Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты



Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты
Производные усниновой кислоты как противоопухолевые агенты

 


Владельцы патента RU 2536873:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединений, представляющих собой бензилиденфураноновые производные (+)-усниновой кислоты формулы 6-13 в качестве противоопухолевых агентов. Соединения проявляют цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий СЕМ-13, U-937, МТ-4.

2 ил., 3 табл., 8 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицинской химии и касается производных усниновой кислоты, содержащих бензилиденфураноновый фрагмент. Указанные соединения могут быть использованы в качестве лекарственных средств, обладающих противоопухолевой активностью.

Уровень техники

Современные схемы лечения различного типа злокачественных опухолей используют хирургические методы в комплексе в высокодозной агрессивной терапией, серьезным недостатком которой является высокая токсичность современных противоопухолевых препаратов в отношении жизненноважных органов и систем организма. Сопутствующие побочные эффекты снижают эффективность, а в ряде случаев ограничивают применение противоопухолевых средств. Другой проблемой в лечении онкологических заболеваний является проблема остаточного опухолевого клона. Опухолевые клетки, пережившие химиотерапию, обычно проявляют лекарственную устойчивость к широкому кругу препаратов и вызывают рецидив заболевания в более тяжелой форме.

В связи с этим актуальным является поиск новых противоопухолевых препаратов, обеспечивающих высокую избирательность и эффективность лечения.

Важным направлением медицинской химии, позволяющим получать новые, эффективные противоопухолевые препараты, является использование синтетических трансформаций растительных метаболитов. Наиболее приемлемым считается исследование растительных метаболитов, о биологической активности которых имеются достоверные сведения и которые являются доступными в настоящее время или станут доступными в ближайшем будущем по мере формирования сырьевой базы. К данному классу соединений относится усниновая кислота, широкий спектр биологической активности которой (противовоспалительная, противовирусная, противоопухолевая и т.д.) приковывает к ней пристальный интерес исследователей.

Антипролиферативная активность природной усниновой кислоты (1) (Схема 1) описана в литературе, оба ее энантиомера проявляют умеренную цитотоксическую активность в отношении широкого ряда опухолевых клеточных культур.

Первые упоминания о цитотоксической активности усниновой кислоты относятся к 1975 г, в работе [S. Kupchan, H. Kopperman 1-Usnic Acid: Tumor Inhibitor Isolated from Lichens Experientia V.31, Fasc.6, 625] рассматривалась выживаемость мышей с перевитой карциномой Льюиса, выживаемость возрастала до 135-152% при обработке (-)-усниновой кислотой в дозах 20-200 мг/кг.

Данные о цитотоксичности (-)-усниновой кислоты и ряда ее производных на клетках карциномы легких (L1210) и лейкемии (P388) опубликованы в работе [М. Takai, Y. Uehara, J. Beisler Usnic acid derivatives as potential antineoplastic agents Journal of Medicinal chemistry, 1979, V.22, N.11, 1380-1384]. Высокую степень ингибирования (более 90%) в концентрации 140 µМ проявили сама (-)-усниновая кислота, а также ряд ее наиболее липофильных производных, модифицированных по кольцу A. Снижение цитотоксической активности наблюдалось при переходе к производным, модификация которых включала разрушение трикетонной системы кольца C.

(+)-Усниновая кислота (1) (Схема 1) также проявляет заметный цитотоксический эффект, что наблюдалось авторами работы [B. Burlando, E. Ranzato, A. Volante, G. Appendino, F. Pollastro, L. Verotta Antiproliferative Effects on Tumour Cells and Promotion of Keratinocyte Wound Healing by Different Lichen Compounds Planta Med 2009; 75: 607-613] в отношении ряда опухолевых клеток мезотелиомы ММ98, эпидермоидной карциномы А431 и кератиноцитов человека НаСаТ, ингибирующая концентрация (+)-усниновой кислоты IC50 составила от 23 до 76 µM, что было существенно ниже, чем у ряда других лишайниковых кислот.

Цитотоксическую активность (+)-усниновой кислоты против HeLa cells in vitro исследовали авторы статьи [M. Natić, Z. Tesbrevelić, K. Andbarelković, I. Brcbreveleski, S. Radulović, S. Manić, D. Sladić Synthesis and Biological Activity of Pd(II) and Cu(II) Complexes with Acylhydrazones of Usnic Acid Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal-Organic Chemistry Vol.34, No.1, pp.101-113, 2004], IC50 достигало 14.9 µM, увеличение цитотоксической активности против данной линии клеток (карцинома шейки матки) наблюдалось при использовании ее производных, а особенно тиосемикарбазона усниновой кислоты и его комплекса с медью (2) (Схема 1), IC50 этих соединений составило 2.4 и 1.8 µM соответственно.

Широкий спектр опухолевых клеточных культур исследовался в работах [М. Bazin, A. Le Lamer, J. Delcros, I. Rouaud, P. Uriac, J. Boustie, J. Corbel, S. Tomasi Synthesis and cytotoxic activities of usnic acid derivatives Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, V.16, 6860-6866 и С. Bezivin, S. Tomasi, I. Rouaud, J. Delcros, J. Boustie Cytotoxic activity of compounds from Lichen: Cladonia convolute Planta Med 2004; 70: 874-877], посвященных (+)- и (-)-усниновым кислотам и полиаминопроизводным (+)-усниновой кислоты. Причем оба энантиомера усниновой кислоты проявили умеренную цитотоксическую активность в отношении клеточных линий L1210 (лейкемия), CHO (рак яичников), 3LL (карцинома легких), DU145 (рак простаты), MCF7 (аденокарцинома груди), K-562 (лейкемия), U251 (глиобластома) с концентрацией IC50 от 17 до 105 µM. Существенную цитотоксическую активность, большую, чем нативная усниновая кислота, проявило соединение (3) (Схема 1), полученное по реакции усниновой кислоты и диаминооктана, IC50 соединения 3 в отношении клеток L1210 составил 2.7 µM.

