Фармацевтическая композиция, содержащая алеглитазар

Фармацевтическая композиция содержит алеглитазар или его натриевую соль в дозе от 0,01 до 0,9 мг. Фармацевтическая композиция алеглитазара применяется для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний. 5 н. и 27 з. п. ф-лы, 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и, прежде всего к фармацевтической композиции, содержащей алеглитазар или его соль. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей алеглитазар или его соль в количестве от 0,01 до 0,9 мг, которую можно получать путем

(а) распыления раствора, содержащего алеглитазар или его соль, на разбавитель и разрыхлитель;

(б) смешения композиции, полученной на стадии (а), с замасливателем; и

(в) необязательно прессования композиции, полученной на стадии (б).

Изобретение относится также к способу приготовления фармацевтической композиции, заключающемуся в том, что:

(а) распыляют раствор, содержащий алеглитазар или его соль, на

разбавитель и разрыхлитель;

(б) смешивают композицию, полученную на стадии (а), с замасливателем;

и

(в) необязательно прессуют композицию, полученную на стадии (б).

Алеглитазар представляет собой (8)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовую кислоту. Он относится к классу агонистов активирующих пролиферацию пероксисом рецепторов (PPAR). Алеглитазар описан в WO 02/092084. Натриевая соль алеглитазара представляет собой (5)-2-метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропаноат натрия.

Активирующие пролиферацию пероксисом рецепторы являются представителями суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, которые являются активируемыми лигандами факторами транскрипции, которые регулируют экспрессию генов. Идентифицированы и клонированы различные их подтипы. К ним относятся PPARα, PPARβ (известный также под названием PPARδ) и PPARγ. Существует по меньшей мере две основные изоформы PPARγ. В то время как PPARγ1 экспрессируется повсеместно в большинстве типов тканей, более длинная изоформа PPARγ2 присутствует практически исключительно в адипоцитах. В отличие от этого экспрессия PPARα имеет место преимущественно в печени, почках и сердце. Различные изоформы PPAR модулируют разнообразные ответы организма, включая глюкозный и липидный гомеостаз, клеточную дифференцировку, воспалительные ответы и сердечно-сосудистые состояния.

Результаты исследований показали, что если соединения обладают коагонизмом в отношении PPARα и PPARγ, то это усиливает их терапевтический потенциал, а именно, они позволяют улучшать липидный профиль на фоне нормализации уровней глюкозы и инсулина (Keller и Wahli: Trends Endocrin. Metab., 4, 1993, ее. 291-296, Macdonald и Lane: Current Biology, том 5, 199, 5 cc. 618-621).

Алеглитазар обладает способностью одновременно и с высокой эффективностью связываться и активировать как PPARα, так и PPARγ. Поэтому алеглитазар позволяет объединять антигликемическое действие, обусловленное активацией PPARγ, с антидислипидемическим действием, обусловленным активацией PPARα. Это приводит к снижению уровней глюкозы и инсулина в плазме (= сенсибилизация к инсулину), снижению уровней триглицеридов и повышению уровней ЛПВП-холестерина (= улучшение липидного профиля). Кроме того, он снижает уровни ЛПНП-холестерина, снижает кровяное давление и препятствует развитию воспалительного атеросклероза. Поскольку многие аспекты синдрома заболевания диабетом типа II ассоциированы с коагонистами PPARα и PPARγ, то алеглитазар обладает более высоким терапевтическим потенциалом по сравнению с уже известными в данной области соединениями.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что для лечения или предупреждения диабета типа II наиболее эффективной является фармацевтическая композиция, содержащая алеглитазар в дозе от 0,01 до 0,9 мг. Из-за чрезвычайно низкой растворимости и высокой активности алеглитазар никогда не удавалось успешно включать в состав гомогенной низкодозовой твердой препаративной формы, пригодной для промышленного производства и продажи.

В контексте настоящего описания понятие «разбавитель» относится к эксципиенту, которым дополняют объем таблетки или капсулы до требуемой величины, являющейся практичной с точки зрения производства и удобной для применения потребителем. К пригодным разбавителям относятся, например, фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, вторичный кислый фосфат кальция, сахар, сахарные спирты, зерновой крахмал, сахароза, диоксид кремния, полисахариды, N-метилпирролидон (Pharmasolve (фирма ISP)) и их смеси. Понятия «сахар» и «сахарные спирты» включают маннит, лактозу, фруктозу, сорбит, ксилит, мальтодекстрин, декстраны, декстрины, лактит и их смеси.

