и
† обозначает положение присоединения к Z;
Z обозначает -O-;
Ar обозначает фенил, который необязательно замещен 0-4 группами R²; и
G обозначает ;
в которой
каждый R³⁸ обозначает -C₀-C₆-алкил-(замещенный одной группой, включающей гетероцикл, который означает моноциклическую структуру и содержит от 5 до 7 атомов, где 1 или 2 атома независимо выбраны из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами);
R² в каждом случае независимо выбран из -H и галогена;
каждый R¹³ обозначает -H;
Q обозначает циклопропил.

2. Соединение по п.1, в котором G обозначает .

3. Соединение по п.1, в котором
D обозначает пиридил, замещенный
, , , , или

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
1-(4-(2-(5-(1,3-диоксан-2-ил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-3-циклопропилмочевину и
1-циклопропил-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)фенил)мочевину,
или его фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ингибиторов протеинкиназы, содержащая в эффективном количестве соединение по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель или разбавитель.

6. Способ ингибирования активности протеинкиназы рецепторов фактора роста, включающий взаимодействие протеинкиназы с соединением по любому из пп.1-4 или содержащей его композицией по п.5.

7. Способ лечения хориоидальной неоваскуляризации, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения по любому из пп.1-4 или содержащей его композиции по п.5 в терапевтически эффективном количестве.