(+)- И (-)-усниновые кислоты исследовались [Einarsdottir E, Groeneweg J, Bjornsdottir GG, Harethardottir G, Omarsdottir S, Ingolfsdottir K, Ogmundsdottir HM (2010) Cellular mechanisms of the anticancer effects of the lichen compound usnic acid. Planta Med 76(10): 969-974] на цитотоксическую активность в отношении клеток рака груди T-47D и рака печени Capan-2. Оба энантиомера проявили сходное антипролиферативное действие против обеих клеточных линий. IC50 составила 4.2 мкг/мл и 4.0 мкг/мл для (+) и (-)-усниновых кислот в отношении T-47D, 5.3 мкг/мл и 5.0 мкг/мл против Capan-2 соответственно. При этом авторы не наблюдали проявлений классического апоптоза клеток с фрагментацией ДНК, однако, наблюдаемая потеря митохондриального мембранного потенциала указывает на то, что эти соединения используют механизм митохондриального апоптоза в соответствующем сигнальном пути гибели клетки.

Усниновая кислота, авторы не уточняют какой из энантиомеров, проявляет цитотоксическую активность в отношении клеток рака груди (wild-type p53 MCF7 и non- functional p53 MDA-MB-231) и рака легких (H1299) в концетрации 29 µМ [Mayer М, O′Neill MA, Murray KE, Santos-Magalhaes NS, Carneiro-Leao AM, Thompson AM, Appleyard VC (2005) Usnic acid: a non-genotoxic compound with anti-cancer properties. Anticancer Drugs 16(8):805-809].

Недостатками природных усниновых кислот являются относительно низкая эффективность по сравнению с существующими препаратами и плохая биодоступность. Хорошие результаты получены на некоторых полусинтетических производных, модифицированных по различным функциональным группам усниновой кислоты, что может свидетельствовать о перспективности синтетических модификаций растительных метаболитов.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является создание новых эффективных, низкотоксичных лекарственных средств, обладающих противоопухолевым действием и получаемых из доступного растительного сырья.

Поставленная задача решается применением соединений, которые являются полусинтетическими производными (S)-усниновой кислоты, содержащими бензилиденфураноновый фрагмент, проявляющими цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий СЕМ-13, U-937, МТ-4.

Для достижения поставленной цели мы провели ряд химических модификаций, представленных на схеме 2, синтез целевых соединений описан в статье [Соколов Д.Н., Лузина О.А., Шернюков А.В., Салахутдинов Н.Ф. Синтез ауронов на основе усниновой кислоты. Химия природных соединений. 2012. №3. С. 350-355]. В качестве исходного соединения была взята (S)-усниновая кислота, полученная экстракцией лишайника Cladonia stellaris по методике [Н.Ф. Салахутдинов, М.П. Половинка, М.Ю. Панченко, Пат. РФ №2317076С1; Бюл. Изобр. 2008, №5]. Бромирование усниновой кислоты бромом в присутствии бромоводорода дает производное 4, обработка которого ацетатом калия приводит к внутримолекулярной циклизации с образованием соединения с фураноновым фрагментом 5. Следующим этапом было получение целевых соединений с противоопухолевой активностью реакцией соединения 5 с рядом ароматических альдегидов.

Было исследовано влияние усниновой кислоты (1) и бензилиденфураноновых производных (6-13) на жизнеспособность клеток карциномных линий человека. Значения CCID усниновой кислоты (1) и ее производных (6-13) для различных карциномных линий клеток человека приведены в таблице 1. В качестве препаратов сравнения использовали (+)-усниновую кислоту (1). В результате было показано, что (+)усниновая кислота (1) проявляет умеренную, а заявляемые соединения (6-13) - высокую противоопухолевую активность по отношению ко всем использованным опухолевым клеточным культурам, а именно CEM-13, U-937, MT-4. Показано, что значения CCID50 для соединений (6-13) имеют сходный порядок величины для всех опухолевых клеток и лежат в диапазоне 0.6-9.0 мкг/мл. Для наиболее активных соединений (6, 9, 10) дополнительно была исследована их способность индуцировать апоптоз в опухолевых клетках. Установлено, что эти соединения способны индуцировать апоптоз в опухолевых клетках моноцитарного происхождения U-937 от 28 до 69% и в опухолевых клетках лимфоидного происхождения MT-4 от 6 до 19%. Полученные данные по противоопухолевой активности соединений (6-13) позволяют рассматривать их как перспективные лекарственные агенты. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Взаимодействие (+)-усниновой кислоты с двукратным избытком брома

К 1 ммоль усниновой кислоты (344 мг) добавляли комплекс бромдиоксана (2 ммоль брома (0.10 мл) растворяли в 14 мл диоксана), несколько капель HBr и оставили на 7 суток при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси на ротационном испарителе хроматографировали полученный остаток на силикагеле (60-200µ), элюент - CH2Cl2.

