Средство, обладающее кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия



Средство, обладающее кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия
Средство, обладающее кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия
Средство, обладающее кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия
Средство, обладающее кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия

 


Владельцы патента RU 2531080:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) (RU)
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ВолгГМУ) (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине. Предлагается применение гидорхлорида тpeo-3-фенилглутаминовой кислоты следующей структурной формулы:

в качестве средства, обладающего кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия. Это соединение обладает высокой кардиопротекторной, антиагрегантной, антикоагулянтной и мембранопротекторной активностью. 9 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается производных глутаминовой кислоты (Глу), проявляющих кардиопротекторные, антиагрегантные, антикоагулянтные и мембранопротекторные свойства в условиях стрессорного воздействия.

Глутаминовая кислота является основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС), присутствует во всех структурах головного мозга.

Среди производных глутаминовой кислоты наиболее известны лекарственные средства - кислота глутаминовая (acidum glutamikum) и кальция глутаминат (calcii glutaminas), которые применяются, главным образом, для лечения заболеваний центральной нервной системы [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2008]. Они не обладают кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия. Описаны антидепрессантные, анксиолитические и нейропротекторные свойства фенилпроизводного Глу - гидрохлорида 3-фенилглутаминовой кислоты [RU №2429834]. Однако кардиопротекторные, антиагрегантные, антикоагулянтные и мембранопротекторные свойства его не известны.

Наиболее близким гидрохлориду 3-фенилГлу является лекарственный препарат фенибут (гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты), фармакофорная группа которого входит в состав молекулы 3-фенилГлу. Фенибут рекомендован в качестве средства, действующего на ЦНС [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2010]. Известно его антистрессорное действие; он уменьшает вазовегетативные симптомы при неврогенных поражениях сердца [1. Меерсон Ф.З., Лившиц Р.И., Павлова В.И. Динамика и физиологическое значение активизации ГАМК-системы в головном мозге и сердечной мышце при эмоционально-болевом стрессе // Вопросы медицинской химии. - 1981. - Т.27, №1 (вып.1). - С.35-39; 2. Ковалев Г.В., Гурбанов К.Г., Тюренков И.Н., Найденов С.Н. Влияние транквилизаторов на функциональное состояние миокарда при его стрессорном повреждении. Фармакология и токсикология. - 1983. - Т.46(3). С.41-44; 3. Ковалев Г.В., Спасов А.А., Богачев Н.А. и др. Роль ГАМК-эргической системы в механизме стресс-регулирующего действия фенибута. Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1987. - Т.104, №11. - С.588-590]. Однако фенибут не используется в качестве средства, действующего на сердечно-сосудистую систему.

Современные социально-экономические условия отличаются обилием стрессовых ситуаций в жизнедеятельности человека и характеризуются многократным выбросом катехоламинов в кровь, что потенцирует свертывание крови и тромбоз коронарных сосудов, вызывая ишемию миокарда. Поэтому стрессовое состояние в значительной степени является причиной сердечно-сосудистой патологии, которая занимает первое место в заболеваемости и смертности населения трудоспособного возраста.

Известно, что лекарственные препараты, использующиеся для лечения заболеваний сердца, применяются комплексно, каждая группа средств имеет свое индивидуальное назначение. Однако при сочетанной терапии возникает риск суммации свойств назначаемых препаратов, многие из которых обладают серьезными побочными эффектами и недостаточной клинической эффективностью [Лупанов В.П. Тактика лечения и ведения больных стенокардией. - 2004. - №9. - С.528-533]. Кроме этого, в ряду лекарственных средств, действующих на сердечно-сосудистую систему, отсутствует подгруппа противострессорных препаратов, и в комплексной терапии заболеваний сердца применяются транквилизаторы (в большей степени бензодиазепины), обладающие антистрессорным действием. Кардиопротекторные свойства их в условиях стресса не известны. Транквилизаторы обладают рядом побочных эффектов, отрицательно влияющих на сердечно-сосудистую систему: повышают общее периферическое сопротивление сосудов, снижают сократимость миокарда и, как следствие, сердечный выброс, уменьшают диастолическое и систолическое артериальное давление.

Рост сердечно-сосудистых патологий, сопровождающихся снижением качества жизни кардиологических больных и преждевременным летальным исходом, делает актуальным поиск и разработку новых высокоэффективных и малотоксичных кардиопротекторов, обладающих широким спектром активности, безопасных при длительном применении и позволяющих осуществлять фармакологическую коррекцию совокупности заболеваний сердца без полипрагмазии.

Известно, что одним из перспективных путей поиска новых веществ, обладающих сердечно-сосудистыми свойствами, остается принцип модификации структуры уже известных биологически активных средств, позволяющий повысить эффективность и расширить спектр фармакологического действия.

Задача изобретения - получить высокоэффективное и малотоксичное производное глутаминовой кислоты, обладающее кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия.

Поставленная задача реализуется фенилпроизводным глутаминовой кислоты - гидрохлоридом трео-3-фенилглутаминовой кислоты (трео-3-ФГК) следующей структурной формулы:

Полученное вещество обладает кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия.

