Способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга у детей

Изобретение относится к медицине, а именно к онкопедиатрии, и может быть использовано для ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии. Для этого дозу лейковорина определяют через 24 часа после начала 24-часовой инфузии метотрексата и далее через каждые 6 часов в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови и времени, прошедшего от начала 24-часовой инфузии метотрексата в дозе 5 г/м2, следующим образом: при концентрации метотрексата в сыворотке крови ≥151 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии доза введения лейковорина составляет 100 мг/м2, через 30-42 часа - 200 мг/м2, через 48 часов и более - 2000 мг/м2; при концентрации метотрексата 101-150 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30-54 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 200 мг/м2, через 60 часов и более - 2000 мг/м2; при концентрации метотрексата 21-100 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2, через 36-66 часов - 30 мг/м2; через 72 часа и более - 200 мг/м2; при концентрации метотрексата 4-20 µмоль/л через 24-30 часов после начала инфузии лейковорин не вводят, через 36-66 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2, через 72 часа и более - 30 мг/м2; при концентрации метотрексата 0,2-3,9 µмоль/л через 24-42 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 48 часов и более после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2, причем лейковорин вводят до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не составит менее 0,2 µмоль/л. Способ позволяет уменьшить токсическое воздействие метотрексата на организм за счет выбора оптимальных индивидуальных доз лейковорина. 1 ил, 2 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и онкопедиатрии, и может быть использовано для ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии.

Препарат с антифолатной активностью - метотрексат (MTX - methotrexate) - нарушает метаболизм фолиевой кислоты посредством конкурентного ингибирования дигидрофолатредуктазы и других ферментов. В стандартных дозах это лекарство широко используется в лечении как онкологических, так и неонкологических заболеваний (псориаза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезни Крона). Спектр опухолей, в режимах терапии которых используются различные дозы метотрексата, велик, и к ним на сегодняшний день, помимо гемобластозов, относятся такие солидные новообразования, как остеогенная саркома и опухоли головного мозга. При последних используется дозная интенсификация режимов полихимиотерапии метотрексатом.

Замедленная элиминация метотрексата из плазмы крови - редкая патология, встречающаяся в единичных случаях. Период полувыведения метотрексата составляет 6-7 часов с девиацией от 3 до 17 часов. Значительно удлиняется период выведения у пациентов с полисерозитами (плевритом, асцитом). Выведение препарата осуществляется через почки путем клубочковой фильтрации и секреции в проксимальных канальцах. Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата элиминируется через желчевыводящие пути.

Среди осложнений лечения высокодозным метотрексатом выделяют нефро-, гепато-, гастроинтестино- и миелотоксичность. Применение MTX приводит к смерти в 6% случаев, при этом 80% из них обусловлены тяжелой миелосупрессией и как следствие, сепсисом и геморрагическим синдромом, оставшиеся 20% - почечной недостаточностью. Тяжесть осложнений связана с возрастом больного: чем моложе пациент, тем переносимее токсичность, в то время как у больных старшего возраста осложнения протекают в тяжелой степени и нередко сопряжены со смертельным исходом.

Инфузия высоких доз метотрексата стала возможной после внедрения в онкологичекую практику антагониста антифолатов лейковорина (кальция фолината). В большинство лечебных программ с использованием высоких доз метотрексата включен кальция фолинат как препарат, снижающий токсичность последнего. В механизме превращения лейковорина в тетрагидрофолаты дигидрофолатредуктаза, инактивированная метотрексатом и его метаболитом, участия не принимает, поэтому процессы репарации и репликации ДНК и РНК с применением кальция фолината достаточно быстро восстанавливаются.

Дозы лейковорина варьируют от 10 мг/м2 каждые 6 ч до 1000 мг/м2 каждые 3 ч. Единого мнения о режимах введения кальция фолината нет.

Известен способ ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии, включающий использование номограммы доз лейковорина, назначаемых после высоких доз метотрексата. (Dombrowsky E., Jayaraman В., Narayan M. and Barrett J.S. Evaluating performance of the decision support system to improve methotrexate pharmacotherapy in children and yang adults with cancer // Ther. Drug Monit. - 2011. - №1. - P. 99-107).