(S)-2-ацетил-6-(2-бромацетил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1(9bH)-он 4. Выход 283 мг (67%). Т.пл. 97-100°C. [α]D+349 (c 0.5; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.75 (3H, c, H-15), 2.08 (3H, c, H-10), 2.64 (3H, c, H-12), 4.52 (2H, дд, J=12.4, J=14.0, H-14), 6.00(1H, c, H-4), 11.17 (1H, c, OH-9), 12.68 (1H, c, OH-7), 18.81 (1H, c, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 7.5 (C-10), 27.7 (C-12), 31.9 (C-15), 34.5 (C-14), 61.6 (C-9b), 98.7 (C-4), 99.0 (C-6), 104.3 (C-9a), 105.1 (C-2), 109.6 (C-8), 154.3 (C-5a), 158.4 (C-9), 164.1 (C-7), 178.5 (C-4aa), 191.5 (C-3), 192.7 (C-13), 197.7 (C-1), 201.7 (C-11). ИК спектр (ν, см-1): 842, 1140, 1292, 1458, 1628, 3013, 3497. Найдено: m/z 421.9976 [M]+ C18H15O7Br. Вычислено: M=421.9996.

Пример 2

Взаимодействие соединения 4 с ацетатом калия

К раствору 1 ммоль соединения 4 (423 мг) в 25 мл ацетона добавили 150 мг (1.5 ммоль) ацетата калия и кипятили реакционную смесь в течение 2 часов. Затем разбавили водой (до -50-60 мл), подкислили HCl (1:4) до pH=3-4. Экстрагировали CH2Cl2 (3×10 мл), сушили над прокаленным MgSO4, удаляли растворитель и хроматографировали остаток на колонке с силикагелем, элюент - CH2Cl2.

(10S)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12-пентаен-3,11-дион 5. Выход 308 мг (90%). Т.пл. 202-203°С.[α]D+397 (c 0.5; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1.73 (3H, с, H-15), 2.13 (3H, c, H-10), 2.64 (3H, c, H-12), 4.66 (2H, c, H-14), 6.02 (1H, c, H-4), 11.27 (1H, c, OH-9), 18.82 (1H, c, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 6.91 (C-10), 27.80 (C-12), 31.91 (C-15), 58.71 (C-9b), 75.70 (C-14), 99.01 (C-4), 100.61 (C-9a), 105.10 (C-6), 105.7 (C-2), 107.10 (C-8), 149.13 (C-5a), 159.80 (C-9), 173.81 (C-7), 179.61 (C-4a), 191.61 (C-3), 194.10 (C-13), 197.90 (C-1), 201.71 (C-11). Найдено: m/z 342.0736 [M]+ C18H14O7. Вычислено: M=342.0734.

Пример 3

Взаимодействие соединения 5 с альдегидами (общая методика)