Лекарственное средство содержит эффективную дозу гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты, фармакологически приемлемые носители и целевые добавки.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в том, что новое лекарственное средство безопасно и проявляет комплексное влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы: оно является кардиопротектором и обладает антистрессорным действием.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение гидрохлорида трео-3-фенилгутаминовой кислоты состоит из двух стадий и заключается во взаимодействи 1,1-диметоксикарбонил-2-фенилэтена с диэтилацетиламиномалонатом и последующем гидролизе образующегося 1-ацетил-3,5,5-триметоксикарбонил-4-фенил-2-пирролидона в водном растворе соляной кислоты.

1-Ацетил-3,5,5-триметоксикарбонил-4-фенил-2-пирролидон. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и хлоркальциевой трубкой, вносят 21 мл метилового спирта и прибавляют 1.0 г (0.043 моль) металлического натрия. К полученному раствору метилата натрия при перемешивании прибавляют 9.43 г (0.043 моль) диэтилацетиламиномалоната и выдерживают смесь до полного растворения осадка. Затем реакционную массу охлаждают до 5÷10°С и порциями вносят раствор 10.76 г (0.043 моль) 1,1-диэтоксикарбонил-2-фенилэтена в 58 мл метанола, поддерживая температуру 5÷10°С. Смесь выдерживают в течение одного часа, нейтрализуют до рН ~7 рассчитанным на натрий количеством концентрированной соляной кислоты (~4 мл) и постепенно прибавляют 50 мл дистиллированной воды. Кристаллический продукт отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают холодной водой на фильтре до рН ~6-7 (универсальная индикаторная бумага) и сушат на воздухе. Выделяют 15.0 г (75%) 1-ацетил-3,5,5-триметоксикарбонил-4-фенил-2-пирролидона. Т. пл. 105-107°С (из этанола). Найдено (%): С 57.59, 57.96; Н 5.43, 5.27; N 3.65, 3.60. C18H19NO8. Вычислено (%): С 57.29; Н 5.08; N 3.71.

Гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовой кислоты. В одногорлую колбу, снабженную эффективным обратным холодильником, вносят 2.50 г (6.7 ммол) 1-ацетил-4-фенил-3,5,5-триметоксикарбонил-2-пирролидона и 25 мл 6 н. соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 9 часов. Гидролизат упаривают при пониженном давлении на 9/10 от первоначального объема. Бесцветный кристаллический продукт отделяют на фильтре и сушат на воздухе. Выделяют 1.35 г (79%) гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты. Т. разл. 176-178°С (из 8 н. соляной кислоты). Найдено (%): С 50.88, 50.84; Н 5.49, 5.50; N 5.35, 5.39. C11H14NO4Cl. Вычислено (%): С 50.88; Н 5.43; N 5.39. ИК-спектр (ν, см-1 KBr): 1743 (C=O); 3461, 3029-2927 (NH3+). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д.): 7.24-7.29 (5Н, протоны бензольного кольца); 8.45 (NH3+); 4.09 (1Н, CH-COO), 3.70 (1H, CH-Ph), 2.97, 2.83 (2H, CH2COO).

Далее приводятся примеры, иллюстрирующие специфическую активность гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты (трео-3-ФГК), обладающего кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия.

Для изучения кардиопротекторной, антиагрегантной, антикоагулянтной и мембранопротекторной активности трео-3-ФГК использованы стандартные экспериментальные методы исследования влияния новых веществ на сердечно-сосудистую систему [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.].

Обработка полученных данных проводилась с использованием статистических методов обработки результатов исследования, которые позволяют оценить степень фармакологической активности вещества.

Кардиопротекторные, антиагрегантные, антикоагулянтные и мембранопротекторные эффекты трео-3-ФГК изучались в дозе 1/10 от его молекулярной массы - 26 мг/кг. Препарат сравнения фенибут вводился животным в клинически эффективной дозе 25 мг/кг. Изучаемый трео-3-ФГК, препарат сравнения и физиологический раствор контрольным группам животных вводились внутрибрюшинно до и после стрессирования.

В работе были использованы белые беспородные крысы обоего пола, рандомизированные по возрасту и массе (250-280 г), содержавшиеся в условиях лабораторного вивария в течение не менее двух недель до начала эксперимента, на стандартном пищевом рационе, при свободном доступе к воде, при естественном световом режиме. Эксперименты проводились в одно и то же время суток. Приводимые в таблицах значения показателей представляют собой среднестатистическую оценку результатов измерения параметров с учетом принятых уровней достоверности (р<0,05; 0,01; 0,005; 0,001).

Острая токсичность гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты оценивалась по выживаемости белых мышей через 24 часа после парентерального (внутрибрюшинного) и энтерального (внутрижелудочного) введения вещества. Усредненные значения показателей ЛД50: при парентеральном введении - 800-900 мг/кг, при энтеральном - более 3000 мг/кг. Вещество относится к малотоксичным, что позволяет классифицировать его как малоопасное.

Изучение кардиопротекторного действия в условиях острого стрессорного воздействия (таблицы 1, 2)

Для проведения эксперимента были сформированы следующие группы животных: контрольная группа 1 - интактные животные (n=6); контрольная группа 2 - стрессированные животные, которым вводили физиологический раствор из расчета 0,1 мл на 100 г массы (n=6); опытная группа 3 - стрессированные животные, которым вводили трео-3-ФГК (n=6); опытная группа 4 - стрессированные животные, получавшие препарат сравнения фенибут (n=6).