Данная номограмма сложна в использовании: на оси абсцисс и ординат проецируются время после инфузии (20, 40, 60 ч и т.д.) и концентрация препарата в сыворотке (10-8, 10-7, 10-6 моль) соответственно, значения которых не удобны в клинической практике. Кроме того, она не учитывает конкретный режим введения метотрексата (дозу и длительность) и морфологический вариант опухоли. Разные режимы введения препарата (доза от 0,5 г/м2 при неходжкинских лимфомах до 12 г/м2 при остеогенной саркоме, длительность от 4 ч при остеогенной саркоме до 24 ч при опухолях головного мозга и гемобластозах), а также генез и локализация опухоли уже предопределяют индивидуальный клиренс метотрексата и его метаболитов.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является оптимизация индивидуальных доз лейковорина у детей с опухолями головного мозга, в лечении которых применяется 24-часовая инфузия метотрексата в дозе 5 г/м2 с целью уменьшения токсического воздействия на организм и предупреждения или снижения глубины и длительности различных осложнений лечения.

Указанный технический результат достигается тем, что в известном способе ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии путем введения лейковорина, согласно изобретению, дозу лейковорина определяют через 24 часа после начала 24-часовой инфузии метотрексата и далее через каждые 6 часов в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови и времени, прошедшего от начала 24-часовой инфузии метотрексата в дозе 5 г/м2, следующим образом:

при концентрации метотрексата в сыворотке крови ≥151 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии доза введения лейковорина составляет 100 мг/м2, через 30-42 часа - 200 мг/м2, через 48 часов и более - 2000 мг/м2;

при концентрации метотрексата 101-150 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30-54 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 200 мг/м2, через 60 часов и более - 2000 мг/м2;

при концентрации метотрексата 21-100 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2, через 36-66 часов - 30 мг/м2; через 72 часа и более - 200 мг/м2;

при концентрации метотрексата 4-20 µмоль/л через 24-30 часов после начала инфузии лейковорин не вводят, через 36-66 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2, через 72 часа и более - 30 мг/м2;

при концентрации метотрексата 0,2-3,9 µмоль/л через 24-42 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 48 часов и более после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2,

причем лейковорин вводят до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не составит менее 0,2 µмоль/л.

В результате проведенных исследований были определены оптимальные дозы лейковорина, вводимые каждые 6 часов, в зависимости от концентрации метотрексата после его 24-часовой инфузии в дозе 5 г/м (см. табл.1).

Таблица 1
Доза лейковорина (мг/м2), вводимая каждые 6 ч
Часы после начала инфузии MTX Концентрация сывороточного метотрексата (µмоль/л)
<0,2 0,2-3,9 4-20 21-100 101-150 ≥151
24 - - - - - 100
30 - - - 15 200 200
36 - - 15 30 200 200
42 - - 15 30 200 200
48 - 15 15 30 200 2000
54 - 15 15 30 200 2000
60 - 15 15 30 2000 2000
66 - 15 15 30 2000 2000
72 - 15 30 200 2000 2000
78 - 15 30 200 2000 2000
84 - 15 30 200 2000 2000
90 - 15 30 200 2000 2000
96 - 15 30 200 2000 2000
102 - 15 30 200 2000 2000
108 - 15 30 200 2000 2000
114 - 15 30 200 2000 2000
120* - 15 30 200 2000 2000

* - после 120 ч наблюдения при замедленной элиминации метотрексата дозы лейковорина соответствуют табличным для 120 ч, препарат вводится до тех пор, пока концентрация MTX в сыворотке не составит <0,2 µмоль/л.

Материалом для составления таблицы послужили сведения о концентрации метотрексата в сыворотке крови, полученные после проведения 34 циклов химиотерапии метотрексатом высокими дозами (от 5 до 12 г/м2) у 13 больных.

Зная время, прошедшее после начала инфузии высокодозного метотрексата, и концентрацию его в сыворотке крови на данный час, можно с помощью табл.1 определить дозу лейковорина, необходимую для инактивации препарата.

Использование предлагаемого способа позволяет ускорить выведение токсических метаболитов метотрексата и самого препарата, тем самым предотвращая их побочное влияние на организм ребенка, сокращая сроки госпитализации и уменьшая риск инвалидизации больных. Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что использование индивидуальных доз лейковорина, основанных на индивидуальных значениях «концентрация метотрексата - время», более практично в использовании и применимо у детей с опухолями головного мозга, в терапии которых использована 24-часовая инфузия метотрексата в дозе 5 г/м2.