Для повышения когезивной способности порошков к препаративным формам в виде таблетки добавляют связующие вещества, обеспечивая тем самым сцепление, необходимое для формирования гранул, которые после уплотнения образуют компактную массу в форме таблетки. Пригодными примерами связующих веществ являются метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, крахмал и предварительно желированный крахмал. Для приготовления препаративной формы можно применять смеси двух, трех или большего количества связующих веществ.

Содержащий алеглитазар раствор может представлять собой водный или органический раствор. Предпочтительным органическим растворителем является этанол.

Буферные растворы применяют в качестве средства поддержания значения рН примерно на постоянном уровне. Буферный раствор, как правило, представляет собой водный раствор, состоящий из смеси слабой кислоты и сопряженного с кислотой основания или слабого основания и кислоты, сопряженной с основанием. Он обладает тем свойством, что значение рН раствора претерпевает лишь очень небольшие изменения, если к нему добавляют в небольшом количестве кислоту или основание. Примерами буферов являются: буфер, содержащий уксусную кислоту/ацетат натрия, буфер, содержащий первичный кислый фосфат калия или натрия/вторичный кислый фосфат калия или натрия, буфер, содержащий борную кислоту/гидроксид натрия, трис-(трис-(гидроксиметил)аминометан)-буфер, буфер, содержащий карбонат/бикарбонат и ЭДТК.

Содержащий алеглитазар раствор предпочтительно представляет собой забуференный водный раствор, предпочтительно забуференный фосфатным буфером. Фосфатный буфер предпочтительно представляет собой буфер, который содержит вторичный кислый фосфат натрия и первичный кислый фосфат натрия.

Понятие «поверхностно-активное вещество» относится к эксципиенту, который снижает поверхностное натяжение жидкости. Примерами поверхностно-активных веществ являются Твин 80, сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена и лаурилсульфат натрия.

Понятие «разрыхлитель» относится к эксципиенту, который обладает способностью увеличиваться в размере и растворяться при увлажнении, что приводит к разрушению таблетки в пищеварительном тракте, в результате чего происходит высвобождение действующего вещества и его абсорбция. К пригодным разрыхлителям относятся, например, слабо сшитый поливинилпирролидон, зерновой крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллоза натрия, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, натрийгликолят крахмала и их смеси.

Пригодными замасливателями, которые включают агенты, влияющие на текучесть порошка путем снижения трения и сцепления между частицами, предназначенными для спрессовывания, являются коллоидный диоксид кремния, такой как аэросил, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, бегенат глицерила, стеарилфумарат натрия и силикагель.

Понятие «материал для нанесения покрытия» относится к эксципиенту, который наносят на поверхность таблетки и который защищает ингредиенты, входящие в таблетку, от порчи под действием влаги, содержащейся в воздухе, или облегчает проглатывание таблеток, имеющих неприятный вкус. Примерами веществ, используемых для нанесения покрытия, являются ПВС (поливиниловый спирт), ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза) и ПЭГ (полиэтиленгликоль).

Понятие «алеглитазар или его соль» относится к алеглитазару или продукту взаимодействия алеглитазара с основанием, при котором происходит замещение атома водорода группы карбоновой кислоты в алеглитазаре на атом металла. Предпочтительной солью алеглитазара является натриевая соль алеглитазара.

Если не указано иное, то все проценты представляют собой мас.% в пересчете на общую массу композиции.

При указании диапазона масс алеглитазара или его соли подразумевается, что масса представляет собой массу алеглитазара, находящегося в форме. свободной кислоты, или, если его применяют в форме соли, то масса представляет массу собой массу, соответствующую такому же количеству молей алеглитазара, находящегося в форме свободной кислоты.

Количество алеглитазар или его соли, присутствующее в фармацевтической композиции, или используемое в способе, предпочтительно составляет от 0,01 до 0,9 мг, предпочтительно от 0,01 до 0,6 мг, более предпочтительно от 0,15 до 0,6 мг. Другими предпочтительными количествами алеглитазара являются 0,15 или 0,3 мг.