Острый стресс моделировался подвешиванием крыс за дорсальную шейную кожную складку на 24 часа.

Стимулирование адренорецепторов сердца в эксперименте проводилось внутривенным введением адреналина (из расчета 0,1 мл/100 г массы животного) через наружную яремную вену. Изометрическая нагрузка осуществлялась путем пережатия восходящей части дуги аорты на 30 с.

В эксперименте животные наркотизировались введением хлоралгидрата (400 мг/кг в/бр) и переводились на искусственную вентиляцию легких, после чего в четвертом межреберье осуществлялась торакотомия и затем перикардотомия. В полость левого желудочка через верхушку сердца вводился катетер для измерения частоты сердечных сокращений (ЧСС), скорости сокращения (dp/dt+) и расслабления (dp/dt-) миокарда, которые регистрировались с помощью компьютерного гемодинамического анализатора по программе BEAT (Москва, Россия).

Кардиопротекторные свойства трео-3-ФГК оценивались по величине значений показателей сократимости [скорости сокращения (dp/dt+) и скорости расслабления (dp/dt-) (мм рт.ст./с)] миокарда и величине частоты сердечных сокращений [(ЧСС), (уд/мин)] при стимуляции адренорецепторов сердца и максимальной изометрической нагрузке. Увеличение значений dp/dt+, dp/dt- и ЧСС у животных опытных групп по сравнению с контролем свидетельствует, что исследуемое вещество обладает кардиопротекторными свойствами.

Результаты выполненных экспериментов показали, что прирост показателей сократимости сердца при проведении пробы на адренореактивность был существенно ниже у стрессированных животных контрольной группы 2 по сравнению с интактными крысами контрольной группы 1, что свидетельствует о снижении функциональных резервов сердца у стрессированного животного (табл.1). Гидрохлорид трео-3-ФГК при введении до и после стрессирования крысам опытной группы 3 проявляет выраженное кардиопротекторное действие - статистически значимо увеличивает прирост показателей сократимости сердца на введение адреналина по сравнению с животными контрольной группы 2. Изучаемое вещество по эффективности сопоставимо с препаратом сравнения фенибутом (табл.1).

В условиях изометрической нагрузки (пережатие восходящей части дуги аорты на 30 с) трео-3-ФГК оказывает выраженное кардиопротекторное действие, повышает прирост показателей сократимости стрессированного миокарда животных контрольной группы 2, превосходя по активности препарат сравнения фенибут (табл.2).

Кардиопротекторное действие в условиях хронического стрессорного воздействия (таблицы 3, 4, 5, 6)

Для проведения эксперимента были сформированы следующие группы животных: контрольная группа 1 - интактные животные (n=10); контрольная группа 2 - стрессированные животные, которым вводили дистиллированную воду из расчета 0,1 мл/на 100 г массы (n=10); опытная группа 3 - стрессированные животные, которым вводили трео-3-ФГК (n=10); опытная группа 4 - стрессированные животные, получавшие препарат сравнения фенибут (n=10).

Изучаемый гидрохлорид трео-3-ФГК и препарат сравнения вводились животным перорально в растворе дистиллированной воды ежедневно за 30 мин до стрессирования.

Стрессирование проводилось в специальной установке, позволяющей производить комбинирование нескольких стрессорных раздражителей. Животные подвергались длительному хроническому неизбегаемому стрессированию в течение 6 дней (ежедневно по 60 минут) со сменой стрессорных раздражителей (каждые 5 минут пульсирующий свет, громкий звук и вибрация). Смена раздражителей проводилась по стахостической схеме, таким образом, чтобы каждое последующее стрессирующее воздействие было непредсказуемым для животных.

В эксперименте в тесте «нагрузка объемом» проводилось внутривенное введение физиологического раствора (из расчета 0,3 мл на 100 г массы животного) через наружную яремную вену. Изометрическая нагрузка осуществлялась пережатием восходящей части дуги аорты на 30 с.

В эксперименте животные наркотизировались введением хлоралгидрата (400 мг/кг в/бр) и переводились на искусственную вентиляцию легких, после чего в четвертом межреберье осуществлялась торакотомия и затем перикардотомия. В полость левого желудочка через верхушку сердца вводился катетер для измерения ЧСС, скорости сокращения и расслабления миокарда, которые регистрировались с помощью компьютерного гемодинамического анализатора по программе BEAT (Москва, Россия).

Кардиопротекторные свойства изучаемого гидрохлорида трео-3-ФГК оценивались по приросту значений показателей сократимости [скорости сокращения (dp/dt+) (мм рт.ст.) и скорости расслабления (dp/dt-) (мм рт.ст.)] миокарда, левожелудочкового давления [(ЛЖД) (мм рт.ст.)] сердца и величине частоты сердечных сокращений [(ЧСС) (уд/мин)] после шести дней стрессирования животных. Увеличение прироста значений dp/dt+, dp/dt-, ЛЖД и ЧСС при проведении функциональных проб у животных опытных групп по сравнению с контролем свидетельствует о наличии у исследуемого вещества кардиопротекторных свойств.