Сущность изобретения поясняется изображением на фиг., где представлена диаграмма доз лейковорина (мг/м2) при замедленной элиминации метотрексата после его 24-часовой инфузии в дозе 5 г/м2 при опухолях головного мозга, основанная на индивидуальном профиле «концентрация метотрексата - время», построенная в соответствии с табл.1, со стандартной (положительной) прямоугольной системой координат на плоскости, на которой по оси абсцисс в соответствии с выбранным масштабом проецируется время, прошедшее после начала инфузии метотрексата, начиная с 24 ч с промежутками в 6 ч; объемные горизонтальные прямоугольники представляют собой диапазоны возможных значений концентрации метотрексата в сыворотке крови больного; на ось ординат проецируется необходимая индивидуальная доза лейковорина, рассчитанная на площадь поверхности тела, вводимая каждые 6 часов.

Способ осуществляют следующим образом.

Через 24 часа после начала 24-часовой инфузии метотрексата в дозе 5 г/м2 и далее через каждые 6 часов определяют концентрацию метотрексата в сыворотке крови. По начальной концентрации метотрексата в сыворотке и времени, прошедшему от начала инфузии, в соответствии с табл.1, или по диаграмме (фиг.) определяют индивидуальные дозы лейковорина, вводимые каждые 6 или 3 часа.

Например, если через 30 ч после начала инфузии метотрексата в дозе 5 г/м2 концентрация последнего в сыворотке крови составила 105 µмоль/л, доза лейковорина по табл.1 должна быть 100 мг/м2 каждые 3 часа или 200 мг/м2, вводимая каждые 6 часов. Препарат вводят до тех пор, пока концентрация MTX в сыворотке не составит менее 0,2 µмоль/л. Если время лечения замедленной элиминации метотрексата составит более 120 часов, то дозы лейковорина соответствуют значениям для 120 часов.

Сущность изобретения иллюстрируется следующим клиническим примером.

Пример. Больной, 6 мес., получал лечение по поводу морфологически верифицированной примитивной нейроэктодермальной опухоли хиазмально-селлярной области головного мозга. После перенесенного ОРЗ мать отметила ухудшение аппетита, левосторонний птоз. По рекомендации невропатолога и окулиста выполнено МРТ головного мозга, при которой выявлено объемное образование хиазмально-селлярной области с супра-параселлярным ростом, размерами 17×21×25 мм, накапливающее контрастное вещество.

Было выполнено микрохирургическое вмешательство с использованием операционного микроскопа, интраоперационной навигации и нейрофизиологического исследования при внутримозговых новообразованиях головного мозга, остеопластическая краниотомия в левой лобной области с заходом за среднюю линию, субфронтальная ревизия основания передней и средней черепной ямки, парциальное удаление опухоли. Иммуногистохимическое исследование: Chromogranin+, CD99+, S100+, NB слабо фокально+, Synaptophysin отдельные клетки+, NSE-, GFAP-, Ki67 экспрессируют около 45% клеток.

При МРТ головного мозга сохранялась остаточная опухоль размерами 20×25 мм, МРТ шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника показала диффузное накопление контраста в области оболочек спинного мозга.

Уровень креатинина в сыворотке и его клиренс были в пределах референтных значений. Специфическая лекарственная терапия начата по жизненным показаниям по программе HIT-2000 (ветка MET-HIT 2000-BIS4 для примитивной нейроэктодермальной опухоли) с редукцией доз препаратов. Цикл состоял из винкристина (0,005 мг/кг) и карбоплатина (25 мг/кг) в 1-й день, вепезида (2 мг/кг) и циклофосфамида (65 мг/кг) во 2-3 дни, метотрексата (5 г/м2) в 5-й день. Расчетная доза метотрексата составила 1,8 г. Накануне, перед и во время введения МТХ проводилась инфузионная терапия глюкозо-солевыми препаратами, а также ощелачивание организма с использованием 5% раствора соды (NaHCO4). Инфузия, согласно протоколу, продолжалась 24 часа. Водный баланс был адекватным, почасовой диурез составлял 1,6-2,0 мл/кг/ч без диуретиков. При контрольном анализе через 24 ч отмечена высокая концентрация МТХ в сыворотке крови (522 µмоль/л), доза лейковорина рассчитывалась по табл.1.