Предпочтительной/предпочтительным является фармацевтическая композиция или способ, в которой/котором раствор, содержащий алеглитазар или его соль, применяемый на стадии (а), представляет собой водный раствор.

Кроме того, предпочтительной/предпочтительным является фармацевтическая композиция или способ, в которой/котором раствор, содержащий алеглитазар или его соль, применяемый на стадии (а), представляет собой органический раствор, предпочтительно этанольный раствор.

Предпочтительной/предпочтительным является фармацевтическая композиция или способ, предлагаемая/предлагаемый в изобретении, в которой/котором раствор, применяемый на стадии (а), представляет собой водный раствор, предпочтительно забуференный фосфатным буфером. Буфер предпочтительно выбирают из числа указанных выше буферов, более предпочтительно он содержит вторичный кислый фосфат натрия и первичный кислый фосфат натрия.

Когда буфер представляет собой Na2HPO4 и NaH2PO4, то молярность буферной системы предпочтительно составляет от 0,05 до 0,4 мМ, предпочтительно от 0,1 до 0,2 мМ. Значение рН забуференного раствора предпочтительно составляет от 6,0 до 12.

Кроме того, предпочтительной/предпочтительным является фармацевтическая композиция или способ, предлагаемая/предлагаемый в изобретении, в которой/котором разбавитель выбирают из сахара, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, крахмала и их смесей, и предпочтительно он представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

Предпочтительной/предпочтительным является также фармацевтическая композиция или способ, предлагаемая/предлагаемый в изобретении, в которой/котором водный раствор, применяемый на стадии (а), содержит связующее вещество, выбранное из повидона, ГПМЦ и предварительно желированного крахмала.

Количество связующего вещества предпочтительно составляет от 1 до 15%, более предпочтительно от 2 до 10%, еще более предпочтительно от 4 до 6% в пересчете на общую массу композиции.

Связующее вещество предпочтительно представляет собой повидон. Кроме того, предпочтительным является предварительно желированный крахмал.

Предпочтительной/предпочтительным является также фармацевтическая композиция или способ, предлагаемая/предлагаемый в изобретении, в которой/котором водный раствор, применяемый на стадии (а), содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из Твин 80, сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и лаурилсульфата натрия.

Количество поверхностно-активного вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 2%, более предпочтительно от 0,25 до 1%, еще более предпочтительно от 0,4 до 0,6% в пересчете на общую массу композиции.

Поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой лаурилсульфат натрия.

Разрыхлитель предпочтительно выбирают из сшитого поливинилпирролидона, крахмала, кроскармеллозы натрия, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и натрийгликолята крахмала.

Количество разрыхлителя предпочтительно составляет от 0,5 до 15%, более предпочтительно от 1 до 10%, еще более предпочтительно от 2 до 3% в пересчете на общую массу композиции.

Предпочтительно разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

Предпочтительной/предпочтительным является также фармацевтическая композиция или способ, предлагаемая/предлагаемый в изобретении, в которой/котором замасливатель выбирают из стеариновой кислоты, стеарата магния, бегената глицерила и стеарилфумарата натрия.

Количество замасливателя предпочтительно составляет от 0,2 до 3%, более предпочтительно от 0,5 до 1,0% в пересчете на общую массу композиции.

Предпочтительно замасливатель представляет собой стеарат магния.

Предпочтительно композиция содержит натриевую соль алеглитазара.

Предпочтительно изобретение относится также к фармацевтической композиции, в состав которой входят:

Алеглитазар или его натриевая соль 0,01-2%
Вторичный кислый фосфат натрия 0,5-1,5%
Первичный кислый фосфат натрия 0,005-0,25%
Лаурилсульфат натрия 0,1-2%
Повидон или ГПМЦ 1-15%
Лактоза 15-85%
Микрокристаллическая целлюлоза 3-85%
Кроскармеллоза натрия 0,5-15%
Стеарат магния 0,2-3%.