Результаты выполненных экспериментов показали, что прирост показателей сократимости сердца и ЛЖД при проведении пробы на адренореактивность и изометрической нагрузке был существенно ниже у стрессированных животных контрольной группы 2, по сравнению с интактными крысами контрольной группы 1. При введении гидрохлорида трео-3-ФГК у опытной группы 3 крыс наблюдался существенный прирост показателей dp/dt+, dp/dt- и ЛЖД, что свидетельствует о сохранении функциональных резервов миокарда сердца и наличии у изучаемого вещества кардиопротекторных свойств в условиях хронического стрессирования (табл.3, 4, 5, 6). По кардиопротекторному эффекту вещество сравнимо с эталонным препаратом фенибутом.

Таким образом, гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовой кислоты оказывает кардиопротекторное действие в условиях острого и хронического стрессирования животных, о чем свидетельствует более выраженный прирост показателей сократимости миокарда и ЛЖД по сравнению с контрольной группой стрессированных крыс.

Антиагрегантное и антикоагулянтное действие (таблицы 7, 8)

Для проведения эксперимента были сформированы следующие группы животных: контрольная группа 1 - интактные животные (n=10); контрольная группа 2 - стрессированные животные, которым вводили дистиллированную воду из расчета 0,1 мл/на 100 г массы (n=10); контрольная опытная группа 3 - стрессированные животные, которым вводили трео-3-ФГК (n=10); контрольная опытная группа 4 - стрессированные животные, получавшие препарат сравнения фенибут в дозе 25 мг/кг (n=10).

Изучаемый трео-3-ФГК и препарат сравнения вводились животным перорально в растворе дистиллированной воды ежедневно за 30 мин до стрессирования. В эксперименте животные подвергались длительному хроническому неизбегаемому стрессированию в течение 6 дней (ежедневно по 60 минут) со сменой стрессорных раздражителей (каждые 5 минут пульсирующий свет, громкий звук и вибрация).

При изучении антиагрегантного и антикоагулянтного дейсвия трео-3-ФГК определялись параметры плазменного и тромбоцитарного гемостаза крови животных после длительного стрессорного воздействия. Кровь забиралась из брюшного отдела аорты, стабилизировалась 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении - кровь:цитрат натрия = 9:1. Определение показателей гемостаза - активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), фибриноген-тест осуществлялось на программируемом оптико-механическом коагулометре - «Минилаб 701» (НПО «РЕ-НАМ», Россия). Антиагрегантная активность исследовалась на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов (НПО «Биола», модель 220 LA, Россия) по модифицированному З.А. Габбасовым с соавт.(1989) методу G.В. Born. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовали раствор АДФ («Renal», Венгрия) в конечной концентрации 5 мкМ. Антиагрегантная активность исследуемого вещества оценивалась по степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у стрессированых животных.

Изучение антиагрегантной активности показало, что индуцированная АДФ степень и скорость их агрегации у стрессированных животных контрольной группы 2 выше на 64,1% (р≤0,05) и 76,2% (р≤0,05) по сравнению с таковой у крыс контрольной группы 1. У стрессированных животных, получавших трео-3-ФГК (опытная группа 3), показатели степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов снижены на 26,8% (р≤0,05) и 27,2% (р≤0,05) соответственно по сравнению с крысами контрольной группы 2, что свидетельствует о наличии антиагрегантной активности у гидрохлорида 3-фениглутаминовой кислоты (табл.7). По степени выраженности антиагрегационной активности исследуемое соединение превосходит препарат сравнения фенибут.

Исследование коагуляционной составляющей гемостаза показало, что длительное стрессорное воздействие активирует процессы гиперкоагуляции, о чем свидетельствует снижение АЧТВ и ТВ, а также увеличение концентрации фибриногена у стрессированных животных (контрольная группа 2) по сравнению с показателями интактных крыс (контрольная группа 1). У животных, получавших гидрохлорид трео-3-ФГК, наблюдалось существенное увеличение АЧТВ, ТВ и снижение уровня фибриногена в крови на 36,2% (р<0,05); 36,9% (р<0,05) и 15% (р<0,05) соответственно по сравнению с контролем 2 (табл.8). Таким образом, гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовой кислоты обладает выраженным антикоагулянтным действием и по активности превосходит препарат сравнения фенибут.

Мембранопротекторное действие трео-3-ФГК в условиях хронического стрессорного воздействия (таблица 9)

Для проведения эксперимента были сформированы четыре группы животных: контрольная группа 1 - интактные животные (n=10); контрольная группа 2 - стрессированные животные, которым вводили дистиллированную воду из расчета 0,1 мл/на 100 г массы (n=10); опытная группа 3 - стрессированные животные, которым вводили трео-3-ФГК (n=10); опытная группа 4 - стрессированные животные, получавшие препарат сравнения фенибут (n=10).

Изучаемый трео-3-ФГК и препарат сравнения вводились животным перорально в растворе дистиллированной воды ежедневно за 30 мин до стрессирования. В эксперименте животные подвергались длительному хроническому неизбегаемому стрессированию в течение 6 дней (ежедневно по 60 минут) со сменой стрессорных раздражителей (каждые 5 минут пульсирующий свет, громкий звук и вибрация).

Изучение мембранопротекторной активности трео-3-ФГК выполнено с использованием экспериментальных стандартных методик определения кислотной и осмотической резистентности эритроцитов, которые позволяют быстро и качественно оценить мембранопротекторную активность вещества.