К раствору 1 ммоль соединения 5 (342 мг) в 24 мл MeOH добавили 1.1 ммоль соответствующего альдегида, 1 мл 50% водного раствора KOH и нагревали (в случае получения соединений 6-12) или перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов (в случае получения соединения 13). Затем реакционную смесь разбавили водой (до -50-60 мл), подкислили HCl (1:4) до pH=3-4. Экстрагировали CH2Cl2 (3×10 мл), сушили над прокаленным MgSO4, удаляли растворитель и хроматографировали остаток на колонке с силикагелем, элюент - CH2Cl2.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(фенилметилиден)-5,16-диоксатетрациклор[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 6. Выход 262 мг (61%). Т.пл. 203°C. [α]D+267 (c 0.45; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.78 (3H, c, H-15), 2.32 (3H, c, H-10), 2.67 (3H, c, H-12), 6.07 (1H, c, H-4), 6.81 (1H, c, H-16), 7.39 (1H, м, H-20), 7.46 (2H, м, H-19, H-21), 7.87 (2H, м, H-18, H-22), 11.42 (1H, c, OH-9), 18.86 (1H, с, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 7.50 (C-10), 27.86 (C-12), 31.96 (C-15), 58.70 (C-9b), 99.13 (C-4), 100.85 (C-6), 105.12 (C-2), 105.77 (C-8), 108.23 (C-9a), 112.12 (C-16), 128.81 (C-18, C-22), 129.69 (C-20), 131.23 (C-19, C-21), 132.13 (C-17), 147.44 (C-14), 149.81 (C-5a), 159.36 (C-9), 165.72 (C-7), 179.57 (C-13, C-4a), 191.62 (C-3), 197.86 (C-1), 201.79 (C-11). Найдено:m/z 430.1039 [M]+ C25H18O7. Вычислено: M=430.1047.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(n-бромфенилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 7. Выход 270 мг (53%). Т.пл. 218-219°C.[α]D+406 (c 0.3; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.76 (3H, c, H-15), 2.28 (3H, c, H-10), 2.65 (3H, c, H-12), 6.06 (1H, , H-4), 6.72 (1H, c, H-16), 7.56 (2H, м, H-19, H-21), 7.70 (2H, м, H-18, H-22), 11.44 (1H, c, OH-9), 18.84 (1H, c, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 7.19 (C-10), 27.53 (C-12), 31.63 (C-15), 58.35 (C-9b), 98.88 (C-4), 100.41 (C-6), 104.81 (C-2), 105.49 (C-8), 108.05 (C-9a), 110.23 (C-16), 123.72 (C-20), 130.76 (C-17), 131.75 (C-19, C-21), 132.10 (C-18, C-22), 147.36 (C-14), 149.54 (C-5a), 159.18 (C-9), 165.28 (C-7), 178.97 (C-4a), 179.14 (C-13), 191.30 (C-3), 197.51 (C-1), 201.48 (C-11). Найдено: m/z 508.0161 [M]+ C25H17O7Br. Вычислено: M=508.0152.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(o-метоксифенилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 8. Выход 340 мг (74%). Т.пл. 206-208 °C. [α]D+362 (c 0.4; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, 8, м.д., J/Гц): 1.76 (3H, c, H-15), 2.29 (3H, c, H-10), 2.65 (3H, c, H-14), 3.89 (3H, c, H-23), 6.06 (1H, c, H-4), 6.91 (1H, дд, J19, 20=8.3, J19, 21=0.7, H-19), 7.05 (1H, ддд, J21, 22=7.8, J21, 20=7.4, J21, 19=0.7, H-21), 7.35 (1H, ддд, J20, 19=8.3, J20, 21=7.4, J20, 22=1.7, H-20), 7.39 (1H, c, H-16), 8.23 (1H, дд, J22, 21=7.8, J22, 20=1.7, H-22), 11.37 (1H, c, OH-9), 18.86 (1H, c, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 7.54 (C-10), 27.94 (C-12), 31.99 (C-15), 55.46 (C-23), 58.77 (C-9b), 99.08 (C-4), 101.14 (C-6), 105.11 (C-2), 105.69 (C-8), 106.26 (C-16), 108.02 (C-9a), 110.63 (C-19), 120.75 (C-21), 121.15 (C-17), 131.29 (C-20), 131.56 (C-22), 147.49 (C-14), 149.74 (C-5a), 158.65 (C-18), 159.06 (C-9), 165.62 (C-7), 179.60 (C-13), 179.76 (C-4a), 191.65 (C-3), 197.91 (C-1), 201.82 (C-11). Найдено: m/z 460.1154 [М]+ C26H20O8. Вычислено: M=460.1153.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(n-фторфенилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 9. Выход 273 мг (61%). Т.пл. 198°C.[α]D+281 (c 0.4; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.75 (3H, с, H-15), 2.26 (3H, c, H-10), 2.66 (3H, c, H-12), 6.04 (1H, c, H-4), 6.69 (1H, c, H-16), 7.10 (2H, м, H-19, H-21), 7.81 (2H, м, H-18, H-22), 11.39 (1H, c, OH-9), 18.84 (1H, с, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, 5, м.д., J/Гц): 7.48 (C-10), 27.82 (C-12), 31.95 (C-15), 58.67 (C-9b), 99.10 (C-4), 100.76 (C-6), 105.10 (С-2), 105.69 (С-8), 108.27 (С-9а), 110.67 (C-16), 116.00 (д, JC-F=22 Гц, C-19, C-21), 128.43 (д, JC-F=3.18 Гц, C-17), 133.10 (д, JC-F=8.41 Гц, C-18, C-22), 147.01 (д, JC-F=2.64 Гц, C-14), 149.76 (C-5a), 159.29 (C-9), 163.00 (д, JC-F=252.39 Гц, C-20), 165.55 (C-7), 179.22 (C-4a), 179.48 (C-13), 191.60 (C-3), 197.82 (C-1), 201.77 (C-11). Найдено: m/z 448.0957 [М]+ C25H17O7F1. Вычислено: M=448.0953.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(n-хлорфенилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 10. Выход 255 мг (55%). Т.пл. 217°C. [α]D+262 (c 0.3; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.75 (H, c, H-15), 2.26 (3H, c, H-10), 2.66 (3H, c, H-12), 6.04 (1H, c, H-4), 6.67 (1H, c, H-16), 7.36 (2H, м, H-19, H-21), 7.74 (2H, м, H-18, H-22), 11.41 (1H, c, OH-9), 18.84 (1H, c, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 7.49 (C-10), 27.84 (C-12), 31.96 (C-15), 58.66 (C-9b), 99.14 (C-4), 100.68 (C-6), 105.12 (C-2), 105.75 (C-8), 108.35 (C-9a), 110.42 (C-16), 129.06 (C-19, C-21), 130.64 (C-17), 132.21 (C-18, C-22), 135.54 (C-14), 147.52 (C-20), 149.80 (C-5a), 159.41 (C-9), 165.53 (C-7), 179.15 (C-4a), 179.43 (C-13), 191.59 (C-3), 197.81 (C-1), 201.77 (C-11). Найдено: m/z 464.0660 [М]+ C25H17O7C11. Вычислено: M=464.0657.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(n-метоксифенилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7,0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 11. Выход 300 мг (65%). Т.пл. 258-260°C. [α]D+300 (c 0.45; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.75 (3H, c, H-15), 2.29 (3H, c, H-10), 2.65 (3H, c, H-12), 3.84 (3H, c, H-23), 6.04 (1H, c, H-4), 6.78 (1H, c, H-16), 6.95 (2H, м, H-19, H-21), 7.81 (2H, м, H-18, H-22), 11.34 (1H, c, OH-9), 18.83 (1H, c, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 7.54 (C-10), 27.88 (C-12), 32.00 (C-15), 55.28 (C-23), 58.80 (C-9b), 99.06 (C-4), 102.93 (C-6), 105.14 (C-2), 105.65 (C-8), 108.06 (C-9a), 112.38 (C-16), 114.43 (C-19, C-21), 124.92 (C-17), 133.10 (C-18, C-22), 146.42 (C-14), 149.81 (C-5a), 158.99 (C-9), 160.85 (C-20), 165.56 (C-7), 179.42 (C-4a), 179.77 (C-13), 191.65 (C-3), 197.94 (C-1), 201.79 (C-11). Найдено: m/z 460.1148 [M]+ C26H20O8. Вычислено: M=460.1153.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(3,4,5-триметоксифенилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 12. Выход 385 мг (72%). Т.пл. 174-176°C. [α]D+224 (c 0.4; CHCl3). ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.72 (3H, c, H-15), 2.23 (3H, c, H-10), 2.63 (3H, c, H-12), 3.87 (3H, c, H-24), 3.89 (6H, c, H-23, H-25), 6.02 (1H, c, H-4), 6.65 (1H, c, H-16), 7.09 (2H, c, H-18, H-22), 11.39 (1H, c, OH-9), 18.82 (1H, с, OH-3). ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 7.28 (C-10), 27.80 (C-12), 31.98 (C-15), 55.80 (C-24, c-25), 58.67 (C-9b), 60.83 (C-23), 99.11 (C-4), 100.87 (C-6), 105.09 (C-2), 105.32 (C-8), 108.24 (C-9a), 108.30 (C-18, C-22), 112.23 (C-16), 127.43 (C-17), 139.56 (C-20), 146.95 (C-14), 149.79 (C-5a), 153.04 (C-19, C-21), 159.15 (C-9), 165.41 (C-7), 179.11 (C-4a), 179.47 (C-13), 191.61 (C-3), 197.80 (C-1), 201.79 (C-11). Найдено: m/z 520.1374 [M]+ C28H24O10. Вычислено: M=520.1364.