Изобретение предпочтительно относится также к фармацевтической композиции, в состав которой входят:

Алеглитазар или его натриевая соль 0,01-0,9 мг
Вторичный кислый фосфат натрия 1-1,5 мг
Первичный кислый фосфат натрия 0,01-0,3 мг
Лаурилсульфат натрия 0,1-2 мг
Повидон или ГПМЦ 0,1-20 мг
Лактоза 20-110 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 5-100 мг
Кроскармеллоза натрия 0,5-20 мг
Стеарат магния 0,5-3 мг

При необходимости фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать также один или несколько антиоксидантов для предупреждения, например, любого окисления соединения, представляющего собой лекарственную субстанцию. Пригодными для применения согласно настоящему изобретению антиоксидантами являются (но не ограничиваясь только ими) бутилированный гидроксианизол, аскорбат натрия, бутилированный гидрокситолуол, метабисульфат натрия, яблочная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота и их смеси. Предпочтительным антиоксидантом является смесь бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола (в соотношении 1:1).

Кроме того, изобретение относится также к фармацевтической композиции, в состав которой входят:

Алеглитазар 0,01-2%
Бутилированный гидроксианизол 0,01-0,5%
Бутилированный гидрокситолуол 0,01-0,5%
Лаурилсульфат натрия 0,1-2%
Повидон 1-15%
Лактоза 15-85%
Микрокристаллическая целлюлоза 3-85%
Кроскармеллоза натрия 0,5-15%
Стеарат магния 0,2-3%

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, в состав которой входят:

Алеглитазар 0,01-0,9 мг
Бутилированный гидроксианизол 0,01-0,5 мг
Бутилированный гидрокситолуол 0,01-0,5 мг
Лаурилсульфат натрия 0,1-2 мг
Повидон 0,1-20 мг
Лактоза 20-110 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 5-100 мг
Кроскармеллоза натрия 0,5-20 мг
Стеарат магния 0,5-3 мг

Указанная выше композиция, содержащая антиоксидант, является предпочтительной, если на стадии (а) применяют этанольный раствор.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, может находиться в форме таблетки или капсулы, предпочтительно в форме таблетки.

Предпочтительно масса таблетки составляет от 50 до 250 мг, предпочтительно от 60 до 200 мг, более предпочтительно от 70 до 150 мг. Наиболее предпочтительно масса составляет 130 мг.

На фармацевтическую композицию, предлагаемую в изобретении, можно наносить покрытие с использованием любого материала для нанесения покрытия, известного в данной области, предпочтительно, например, Opadry II White.

Изобретение относится также к описанной выше фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, изобретение относится также к применению указанной выше фармацевтической композиции для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний, заключающемуся в том, что осуществляют введение указанной выше фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом.

Алеглитазар показан, прежде всего, для снижения смертности от сердечно-сосудистых причин случаев, не приводящих к фатальному исходу инфаркта миокарда или «удара», прежде всего у пациентов, страдающих стабильным синдромом коронарных сердечных артерий и диабетом типа II.

Композицию можно приготавливать согласно следующей процедуре. Получают забуференный раствор, содержащий воду, алеглитазар, забуферивающие соли, связующее вещество и поверхностно-активное вещество. Алеглитазар предпочтительно присутствует в количестве от 0,2 до 0,8% (мас/об). Действующее вещество предпочтительно полностью растворяют в жидкости для грануляции. В гранулятор с псевдоожиженным слоем добавляют разбавители и разрыхлитель. Раствор равномерно распыляют на эксципиенты, получая гранулы с очень высокой степенью однородности содержимого, что обусловлено указанными низкими уровнями доз, и с соответствующим распределением размеров частиц (d 63,2 предпочтительно составляет от 0,15 до 0,8 мм (размер отверстий, через которые проходит 63,2% гранул)), позволяющим избегать возможного значительного образования пыли и достигать хороших характеристик текучести. После этого гранулы предпочтительно сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем. После этой операции предпочтительно осуществляют просеивание образовавшихся гранул через сито определенного номера (с определенным размером отверстий) с получением гранул, высушенных в псевдоожиженном слое (FBG). Высушенные гранулы предпочтительно смешивают с замасливателем и затем спрессовывают в таблетки с использованием общепринятого оборудования для прессования таблеток. Таблетки, предлагаемые в изобретении, могут иметь любую требуемую форму, например дисковидную, круглую, овальную, вытянутую, цилиндрическую, треугольную, гексагональную и т.п. Лекарственная нагрузка, содержащаяся в ядрах, составляет от 0,01 до 0,3%, предпочтительно от 0,05 до 0,15%. Твердость таблеток предпочтительно должна составлять более 60 Н для того, чтобы можно было обеспечивать хорошее качество покрытия и хорошие упаковочные характеристики. Таблетки предпочтительно должны иметь овальную форму для того, чтобы их можно было бы легко проглатывать и с ними можно было бы легко обращаться. Установлено, что все таблетки обладали быстрой распадаемостью (менее чем 300 с, водная среда, стандартный метод и оборудование с использованием корзин). На спрессованные таблетки может быть нанесено пленочное покрытие, что приводит к увеличению массы на 4%.