Кислотную резистентность эритроцитов определяли по методу Терского И.А. и Гительзона И.И. (1961). Он основан на кислотном гемолизе эритроцитов и фотометрической регистрации снижения их оптической плотности. Эксперимент выполнялся на лазерном анализаторе агрегации эритроцитов «Биола». Трижды отмытые в физиологическом растворе эритроциты в количестве 0,01 мл ресуспендировались в 5 мл физиологического раствора. В кювету вносили 290 мкл суспензии эритроцитов, помещали в термостатируемую ячейку прибора и перемешивали на магнитной мешалке при скорости вращения 800 об/мин. Гемолиз эритроцитов проводили в кювете при добавлении к суспензии эритроцитов 10 мкл 0,01 н. раствора соляной кислоты на 10 секунде после включения записи. Кислотная резистентность эритроцитов оценивалась по времени достижения половины величины максимальной амплитуды эритрограммы (Т1/2 гемолиза).

Осмотическую резистентность эритроцитов определяли по количеству экстрацеллюлярного гемоглобина (Katoh M., 2001). В одну стеклянную пробирку вносили 4,95 мл 0,45% раствора хлорида натрия, в другую - 4,95 мл дистиллированной воды, после чего в каждую пробирку добавляли 50 мкл отмытых в физиологическом растворе эритроцитов. Гемолиз эритроцитов проводили при температуре 37°С в течение 60 мин. Затем гемолизат центрифугировали в течение 10 мин при 1000 об/мин. Экстинкцию надосадочной жидкости измеряли на спектрофотометре «Экрос ПЭ 5400 В» (Россия) при длине волны 540 нм. Процент гемолиза рассчитывался как отношение экстинкции опытной пробы (0,45% раствора хлорида натрия) к экстинкции водного гемолизата. Мембранопротекторная активность вещества оценивалась по величине кислотного и осмотического гемолиза.

Результаты эксперимента показали, что хроническое стрессорное воздействие вызывало снижение резистентности мембран эритроцитов у животных, о чем свидетельствует увеличение степени кислотного гемолиза на 13,6% и осмотического - на 43% в контрольной группе 2 крыс по сравнению с контрольной группой 1 (табл.9).

У крыс опытной группы 3, получавших трео-3-ФГК, степень кислотного и осмотического гемолиза снижалась на 17,2% (р<0,05) и 33,9% (р<0,05) соответственно по сравнению со стрессированными животными контрольной группы 2, получавших дистиллированную воду (табл.9). Таким образом, исследуемый гидрохлорид трео-3-ФГК в дозе 26 мг/кг обладает мембранопротекторной активностью - существенно повышает резистентность мембран эритроцитов к повреждающему хроническому стрессорному воздействию.

Проведенные исследования показывают, что производное глутаминовой кислоты - гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовй кислоты обладает выраженными кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия.

Установлено, что гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовй кислоты действует одновременно на несколько патогенетических звеньев стрессорного повреждения: улучшает сократимость миокарда, нормализует функционирование системы гемостаза, предотвращая, тем самым, развитие гиперкоагуляции, что способствует ограничению нарушения микроциркуляции и перфузии жизненно важных органов, защищает мембраны клеток от повреждающего действия стресса. Выявленные поливалентные свойства гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовй кислоты выгодно отличают его от известных кардиологических препаратов, не обладающих сочетанием вышеуказанных свойств и противострессорным действием, что позволяет исключить использование транквилизаторов в составе комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества, гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовую кислоту, в зависимости от выбранных носителей и целевых добавок, может быть изготовлено в любой твердой или жидкой лекарственной форме.

Таким образом, предлагаемое средство обладает выраженными кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия; оно безопасно, что предполагает возможность длительного применения, в частности, и работающими пациентами.