(10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(м-нитрофенилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 13. Выход 167 мг (35%). Т.пл. 230°C с разл. [α]D+364 (c 0.2; CH2Cl2). ЯМР 1H (CD2Cl2 δ, м.д.): 1.80 (3H, c, H-15), 2.34 (3H, c, H-10), 2.66 (3H, c, H-12), 6.09 (1H, c, H-4), 6.77 (1H, c, H-16), 7.64, 8.12, 8.21 (3H, 3м, H-20, H-21, H-22), 8.83 (4H, c, H-18), 11.53 (1H, c, OH-9), 18.88 (1H, c, OH-3). ЯМР 13C (CD2Cl2, δ, м.д.): 6.34 (C-10), 27.26 (C-12). 31.34 (C-15), 58.39 (C-9b), 98.81 (C-4), 100.05 (C-6), 104.89 (C-2), 105.63 (C-8), 107.73 (C-16), 108.49 (C-9a), 123.21, 124.81, 129.43, 136.06 (C-18, C-19, C-20, C-21), 133.60 (C-17), 148.17 (C-14), 148.46 (C-5a), 159.57 (C-9), 165.33 (C-7), 178.45 (C-4a), 179.09 (C-13), 191.38 (C-3), 197.70 (C-1), 201.62 (C-11). Найдено: m/z 475.0895 [M]+ C25H17O9N1. Вычислено: M=475.0898.

Пример 4.

Влияние усниновой кислоты (1), ее фуранонового производного (5) и соединений (6-13) на жизнеспособность опухолевых клеток Т-клеточного лейкоза человека МТ-4.

Клетки линии МТ-4 (клетки Т-клеточного лейкоза человека) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, антибиотики (100 ед./мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина), в атмосфере 5%-ного Co2 при 37°C. Жизнеспособность клеток после инкубации с соединениями (1, 6-13) определяли с помощью МТТ теста, который основан на способности живых клеток превращать соединения на основе тетразола (МТТ) в ярко окрашенные кристаллы формазана, что позволяет спектрофотометрически оценивать количество живых клеток в препарате. Для этого клетки высаживали в 96-луночные планшеты (100 мкл клеток с концентрацией 500 тыс. клеток/мл). Затем к клеткам добавляли раствор соединений (1,5-13) в ДМСО до конечной концентрации в среде от 0.1 до 100 мкг/мл. Клетки инкубировали в присутствии соединений еще в течение 3-х суток в тех же условиях. По окончании инкубации, без смены среды, к клеткам добавляли раствор МТТ (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере до концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 3 ч в тех же условиях. Среду удаляли, к клеткам добавляли по 100 мкл ДМСО, в котором происходит растворение образовавшихся в клетках кристаллов формазана, и измеряли оптическую плотность на многоканальном спектрофотометре на длинах волн 570 и 630 нм, где А570 - поглощение формазана, а A570 - фон клеток. Данные представляли в виде количества живых клеток относительно контроля. За 100% принимали количество клеток в контроле, где клетки инкубировали в отсутствии соединения, но в присутствии растворителя ДМСО.

Значения CD50 - концентрация соединения, при которой наблюдается гибель 50% клеток, а также CD80 и CD90 (концентрации, при которых наблюдается гибель 80 и 90% клеток, соответственно) приведены в таблице 1.

Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что соединения (6-13) обладают более выраженным противоопухолевым эффектом в отношении исследованных опухолевых клеток МТ-4 по сравнению с (+)-усниновой кислоты (1).

Пример 5.

Влияние усниновой кислоты (1) и соединений (6-13) на жизнеспособность опухолевых клеток Т-клеточного лейкоза человека СЕМ-13.

Клетки линии СЕМ-13 (линия клеток Т-клеточного лейкоза человека) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, антибиотики (100 ед./мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина), в атмосфере 5%-ного CO2 при 37°C.