Изобретение проиллюстрировано на приведенных ниже примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры

Пример 1: Таблетка

Алеглитазар или его натриевая соль 0,3 мг
Вторичный кислый фосфат натрия 1,106 мг
Первичный кислый фосфат натрия 0,037 мг
Лаурилсульфат натрия 0,625 мг
ГПМЦ 6,25 мг
Лактоза 100,43 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5 мг
Кроскармеллоза натрия 2,5 мг
Стеарат магния 1,25 мг

Opadry II White 5,00 мг. Приготавливали забуференный водный раствор, содержащий алеглитазар (0,3% (мас/об)), вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия, ГПМЦ и лаурилсульфат натрия. Действующее вещество полностью растворяли в жидкости для грануляции. Для полного растворения необходимо перемешивание. В гранулятор с псевдоожиженным слоем добавляли лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия. Раствор равномерно распыляли (скорость распыления 180-220 г/мин; температура воздуха на входе от 60 до 80°С, давление воздуха от 2 до 4 бар, температура продукта от 22°С до 35°С) на твердые эксципиенты с получением гранул. Полученные гранулы характеризовались очень высокой степенью однородности содержимого, что обусловлено указанными низкими уровнями доз, и соответствующим распределением размеров частиц (d 63,2 составлял 250 мм), позволяющим избегать возможного значительного образования пыли. Кроме того, гранулы обладали хорошими характеристиками текучести. После этого гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем. После этого образовавшиеся гранулы просеивали через сито с определенным размером отверстий (размер отверстий сита 2 мм, скорость вращения 1000 об/мин) с получением гранул, высушенных в псевдоожиженном слое (FBG). Высушенные гранулы смешивали с замасливателем и затем спрессовывали в таблетки с использованием общепринятого оборудования для прессования таблеток.

Пример 2: Таблетка

Алеглитазар или его натриевая соль 0,3 мг
Вторичный кислый фосфат натрия 1,106 мг
Первичный кислый фосфат натрия 0,037 мг
Лаурилсульфат натрия 0,625 мг
Повидон 6,25 мг
Лактоза 100,43 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5 мг
Кроскармеллоза натрия 2,5 мг
Стеарат магния 1,25 мг

Opadry II White 5,00 мг. Повторяли процедуру, описанную в примере 1, используя повидон вместо ГПМЦ. Гранулы обладали однородностью содержимого, распределением размеров и характеристиками текучести, сходными с соответствующими параметрами гранул, полученных согласно примеру 1. Высушенные гранулы смешивали с замасливателем и затем спрессовывали в таблетки с использованием общепринятого оборудования для прессования таблеток.

Пример 3: Таблетка

Алеглитазар 0,15 мг
Бутилированный гидроксианизол 0,0125 мг
Бутилированный гидрокситолуол 0,0125 мг
Лаурилсульфат натрия 0,625 мг
Повидон 6,25 мг
Лактоза 101,7 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5 мг
Кроскармеллоза натрия 2,5 мг
Стеарат магния 1,25 мг
Opadry II White 5,00 мг