Таблица 1
Группы животных Регистрируемые показатели
Исходные значения Время после стимуляции адренорецепторов сердца, с
10 20 30 40
Скорость сокращения миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 2115,1±352,5 2581,0±331,0 2759,4±320,2 2800,0±360,2 2688,9±411,9
22,0% 30,5% 32,4% 27,1%
Контроль 2 1933,6±713,5 2176,3±697,8 2198,7±602,2* 2192,2±480,6** 2184,5±506,9
12,5% 13,7% 13,4% 13,0%
Трео-3-ФГК 2387,8±420,1 2895,6±564,8 3445,7±887,9# 3241,8±874,7# 3076,6±823,0
21,3% 44,3% 35,8% 28,8%
Фенибут 2598,8±102,2 3498,6±134,8**## 4147,5±736,8*## 3478,2±42,9*## 3298,9±40,7
34,6% 59,6% 33,8% 26,9%
Скорость расслабления миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 2040,6±481,4 2293,7±432,2 2435,5±443,3 2491,7±532,2 2363,7±537,5
12,4% 19,4% 22,1% 15,8%
Контроль 2 1794,2±692,7 1963,0±855,2 2004,6±621,8 1923,6±577,3* 1880,4±510,9
9,4% 11,7% 7,2% 4,8%
Трео-3-ФГК 2114,8±403,3 2679,9±530,8*# 3213,2±771,5*## 3027,2±796,8# 2808,5±761,9
26,7% 51,9% 43,1% 32,8%
Фенибут 2138,4±34,5 3072,4±249,0**## 3812,3±755,5*## 2849,5±379,1# 2994,2±450,1
43,7% 78,3% 33,2% 40,0%
Частота сердечных сокращений (уд/мин)
Контроль 1 290,3±52,8 319,3±50,1 360,2±68,7 361,6±67,6 359,5±66,0
10,0% 24,1% 24,6% 23,8%
Контроль 2 300,2±66,6 299,2±61,9* 331,6±76,8 352,9±58,7 354,8±59,6
-0,3% 10,4% 17,5% 18,2%
трео-3-ФГК 344,0±42,0 339,5±42,7 388,0±80,4 375,1±63,9 365,1±63,7
-1,3% 12,8% 9,0% 6,1%
Фенибут 359,4±64,3 441,2±56,3# 452,6±43,4# 458,4±47,8 445,2±56,2
22,8% 25,9% 27,5% 23,9%
Таблица 2
Группы животных Регистрируемые показатели
Исходные значения Пережатие восходящей части дуги аорты, с
5 10 15 20 25 30
Скорость сокращения миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 1937,7±440,0 2896,5±747,4 2758,6±674,74 2641,0±666,23 2593,0±643,2 2531,7±606,4 2454,9±587,3
49,5% 2,4% 6,3% 33,8% 30,7% 26,7%
Контроль 2 1992,9±926,1 2680,9±1105,7* 2621,9±1063,5 2592,3±1063,7 2505,0±950,1 2474,6±916,2 2403,2±871,0
34,5% 31,6% 30,1% 25,7% 24,2% 20,6%
Трео-3-ФГК 1760,8±481,8 3129,3±899,0# 2911,0±868,6# 2848,5±905,7# 2814,9±909,0 2796,4±905,2 2771,4±900,4
77,7% 65,3% 61,8% 59,9% 58,8% 57,4%
Фенибут 2538,5±339,9 3584,8±282,0# 3512,2±339,8# 3491,8±337,1# 3447,3±317,2 3412,9±309,3 3347,5±276,9
41,2% 38,4% 37,5% 35,8% 34,4% 31,9%
Скорость расслабления миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 1805,7±479,5 2599,8±795,4 2394,0±624,5 2341,9±591,82 2280,9±558,1 2210,8±529,4 2148,9±553,8
44,0% 32,6% 9,7% 26,3% 22,4% 19,0%
Контроль 2 1917,5±1029,2 2637,0±1116,9 2476,1±1078,6 2423,3±1066,1 2394,7±1094,9 2280,9±1016,3 2215,9±1002,5
37,5% 29,1% 26,4% 24,9% 19,0% 15,6%
Трео-3-ФГК 1537,4±458,2 2567,9±681,0# 2493,4±694,2# 2410,6±767,7**# 2353,1±766,1 2326,6±775,1 2289,3±782,8
67,0% 62,2% 56,8% 53,1% 51,3% 48,9%
Фенибут 2202,6±211,7 3222,0±386,6# 3138,6±351,4**# 3091,8±344,2## 3071,8±347,1 3036,4±333,0 2993,7±333,1
46,3% 42,5% 40,4% 39,5% 37,9% 35,9%
Частота сердечных сокращений (уд/мин)
Контроль 1 362,0±47,5 429,0±45,2 417,4±53,3 408,4±55,4 402,0±57,7 399,6±59,3 394,6±61,2
18,5% 15,3% 12,8% 11,0% 10,4% 9,0%
Контроль 2 312,7±46,1 399,3±86,0 373,3±120,0 355,3±135,1 349,0±130,9 321,2±120,7 308,3±114,0
27,7% 19,4% 13,6% 11,6% 2,7% -1,4%
Трео-3-ФГК 307,3±56,1 356,8±73,4# 351,7±77,7 346,7±78,5 342,2±77,8 336,5±80,5 331,8±78,7 8,0%
16,1% 14,4% 12,8% 11,3% 9,5%
Фенибут 376,8±48,1 473,6±24,4 472,2±24,6 471,2±24,0 470,0±24,6, 467,6±21,7 465,0±23,1
25,7% 25,3% 25,1% 24,7% 24,1% 23,4%
Таблица 3
Группы животных Регистрируемые показатели
Исходные значения Время после нагрузки объемом, с
10 20 30 40
Скорость сокращения миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 1845,5±493,8 2479,4±468,9 2437,2±483,0 2322,6±506,1 2136,5±489,7
34,4% 32,1% 25,9% 15,8%
Контроль 2 2116,7±377,6 2485,1±365,9** 2497,9±496,1 2377,7±454,8* 2339,0±502,0
17,4% 18,0% 12,3% 10,5%
Трео-3-ФГК 1897,11397,0 2340,4±548,8# 2380,3±479,8 2244,4±406,4# 2208,8±346,0
23,4% 25,5% 18,3% 16,4%
Фенибут 1971,4±472,8 2534,2±517,8# 2715,4±623,5## 2574,1±568,1# 2443,0±576,4
28,5% 37,7% 30,6% 23,9%
Скорость расслабления миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 1668,2±431,6 1997,3±485,1 2041,9±446,4 1905,0±467,3 1780,9±424,0
19,7% 22,4% 14,2% 6,8%
Контроль 2 1899,7±323,4 1991,41357,5** 2015,3±412,5** 19б1,0±346,4* 1960,4±463,7
4,8% 6,1% 3,2% 3,2%
Трео-3-ФГК 1672,0±363,2 1980,1±407,2## 2114,9±398,0## 1989,4±309,2## 1924,6±280,8
18,4% 26,5% 19,0% 15,1%
Фенибут 1802,6±449,2 2056,1±503,3# 2292,3±728,3# 2071,5±513,8# 1992,8±490,9