Жизнеспособность клеток после инкубации с соединениями (1, 6-13) определяли с помощью МТТ теста, который основан на способности живых клеток превращать соединения на основе тетразола (МТТ) в ярко окрашенные кристаллы формазана, что позволяет спектрофотометрически оценивать количество живых клеток в препарате. Для этого клетки высаживали в 96-луночные планшеты (100 мкл клеток с концентрацией 500 тыс. клеток/мл). Затем к клеткам добавляли раствор соединений (1, 5-13) в ДМСО до конечной концентрации в среде от 0.1 до 100 мкг/мл. В качестве препарата сравнения использовали (+)-усниновую кислоту (1). Клетки инкубировали в присутствии исследуемых соединений еще в течение 3-х суток в тех же условиях. По окончании инкубации, без смены среды, к клеткам добавляли раствор МТТ (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере до концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 3 ч в тех же условиях. Среду удаляли, к клеткам добавляли по 100 мкл ДМСО, в котором происходит растворение образовавшихся в клетках кристаллов формазана, и измеряли оптическую плотность на многоканальном спектрофотометре на длинах волн 570 и 630 нм, где A570 - поглощение формазана, а A630 - фон клеток. Подсчет значений CD проводили, как описано в примере 4. Значения CD50 - концентрация соединения, при которой наблюдается гибель 50% клеток, а также CD80 и CD90 (концентрации, при которых наблюдается гибель 80 и 90% клеток, соответственно) приведены в таблице 1. Все исследованные соединения (6-13) обладают более выраженным противоопухолевым эффектом в отношении исследованных опухолевых клеток СЕМ-13 по сравнению с (+)-усниновой кислотой (1).

Пример 6.

Влияние усниновой кислоты (1) и соединений (6-13) на жизнеспособность опухолевых клеток человека U-937

Клетки линии U-937 (опухолевая линия моноцитов человека) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку, антибиотики (100 ед./мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина), в атмосфере 5%-ного CO2 при 37°C. Жизнеспособность клеток после инкубации с соединениями (1, 6-13) определяли с помощью МТТ теста, который основан на способности живых клеток превращать соединения на основе тетразола (МТТ) в ярко окрашенные кристаллы формазана, что позволяет спектрофотометрически оценивать количество живых клеток в препарате. Для этого клетки высаживали в 96-луночные планшеты (100 мкл клеток с концентрацией 400 тыс. клеток/мл). Затем к клеткам добавляли раствор исследуемых соединений в ДМСО до конечной концентрации в среде от 0.1 до 100 мкг/мл. В качестве препарата сравнения использовали (+)-усниновую кислоту (1). Клетки инкубировали в присутствии соединений еще в течение 3-х суток в тех же условиях. По окончании инкубации, без смены среды, к клеткам добавляли раствор МТТ (5 мг/мл) в фосфатно-солевом буфере до концентрации 0.5 мг/мл и инкубировали в течение 3 ч в тех же условиях. Среду удаляли, к клеткам добавляли по 100 мкл ДМСО, в котором происходит растворение образовавшихся в клетках кристаллов формазана, и измеряли оптическую плотность на многоканальном спектрофотометре на длинах волн 570 и 630 нм, где A570 - поглощение формазана, а A630 - фон клеток. Подсчет значений CD проводили, как описано в примере 4.

Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что соединения (6-13) обладают более выраженным противоопухолевым эффектом в отношении исследованных опухолевых клеток U-937 по сравнению с (+)-усниновой кислотой (1), за исключением соединения (7), противоопухолевый эффект которого на клетках U-937 менее выражен по сравнению с (+)-усниновой кислотой (1).

Пример 7.

Влияние соединений 6, 9, 10 на индукцию апоптоза в опухолевых клетках человека МТ-4

Для соединений 6, 9, 10 с наиболее высокой цитотоксичностью была определена их способность индуцировать апоптоз в опухолевых клетках.

В результате активации апоптоза происходит фрагментация ДНК за счет активации эндонуклеаз. Для определения фрагментированной ДНК клетки окрашивают красителем пропидиум иодид и затем определяют процент фрагметированной ДНК, с использованием проточного цитофлюориметра. Фиксируют клетки в суспензии в 70% этаноле путем добавления 1 мл клеток, суспендированных в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) (1-5×106 клеток), к 9 мл 70% этанола в пробирке на льду. Далее клетки центрифугируют при 200 g, в течение 3 мин, этанол удаляют, клетки суспендируют в 10 мл PBS и центрифугируют при 300 g, в течение 5 мин. Затем клетки суспендируют в 0,5 мл PBS и инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин. После центрифугирования при 300 g в течение 5 мин осадок клеток суспендируют в 1 мл в растворе для окрашивания ДНК. Раствор для окрашивания ДНК готовят следующим образом: растворяют 200 мкг пропидиум иодида в 10 мл ФСБ, а затем добавляют 10 мкл Triton X-100 и 2 мг РНКазы. Полученный раствор инкубируют 15 мин при 70°C. Для окрашивания клетки инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре.

Анализ клеток проводят методом проточной цитометрии на проточном цитофлюориметре Canto FACS. Для возбуждения флюоресценции используют лазер (длина волны 488-нм), измеряют флуоресценцию при длине 600 нм и светорассеяние. Производят подсчет 10000 клеток. Количество клеток, в которых наблюдается апоптоз, соответствует области SubGl. Полученные результаты приведены на рис.1 и таблице 2.

Из этих данных видно, что обработка клеток линии МТ-4 приводит к индукции апоптоза через 24 часа в 6-12% клеток, а через 72 часа - в 13-19% клеток. Наибольшую активность в отношении индукции апоптоза в клетках МТ-4 проявили соединения 9, 10. В таблице приведены данные двух независимых экспериментов, в каждом было просчитано 10 тысяч клеток.

Пример 8.

Влияние соединений 6,9,10 на индукцию апоптоза в опухолевых клетках человека U-937

Для соединений 6, 9, 10 с наиболее высокой цитотоксичностью была определена их способность индуцировать апоптоз в опухолевых клетках.