Приготавливали этанольный раствор, содержащий алеглитазар, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, повидон и лаурилсульфат натрия. Действующее вещество полностью растворяли в жидкости для гранулирования. В гранулятор с псевдоожиженным слоем добавляли лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия. Раствор равномерно распыляли (со скоростью от 200 до 400 г/мин) на твердые эксципиенты с получением гранул. Гранулы обладали однородностью содержимого, распределением размеров и характеристиками текучести, сходными с соответствующими параметрами гранул, полученных согласно примерам 1 и 2. Высушенные гранулы смешивали с замасливателем и затем спрессовывали в таблетки с использованием общепринятого оборудования для прессования таблеток.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая алеглитазар или его соль в количестве от 0,01 до 0,9 мг, которую можно получать путем
(а) распыления раствора, содержащего алеглитазар или его соль, на разбавитель и разрыхлитель;
(б) смешения композиции, полученной на стадии (а), с замасливателем; и
(в) необязательно прессования композиции, полученной на стадии (б).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой раствор, применяемый на стадии (а), представляет собой водный раствор.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой раствор, применяемый на стадии (а), представляет собой раствор, забуференный фосфатным буфером.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой разбавитель выбирают из сахара, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, крахмала и их смесей.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой раствор, применяемый на стадии (а), содержит связующее вещество, выбранное из повидона, ГПМЦ и предварительно желированного крахмала.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой связующее вещество представляет собой повидон.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой раствор, применяемый на стадии (а), содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из Твин 80, сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и лаурилсульфата натрия.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой разрыхлитель выбирают из сшитого поливинилпирролидона, крахмала, кроскармеллозы натрия, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и натрийгликолята крахмала.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой замасливатель выбирают из стеариновой кислоты, стеарата магния, бегената глицерила и стеарилфумарата натрия.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой замасливатель представляет собой стеарат магния.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой применяют натриевую соль алеглитазара.

14. Фармацевтическая композиция, в состав которой входят:

Алеглитазар или его натриевая соль 0,01-0,9 мг
Вторичный кислый фосфат натрия 1-1,5 мг
Первичный кислый фосфат натрия 0,01-0,3 мг
Лаурилсульфат натрия 0,1-2 мг
Повидон 0,1-20 мг
Лактоза 20-110 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 5-100 мг
Кроскармеллоза натрия 0,5-20 мг
Стеарат магния 0,5-3 мг

15. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме таблетки.

16. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-15, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

17. Способ приготовления фармацевтической композиции, которая содержит алеглитазар или его соль, заключающийся в том, что:
(а) распыляют раствор, содержащий алеглитазар или его соль, на разбавитель и разрыхлитель;
(б) смешивают композицию, полученную на стадии (а), с замасливателем; и
(в) необязательно прессуют композицию, полученную на стадии (б).

18. Способ по п.17, в котором раствор, применяемый на стадии (а), представляет собой водный раствор.

19. Способ по п.17, в котором раствор, применяемый на стадии (а), представляет собой раствор, забуференный фосфатным буфером.

20. Способ по п.17, в котором разбавитель выбирают из сахара, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, крахмала и их смесей.

21. Способ по п.17, в котором раствор, применяемый на стадии (а), содержит связующее вещество, выбранное из повидона, ГПМЦ и предварительно желированного крахмала.

22. Способ по п.17, в котором связующее вещество представляет собой повидон.

23. Способ по п.17, в котором раствор, применяемый на стадии (а), содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из Твин 80, сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и лаурилсульфата натрия.

24. Способ по п.17, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

25. Способ по п.17, в котором разрыхлитель выбирают из сшитого поливинилпирролидона, крахмала, кроскармеллозы натрия, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и натрийгликолята крахмала.

26. Способ по п.17, в котором разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

27. Способ по п.17, в котором замасливатель выбирают из стеариновой кислоты, стеарата магния, бегената глицерила и стеарилфумарата натрия.

28. Способ по п.17, в котором замасливатель представляет собой стеарат магния.

29. Способ по п.17, в котором композицию прессуют в таблетки.

30. Способ по п.17 для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

31. Применение фармацевтической композиции по одному из п.п.1-16 для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

32. Способ лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний, заключающийся в том, что вводят фармацевтическую композицию по одному из пп.1-16 пациенту, нуждающемуся в этом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии. Охарактеризовано применение терапевтически эффективного количества пептида GGF2, содержащего домен, подобный эпидермальному фактору роста (EGF-подобный), в лечении или профилактике сердечной недостаточности у млекопитающего путем инъекции указанного пептида каждые 48 часов дозой, составляющей от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг.

Изобретение относится к производным фенола формулы (1), где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкинильную группу, С1-С6 галогеналкильную группу, С1-С6 алкилсульфанильную группу или атом галогена, R2 представляет собой циано группу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, и Х представляет собой -S(=O)2.