14,1% 27,2% 14,9% 10,6%
Таблица 4
Группы животных Регистрируемые показатели
Исходные значения Время после нагрузки объемом, с
10 20 30 40
Левожелудочковое давление (мм рт.ст.)
Контроль 1 50,8±19,0 66,3±19,7 65,5±19,2 62,6±16,7 59,6±17,8
30,5% 29,1% 23,3% 17,3%
Контроль 2 61,9±15,2 69,2±19,8* 68,8±18,5* 66,4±17,1* 65,1±18,4
11,9% 11,2% 7,3% 5,3%
трео-3-ФГК 58,7±9,2 74,0±13,2# 74,9±12,8 72,5±10,2 70,1±8,4
26,0% 27,6% 23,4% 19,3%
Фенибут 60,8±17,9 77,1±16,1# 81,1±19,2## 78,5±19,4## 76,8±18,3
26,8% 33,3% 29,1% 26,4%
Частота сердечных сокращений (уд/мин)
Контроль 1 300,7±58,5 279,3±53,9 291,2±55,6 291,0±59,6 289,6±57,5
-7,1% -3,1% -3,2% -3,7%
Контроль 2 304,0±39,7 288,7±32,6 300,9±38,7 300,0±46,7 303,4±46,5
-5,0% -1,0% -1,3% -0,2%
Трео-3-ФГК 295,4±51,2 291,2±49,6# 291,4±52,6 291,3±48,4 302,1±40,3
-1,4% -1,4% -1,4% 2,3%
Фенибут 295,8±41,9 285,9±46,8 277,8±47,3 277,6±51,7 271,6±56,3
-3,3% -6,1% -6,2% -8,2%
Таблица 5
Группы животных Регистрируемые показатели
Исходные значения Время после пережатия восходящей части дуги аорты, с
5 10 15 20 25 30
Скорость сокращения миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 1831,1±325,4 2920,3±600,9 2705,1±378,0 2633,7±330,8 2572,0±339,1 2536,9±349,0 2492,7±361,3
59,5% 47,7% 43,8% 40,5% 38,5% 36,1%
Контроль 2 2224,4±642,2 2921,4±646,3* 2816,7±644,0* 2734,0±623,6* 2658,6±619,1 2629,7±629,2 2540,0±621,8
31,3% 26,6% 22,9% 19,5% 18,2% 14,2%
Трео-3-ФГК 2066,2±798,7 3028,9±966,7# 2870,8±949,2# 2755,9±850,1# 2548,4±638,2 2452,6±562,7 2302,8±514,3
46,6% 38,9% 33,4% 23,3% 18,7% 11,5%
Фенибут 1939,6±433,3 2790,7±453,6# 2663,2±488,7 2597,4±509,2# 2539,6±489,5 2475,7±448,5 2376,3±446,1
43,9% 37,3% 33,9% 30,9% 27,6% 22,5%
Скорость расслабления миокарда (мм рт.ст./с)
Контроль 1 1577,3±341,1 2352,5±317,2 2236,9±253,0 2182,7±276,3 2131,1±258,1 2036,8±198,5 1967,6±201,2
49,1% 41,8% 38,4% 35,1% 29,1% 24,7%
Контроль 2 2036,3±522,2 2580,2±710,4* 2467,3±642,9* 2396,9±625,8* 2315,8±560,7 2193,0±522,5 2092,7±522,2
26,7% 21,2% 17,7% 13,7% 7,7% 2,8%
Трео-3-ФГК 1940,9±729,5 2703,6±820,8# 2566,6±806,0# 2483,8±738,5# 2360,3±656,6 2258,6±651,5 2024,4±452,9
39,3% 32,2% 28,0% 21,6% 16,4% 4,3%
Фенибут 1578,8±288,3 2236,2±264,7% 2190,6±269,8# 2127,6±254,3# 2087,3±245,6 2003,1±246,7 1956,1±250,9
41,6 38,7% 34,8% 32,2% 26,9% 23,9%
Таблица 6
Группы животных Регистрируемые показатели
Исходные значения Время после пережатия восходящей части дуги аорты, с
5 10 15 20 25 30
Частота сердечных сокращений (уд/мин)
Контроль 1 281,9±54,9 400,0±56,2 395,1±59,2 384,4±58,0 362,6±58,4 332,6±53,9 304,1±54,0
41,9% 40,2% 36,4% 28,6% 18,0% 7,9%
Контроль 2 315,2±51,9 377,1±83,1* 362,3±81,6* 350,8±82,6* 339,9±81,3 322,9±72,5 295,0±60,1
19,6% 14,9% 11,3% 7,8% 2,4% -6,4%
Трео-3-ФГК 312,1±41,1 430,6±39,0## 424,1±41,0## 409,0±46,8# 398,0±52,52 360,4±48,91 336,9±39,5
37,9% 35,9% 31,0% 7,5% 5,5% 7,9%
Фенибут 291,3±46,5 382,7±51,0# 372,9±58,7# 364,8±54,4# 350,9±51,0 330,6±58,41 305,4±60,6
31,4% 28,0% 25,2% 20,4% 3,5% 4,8%
Левожелудочковое давление (мм рт.ст.)
Контроль 1 51,0±12,7 105,1±22,1 102,3±20,9 97,3±18,6 95,7±18,8 93,6±18,2 90,0±19,2
105,9% 100,6% 90,7% 87,5% 83,4% 76,4%
Контроль 2 69,9±24,7 104,9131,5* 103,2±32,0* 94,5±29,1** 93,1±28,6 91,0±27,7 88,3±27,6
50,1% 47,6% 35,3% 33,1% 30,3% 26,3%
Трео-3-ФГК 53,5±11,8 102,6±10,7# 99,1±9,9# 93,8±12,9# 90,8±12,4 89,0±12,6 86,2±14,1
91,7% 85,1% 75,2% 69,6% 66,3% 61,1%
Фенибут 55,8±17,8 107,2±17,5# 104,7±17,3# 102,3±16,4## 99,9±14,5 97,0±14,1 94,2±14,1
92,0% 87,6% 83,3% 78,9% 73,8% 68,7%
Таблица 7
Группы животных Регистрируемые показатели
Степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % Скорость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, %/мин
Контроль 1 17,3±6,0 22,3±10,5
Контроль 2 28,4±6,5* 39,3±10,3*
64,1% 76,2%
Трео-3-ФГК 20,815,1# 28,6±8,4*
-26,8% -27,2%
Фенибут 21,1±7,9# 27,4±8,4*
-25,7% -30,2%
Таблица 8
Группы животных Активированное частичное тромбопластиновое время, с Тромбиновое время, с Фибриноген, г/л
Контроль 1 36,9±13,6 20,3±3,9 2,94±0,5
Контроль 2 24,0±7,3* 14,9±5,9* 3,73±0,3*
-35% -26,6% 26,8%
Трео-3-ФГК 32,7±10,2# 20,4±4,1# 3,17±0,6#
36,2% 36,9% -15%
Фенибут 31,8±14,9 18,4±7,1 3,23±0,6*
32,5% 23,4% -13,4%
Таблица 9
Группы животных Регистрируемые показатели
Кислотный гемолиз, с Осмотический гемолиз, %
Контроль 1 57,2±6,8 17,2±7,0
Контроль 2 49,4±7,9* 24,6±8,2*
-13,6% 43%
Трео-3-ФГК 57,9±7,7# 16,9±7,7#
17,2% -33,9%
Фенибут 49,3±6,1 12,3±5,7#
-0,2% -50%