В результате активации апоптоза происходит фрагментация ДНК за счет активации эндонуклеаз. Для определения фрагментированной ДНК клетки окрашивают красителем пропидиум иодид и затем определяют процент фрагметированной ДНК, с использованием проточного цитофлюориметра. Фиксируют клетки в суспензии в 70% этаноле путем добавления 1 мл клеток, суспендированных в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) (1-5×106 клеток), к 9 мл 70% этанола в пробирке на льду. Далее клетки центрифугируют при 200 g, в течение 3 мин, этанол удаляют, клетки суспендируют в 10 мл PBS и центрифугируют при 300 g, в течение 5 мин. Затем клетки суспендируют в 0,5 мл PBS и инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин. После центрифугирования при 300 g в течение 5 мин осадок клеток суспендируют в 1 мл в растворе для окрашивания ДНК. Раствор для окрашивания ДНК готовят следующим образом: растворяют 200 мкг пропидиум иодида в 10 мл ФСБ, а затем добавляют 10 мкл Triton X-100 и 2 мг РНКазы. Полученный раствор инкубируют 15 мин при 70°C. Для окрашивания клетки инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре.

Анализ клеток проводят методом проточной цитометрии на проточном цитофлюориметре Canto FACS. Для возбуждения флюоресценции используют лазер (длина волны 488-нм), измеряют флуоресценцию при длине 600 нм и светорассеяние. Производят подсчет 10000 клеток. Количество клеток, в которых наблюдается апоптоз, соответствует области SubG1. Полученные результаты приведены на рис.2 и таблице 3. Из этих данных видно, что обработка клеток линии U-937 приводит к индукции апоптоза через 24 часа в 28-63% клеток, а через 48 часов - в 28-69% клеток. Наибольшую активность показала соединение 6. В таблице приведены данные двух независимых экспериментов, в каждом было просчитано 10 тысяч клеток.

Таким образом, соединения (6-13) обладают более выраженным противоопухолевым эффектом в отношении исследованных опухолевых клеток МТ-4, СЕМ-13 и U-937 по сравнению с (+)-усниновой кислотой (1).

Таблица 1

Таблица 1
(+)-усниновая кислота и ее бензилиденфураноновые производные как противоопухолевые средства
CD50, мкг/мл
(+)-усниновая кислота и ее производные СЕМ-13 U-937 МТ-4
(1) 9±2.87 6.7±3.3 9.1±4.62
(6) 1.5±0.12 6.7±3.06 4±1.16
(7) 1.3±0.1 25±9.28 2.5±0.55
(8) 5.7±2.67 5.6±1.52 5.7±1.52
(9) 0.64±0.12 3.0±0.28 2.8±0.35
(10) 1.4±0.45 2.2±0.28 1.8±0.32
(11) 1.2±0.26 3.6±1.1 3.3±0.76
(12) 3.0±1.05 3.2±1.03 7.6±1.08
(13) 0.71±5.85 2.2±0.42 7.6±6.61
CD80, мкг/мл
(1) >100 54 50
(6) 8 78 >100
(7) 12 100 >100
(8) >100 >100 >100
(9) >100 15 >100
(10) >100 9.5 25
(11) 12 47 >100
(12) >100 >100 >100
(13) >100 12 100
CD90, мкг/мл
(1) >100 >100 92
(6) >100 >100 >100
(7) >100 >100 >100
(8) >100 >100 >100
(9) >100 >100 >100
(10) >100 >100 >100
(11) >100 >100 >100
(12) >100 >100 >100
(13) >100 >100 >100
Таблица 2
Индукция апоптоза соединениями 6, 9, 10 в опухолевой линии клеток человека МТ-4
Соединение (концентрация, мкг/мл) Время, ч % апоптоза (МТ-4)
эксперимент 1 эксперимент 2
Контроль 24 5,1 2,3
48 3,4 3,5
72 5 4,8
6 (4,0) 24 12 6,9
48 6,1 7,8
72 13,9 15,5
10 (1,8) 24 7,5 5,2
48 6,5 5,9
72 18,9 19,1
9 (2,8) 24 7,1 4,4
48 6,9 6,1
72 19,2 17,8
Таблица 3
Индукция апоптоза соединениями 6, 9, 10 в опухолевой линии клеток человека U-937
Соединение (концентрация, мкг/мл) Время, ч % апоптоза (U-937)
Эксперимент 1 эксперимент 2
Контроль 24 3,1 3,9
48 2 1,6
6 (6,7) 24 63,2 62,1
48 68,9 69,8
10 (2,2) 24 28,3 28,4
48 26,5 22,2
9 (3,0) 24 38,4 36,8
48 28,1 29

Применение бензилиденфураноновых производных (+)-усниновой кислоты формулы:



в качестве противоопухолевых агентов.



 

Похожие патенты:

Данное изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащие фурилиденфураноновый фрагмент, а именно (10R,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4а и (10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4б. Эти ингибиторы обладают высокой антимикобактериальной активностью. 2 табл., 7 пр. .

Данное изобретение относится к способу получения производных пирипиропена, а именно соединению формулы C: где R представляет прямую цепь, разветвленную цепь или циклический C2-6алкилкарбонил, при условии, что, когда алкильный фрагмент в алкилкарбонильной группе представляет собой разветвленную цепь или циклическую группу, R представляет C3-6алкилкарбонил, включающий: селективное ацилирование гидроксильных групп в 1-положении и 11-положении соединения B1, представленного формулой B1: ацилирующим агентом через одну-три стадии в присутствии или отсутствии основания, причем (i) соединение C получают посредством ацилирования гидроксильных групп в 1-положении и 11-положении соединения В1 через одну стадию; (ii) способ, включающий получение соединения C посредством ацилирования через две стадии, состоящие из стадий: ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения B1 ацилирующим агентом с получением соединения B2, представленного формулой B2: где R определен в формуле C; и дополнительного ацилирования гидроксильной группы в 1-положении соединения B2; или (iii) способ, включающий в себя получение соединения C посредством ацилирования через три стадии, состоящие из стадий: ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения B1 с получением соединения B2, представленного формулой B2: где R определен в формуле C; переноса ацила в 11-положении соединения B2 к гидроксилу в 1-положении с получением соединения B3, представленного формулой B3: где R такой, как определено в формуле C; и ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения В3. 3 н.