Группа изобретений относится к композициям, содержащим вазоактивный интестинальный пептид (VIP) или его фрагменты, и к применению таких композиций в лечении фиброза аорты.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую субмикронные частицы сложного эфира докозагексаеновой кислоты, диспергированные в водной фазе с использованием смеси по меньшей мере двух сурфактантов, выбранных из а) по меньшей мере одного полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты и b) по меньшей мере одного производного фосфолипида, а также способ получения указанной фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен слитый белок - антагонист Notch1, который состоит из Fc-области человека, слитой с EGF-подобным повтором 1-13 Notch1 или EGF-подобным повтором 1-24 Notch1.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. Изобретение также относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или злоупотребления медикаментами и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости и др.

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы , где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению пептида, являющегося миметиком ApoA-I, и может быть использовано в медицине. Указанный пептид характеризуется последовательностью Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ ID NO: 16).

Изобретение относится к экспериментальной биологии, медицине и может быть использовано для изучения вопросов профилактики кардиопатии. Для этого в первый день эксперимента моделируют кардиопатию однократным подкожным введением крысам равнодолевой смеси нативного яичного альбумина и полного адъюванта Фрейнда.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине. Предлагается применение гидорхлорида тpeo-3-фенилглутаминовой кислоты следующей структурной формулы: в качестве средства, обладающего кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для энтерального введения для снижения нежелательно высокого уровня глюкозы в сыворотке или для снижения нежелательно высокого пикового уровня инсулина в сыворотке, которая включает активное соединение, которое является представителем семейства кальцитонина, но не амилин, и которое является модифицированным представителем семейства кальцитонина, который имеет аминокислотную гомологию, по меньшей мере равную 75% с кальцитонином, но не амилином, и который модифицирован путем добавления, замены или делеции аминокислот и сохраняющий способность к связыванию и активации кальцитонинового рецептора, или не пептидную «низкомолекулярную» молекулу агониста рецептора кальцитонина.

Изобретение относится к производным фенола формулы (1), где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкинильную группу, С1-С6 галогеналкильную группу, С1-С6 алкилсульфанильную группу или атом галогена, R2 представляет собой циано группу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, и Х представляет собой -S(=O)2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6-алкокси-группы, гидроксильной группы, которые могут быть замещены С1-С6-алкилкарбонильной группой (замещенной одним или двумя заместителями γ), и 4-6-членной насыщенной моноциклической гетероциклической карбонильной группой, содержащей атом N; γ представляет собой гидроксильную группу, амино-группу, ди(С1-С6-алкил)амино-группу и карбамоильную группу; R2 представляет собой атом Н или С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут быть объединены с образованием азетидино-группы, пирролидино-группы или морфолино-группы, которые могут быть замещены одной гидроксильной группой или гидрокси-С1-С6-алкильной группой; R3 и R4 представляют собой С1-С6-алкильную группу; R5 представляет собой атом галогена или С1-С6-алкильную группу; R6 представляет собой атом галогена; m и n представляют собой целое число от 0 до 1; V и W представляют собой СН; X, Y и Z каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где значения A, R1-R6 приведены в п.1 формулы изобретения. Соединения проявляют ингибирующую активность фермента катепсина, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относятся к композициям антиоксидантного состава, направленного на подавление окислительного стресса при диабете 2 типа. Указанные композиции содержат в расчете на 1 дозу: 50-120 мг коэнзима Q10, 30-160 мг дигидрокверцетина и 30-60 мг А-липоевой кислоты или 50-100 мг коэнзима Q10, 50-100 мг дигидрокверцетина, 30-60 мг А-липоевой кислоты и 50-100 мг никотинамида.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для изучения вопросов лечения сахарного диабета. Способ включает введение инсулин-продуцирующих клеток в дозе 500 тыс.

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению диабета. Для этого предложен способ трансдермального введения инсулина.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. Предложены варианты антагонистических антител, которые связываются с рецептором интерлейкина-7 (IL-7R).

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа, которая включает(R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль, метформин или его соль и вспомогательные вещества.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации у больных с патологиями мозга, характеризующуюся тем, что она содержит мелатонин 3-10 мг и мемантин 5-300 мг.

Фармацевтическая композиция содержит алеглитазар или его натриевую соль в дозе от 0,01 до 0,9 мг. Фармацевтическая композиция алеглитазара применяется для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний. 5 н. и 27 з. п. ф-лы, 3 пр.

Наверх