В табл.2 представлены индивидуальные значения доз лейковорина для данного больного в зависимости от концентраций метотрексата в сыворотке крови и времени от начала инфузии метотрексата.

Таблица 2
Время от начала инфузии метотрексата Концентрация метотрексата в сывороке (µмоль/л) Доза лейковорина (мг/м2)
24 ч 522 100
30 ч 150 200
42 ч 35 30
48 ч 15 15
54 ч 12 15
66 ч 4,1 15
72 ч 3,5 15
78 ч 1,74 15
84 ч 0,98 15

Мониторинг сывороточного метотрексата проводился до его значений менее 0,5 µмоль/л. При достижении данного уровня лейковорин вводился еще 11 раз каждые 6 ч в дозе 15 мг/м2.

При использовании предлагаемого способа, основанного на индивидуальных значениях «концентрация метотрексата-время», был осуществлен подбор доз лейковорина для конкретного пациента с опухолью головного мозга, удалось полностью элиминировать метотрексат и его продукты метаболизма.

Предлагаемый способ ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии был использован после 11 циклов химиотерапии с 24-часовой инфузией метотрексата в дозе 5 г/м2 у 4 больных с опухолями головного мозга.

Изобретение позволяет выбрать оптимальные индивидуальные дозы лейковорина у детей с опухолями головного мозга, в лечении которых применяется 24-часовая инфузия метотрексата в дозе 5 г/м2, тем самым уменьшая токсическое воздействие на организм, предупреждая и снижая различные осложнения лечения.

Способ ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии путем введения лейковорина, отличающийся тем, что дозу лейковорина определяют через 24 часа после начала 24-часовой инфузии метотрексата и далее через каждые 6 часов в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови и времени, прошедшего от начала 24-часовой инфузии метотрексата в дозе 5 г/м2, следующим образом:
при концентрации метотрексата в сыворотке крови ≥151 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии доза введения лейковорина составляет 100 мг/м2, через 30-42 часа - 200 мг/м2, через 48 часов и более - 2000 мг/м2;
при концентрации метотрексата 101-150 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30-54 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 200 мг/м2, через 60 часов и более - 2000 мг/м2;
при концентрации метотрексата 21-100 µмоль/л через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2, через 36-66 часов - 30 мг/м2; через 72 часа и более - 200 мг/м2;
при концентрации метотрексата 4-20 µмоль/л через 24-30 часов после начала инфузии лейковорин не вводят, через 36-66 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2, через 72 часа и более - 30 мг/м2;
при концентрации метотрексата 0,2-3,9 µмоль/л через 24-42 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 48 часов и более после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мг/м2,
причем лейковорин вводят до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не составит менее 0,2 µмоль/л.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области онкологии и молекулярной биологии. Предложен способ определения чувствительности клеток немелкоклеточного рака легких к действию препаратов, реактивирующих р53 белок, включающий выделение РНК из образцов, синтез кДНК генов CDKN1A, BTG2 и E2F1 методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени с последующим определением соотношения количества кДНК гена E2F1 к количеству кДНК гена CDKN1A или гена BTG2, где при величине соотношения E2F1/CDKN1A>3 или E2Fl/BTG2>1,5 считают клетки немелкоклеточного рака легких чувствительными к препаратам, реактивирующим белок р53.
Группа изобретений относится к области биотехнологии. Способ получения вакцины предусматривает скрещивание двух различных видов из 4: T.spiralis, T.nativa, T.pseudospiralis и T.britovi и отбор той линии, которая обладает более низкими патогенными и более высокими иммуногенными свойствами путем заражения личинками трихинелл мышей и контроля эмбриогенеза, затем через 1,5-2 месяца отделяют мышечную ткань зараженной мыши и выделяют инвазионные личинки, которые используют для повторного заражения дозой, составляющей 200-300 личинок, определяют степень заражения, а для изготовления вакцины используют ту линию трихинелл, заражение которой приводит к наиболее легкой форме заболевания мыши, а повторное заражение не приводит к заболеванию.

Изобретение относится к новым гидроксилированным пиримидилциклопентанам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойствами селективных ингибиторов АКТ протеинкиназы.