Настоящее изобретение относится к новым производным эпиподосриллотоксина, замещенного по положению 4 возможно замещенной цепью (поли)аминоалкиламиноалкиламида, или алкил-мочевины, или алкил-сульфонамида, формулы 1, где R представляет собой водород или C1-4алкил, А представляет собой CO(СН2)n или CONH(CH2)n, где n равно 2, 3, 4 или 5, R1 представляет собой H или C1-4алкил, R2 представляет собой (CH2)m-NR3R4, где m равно 2, 3, 4 или 5, R3 представляет собой H или C1-4алкил, R4 представляет собой H, C1-4алкил или (CH2)p-NR5R6, где p равно 2, 3, 4 или 5, R5 представляет собой H или C1-4алкил и R6 представляет собой H, C1-C4алкил или (CH2)q-NH2, где q равно 2, 3, 4 или 5 или их фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения и к их применению в качестве противоракового средства.

Изобретение относится к способу получения соединения С, которое представлено следующей формулой С: где R' представляет собой линейную, разветвленную или циклическую группу С2-6алкилкарбонильную группу.

Изобретение относится к новому соединению со спирохиральной углеродной основой, или его фармацевтически приемлемой соли общей формулы 1 где W представляет собой СО или СНО(С=O)СН 3; Х представляет собой N3 или OR2 ; R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил С1~С8 или ; Y представляет собой О; Z представляет собой простую связь или O; R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил С1~С8 или алкенил С2~С8, и М и N представляют собой, каждый независимо, водород, ОН или отсутствуют; при этом атом углерода, связанный с М или N, образует простую связь или двойную связь с другими атомами углерода, и число двойных связей составляет одну или менее для каждого из атомов углерода.

Изобретение относится к медицине, гигиене питания, а именно к способу создания продукта спортивного питания, предназначенного для определения эффективных доз натуральных витаминов и минеральных веществ с целью восполнения их физиологических потребностей в организме высококвалифицированных спортсменов.

Средство для стимуляции синтеза substantia Nissl в мотонейронах спинного мозга и роста отростков мотонейронов спинного мозга и способ стимуляции синтеза substantia Nissl в мотонейронах спинного мозга и роста отростков мотонейронов спинного мозга.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использована для лечения или профилактики расстройств, выбранных из группы, состоящей из депрессивных аффективных и тревожных расстройств, в частности большого депрессивного расстройства.

Предложены: фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативного заболевания, содержащая ингибитор Hsp90 этамид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (AUY922) и ингибитор mTOR, представляющий собой эверолимус (RAD001), соответствующий способ лечения пролиферативного заболевания и набор того же назначения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкопедиатрии, и может быть использовано для ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии.

Изобретение относится к области онкологии и молекулярной биологии. Предложен способ определения чувствительности клеток немелкоклеточного рака легких к действию препаратов, реактивирующих р53 белок, включающий выделение РНК из образцов, синтез кДНК генов CDKN1A, BTG2 и E2F1 методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени с последующим определением соотношения количества кДНК гена E2F1 к количеству кДНК гена CDKN1A или гена BTG2, где при величине соотношения E2F1/CDKN1A>3 или E2Fl/BTG2>1,5 считают клетки немелкоклеточного рака легких чувствительными к препаратам, реактивирующим белок р53.
Группа изобретений относится к области биотехнологии. Способ получения вакцины предусматривает скрещивание двух различных видов из 4: T.spiralis, T.nativa, T.pseudospiralis и T.britovi и отбор той линии, которая обладает более низкими патогенными и более высокими иммуногенными свойствами путем заражения личинками трихинелл мышей и контроля эмбриогенеза, затем через 1,5-2 месяца отделяют мышечную ткань зараженной мыши и выделяют инвазионные личинки, которые используют для повторного заражения дозой, составляющей 200-300 личинок, определяют степень заражения, а для изготовления вакцины используют ту линию трихинелл, заражение которой приводит к наиболее легкой форме заболевания мыши, а повторное заражение не приводит к заболеванию.

Изобретение относится к новым гидроксилированным пиримидилциклопентанам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойствами селективных ингибиторов АКТ протеинкиназы.

Настоящее изобретение относится к пептидам или пептидоподобным молекулам формулы: CCLLCCLLC (I) (SEQ ID NO:1) или CLLCCLLCC (III) (SEQ ID NO:3), где C представляет собой катионную аминокислоту и L представляет собой аминокислоту с липофильной группой R, в котором одна из аминокислот, имеющая липофильную группу R, представляет собой не кодируемую генетически аминокислоту, причем это соединение возможно находится в форме фармацевтически приемлемой соли, эфира или амида, и к их применениям в терапии, в частности, в качестве противоопухолевых агентов.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования успешности профилактики инфекционных осложнений у недоношенных новорожденных детей в период выхаживания в условиях стационара.

Изобретение относится к новому соединению, а именно 2,2a,2al,3,5a,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-олу формулы 1 , который обладает противоопухолевой активностью. 2 ил., 5 табл., 1 пр. .
Наверх