Настоящее изобретение относится к пептидам или пептидоподобным молекулам формулы: CCLLCCLLC (I) (SEQ ID NO:1) или CLLCCLLCC (III) (SEQ ID NO:3), где C представляет собой катионную аминокислоту и L представляет собой аминокислоту с липофильной группой R, в котором одна из аминокислот, имеющая липофильную группу R, представляет собой не кодируемую генетически аминокислоту, причем это соединение возможно находится в форме фармацевтически приемлемой соли, эфира или амида, и к их применениям в терапии, в частности, в качестве противоопухолевых агентов.
Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования успешности профилактики инфекционных осложнений у недоношенных новорожденных детей в период выхаживания в условиях стационара.

Изобретение раскрывает соединение, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемую соль, где: R1 представляет собой Cl или F; R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH2CH2O-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2СН(ОН)CH2O-, циклопропил-CH2O-, НОСН2СН2-, , , , , или ; R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С1-С4алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F; R8 представляет собой Br, I или SMe; и R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или Cl.
Изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для лечения дегенеративных и дистрофических заболеваний сетчатки. Для этого подкожно в объеме по 0,5 мл в область сосцевидных отростков вводят препарат «Коэнзим композитум», в область височной ямки - препарат «Лимфомиозот», парабульбарно - препарат «Плацента композитум».

Изобретение относится к ветеринарии. Способ профилактики респираторных болезней телят включает иммунизацию подкожными инъекциями гипериммунной сыворотки крови животных-доноров, содержащей антигемагглютинины в титрах к вирусам ПГ-3 1:1280, ИРТ - не ниже 1:256, ВД-БС - 1:1024 и к аденовирусу - 1:128, при этом дополнительно за 20-30 минут до кормления внутрь применяют фитопрепарат на основе спиртовой настойки, полученной из травы и соцветий эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea L), почек сосны обыкновенной (Pinus sylvestris), корней и корневищ девясила высокого (Inula helenium), корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra L.) и травы гармалы обыкновенной (Peganum harmala), взятых в соотношении 1:1:1:1:0,5, в виде 7-8% водного раствора в дозе 2,0-2,5 мл/кг живой массы в течение 15 дней с интервалом в 24 часа.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом. Для этого из подвздошных костей производят забор 100-200 мл костномозговой взвеси во флакон, содержащий 50-70 мл гемоконсерванта «Глюгицир».
Изобретение относится к микробиологии и микотоксикологии и предназначено для профилактики микотоксикозов. .

Изобретение относится к соединению формулы (IA) или (IB), или его фармацевтически приемлемой соли, где R2a, R2b, R2c независимо выбирают из H, галогена и C1-C6алкила; Y представляет собой -O- или -S(O)p-, где p равно 0, 1 или 2; и R1 представляет собой радикал формулы (IIC), где T представляет собой -N или -CH; R3 представляет собой H или F.

Изобретение относится к новым соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы). В формуле I: В представляет собой группировку формулы II:, где Wc представляет собой 6-10-членный арил, q равен 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, z равен 1; Y представляет собой -N(R9)-; Wd представляет собой R1 и R2 представляют собой C1-6алкил или галогено; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; и в каждом случае R9 независимо представляет собой водород или С1-6алкил.

Изобретение относится к применению полимера на основе полиуретана в качестве устройства доставки лекарственных средств с тем, чтобы обеспечивать доставку биологически активного рисперидона с постоянной скоростью в течение длительного периода времени, а также к способам его производства.

Изобретение относится к медицине. Описано имплантируемое устройство на основе полиуретана для доставки лекарственного средства для доставки биологически активных соединений с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени и к способам его получения.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами ингибитора репликации вируса HCV. В формуле I: A1 представляет собой С6арил, замещенный -X1-R7; X1 является -S-; R7 является С6арилом, необязательно замещенным одним RA; Z1 является -N(Rb)-; каждый из W1 и W2 является N; R1 является водородом; R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома N, где 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним RA; A2 представляет собой С6арил или 5-членный гетероциклил, содержащий в качестве гетероатома N; R2 представляет собой -N(RB)C(O)C(R5R6)N(R8)-T-RD, , или -LK-B; R6 и R8 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо; значения радикалов RA, R5, Т, RC, RD, RD' и RD", LK, В приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами ингибирования репликации вируса HCV. В формуле III: каждый из X1 и X2 является независимо выбранным из связи, -СН2-, -О- или -S- и по меньшей мере один из X1 и Х2 выбран из -СН2-, -О- или -S-; каждый из R7 и R8 независимо выбран из водорода или С6арила, необязательно, замещенного одним или более RA и по меньшей мере один из R7 и R8 выбран из С6арила, необязательно замещенного одним или более RA; каждый из Z1 и Z2 является выбранным из -N(RB)-, каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 является независимо выбранным из N или C(RD), где RD в каждом случае его присутствия является выбранным из водорода; каждый из R1, R2, R9, R11, R12, R14, R15 и R16 в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или RA; каждое из m и n является 0; RA в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, -LA или -LS-RE; LA в каждом случае его присутствия является выбранным из C1-С6-алкила; значения радикалов Т, RB, RB', RE приведены в формуле изобретения.

Предложены способ поддержания индуцированной ремиссии ревматоидного артрита путем введения метотрексата, включающий замену метотрексата на соединение, представленное одной из формул 1 и 2, после того как ремиссия ревматоидного артрита была индуцирована метотрексатом, и применение соединения одной из формул 1 и 2 для приготовления средства того же назначения.

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к дигидротиенопиримидинсульфоксидам формулы 1, а также к их фармакологически приемлемым солям где X обозначает SO, R1 обозначает H, R2 обозначает Н или остаток, выбранный из С1-С10алкила, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из OR2.1, где R2.1 обозначает Н или C1-С6алкил, R2.2 и R2.3 независимо друг от друга обозначают Н или C1-С6алкил, где Het представляет собой 6-членный моноциклический, насыщенный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О, и где гетарил представляет собой 5-11-членный моно- или бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S или О, и где циклоалкил может быть насыщенным, или R2 обозначает моноциклический С3-циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из разветвленного или неразветвленного C1-С6алканола, С1-С3алкилен-OR2.1, или R2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен галогеном, или R2 обозначает остаток, выбранный из Het и гетарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, ОН, оксогруппы и OR2.1, C1-С6алкила, и где R3 обозначает бициклический 9-11-членный ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF3, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, -O-этил, фенил, NR2.2R2.3, где фенил необязательно может быть замещен F, Cl или Br.
Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лимфологии, фармакологии и онкологии. Смесевая лекарственная форма CMF (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) для лимфотропного интерстициального введения при химиотерапии содержит циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, физиологический раствор NaCl и при необходимости новокаин, в весовом соотношении, обеспечивающем pH смеси, равный физиологическому уровню pH интерстиция в пределах от 6,9 до 7,2.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения шеечной беременности. Для этого проводят эмболизацию маточных артерий и внутриартериальное введение метотрексата, с последующей эвакуацией плодного яйца вакуум-экскохлеатором под контролем трансабдоминального ультразвукового исследования.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкопедиатрии, и может быть использовано для ускорения замедленной элиминации метотрексата при лечении опухолей головного мозга у детей после его высокодозной инфузии. Для этого дозу лейковорина определяют через 24 часа после начала 24-часовой инфузии метотрексата и далее через каждые 6 часов в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови и времени, прошедшего от начала 24-часовой инфузии метотрексата в дозе 5 гм2, следующим образом: при концентрации метотрексата в сыворотке крови ≥151 µмольл через 24 часа после начала инфузии доза введения лейковорина составляет 100 мгм2, через 30-42 часа - 200 мгм2, через 48 часов и более - 2000 мгм2; при концентрации метотрексата 101-150 µмольл через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30-54 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 200 мгм2, через 60 часов и более - 2000 мгм2; при концентрации метотрексата 21-100 µмольл через 24 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 30 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мгм2, через 36-66 часов - 30 мгм2; через 72 часа и более - 200 мгм2; при концентрации метотрексата 4-20 µмольл через 24-30 часов после начала инфузии лейковорин не вводят, через 36-66 часов после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мгм2, через 72 часа и более - 30 мгм2; при концентрации метотрексата 0,2-3,9 µмольл через 24-42 часа после начала инфузии лейковорин не вводят, через 48 часов и более после начала инфузии доза лейковорина составляет 15 мгм2, причем лейковорин вводят до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не составит менее 0,2 µмольл. Способ позволяет уменьшить токсическое воздействие метотрексата на организм за счет выбора оптимальных индивидуальных доз лейковорина. 1 ил, 2 табл., 1 пр.

Наверх