Применение гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты следующей структурной формулы:

в качестве средства, обладающего кардиопротекторными, антиагрегантными, антикоагулянтными и мембранопротекторными свойствами в условиях стрессорного воздействия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению сальвианоловой кислоты Л с общей формулой (I), к его фармацевтически приемлемым солям и гидролизуемым эфирам, причем соединение сальвианоловой кислоты Л имеет одну пару протонов двойной связи транс-формы и один протон однозамещенной двойной связи; причем соединение сальвианоловой кислоты Л предназначено для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, захвата свободных радикалов и/или предупреждения чрезмерного окисления.

Изобретение относится к соединению формулы I, где кольцо A является циклоалкановым кольцом с числом членов от 3-х до 7-и, бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей N и S, причем бензольное и гетероциклическое кольца могут необязательно иметь один или два одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, HO-, R1-O-, H2N-C(O)- и NC-; Y выбирают из группы, содержащей S, C(R12)=C(R13) и C(R15)=N; Z выбирают из группы, содержащей C(R16); R1, R30, R33, R35, R54 и R55 независимо от каждой другой группы R1, R30, R33, R35, R54 и R55 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C3-C7)-циклоалкил и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, причем все они могут необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей R70; R3 и R5 представляют собой водород; R4 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R12, R13, R15 и R16 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, галоген и O2N-; R20 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; одна из групп R21 и R22 является группой формулы II: R24-R23-, а другую из групп R21 и R22 выбирают из группы, содержащей водород, галоген, R30, HO-, R30-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)- и NC-; R23 является цепью, содержащей от 1 до 5 членов цепи, из которых 0 или 1 член цепи является гетерочленом цепи, выбранным из группы, содержащей N(R25), O, S, тогда как другие члены цепи являются одинаковыми или разными группами C(R26)(R26), где две соседние группы C(R26)(R26) могут соединяться друг с другом двойной связью; R24 выбирают из группы, содержащей водород, R31, R31-O-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(O)-NH-, HO-C(O)- и моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо с числом членов от 5-и до 10-и, которое является насыщенным или ненасыщенным и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N, N(R32), O, S, причем кольцо может необязательно иметь на атомах углерода кольца один или 2-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген, R33, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, оксо, фенил и Het; при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в двух группах R23 и R24, составляет не менее 5; R25 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил; R26, независимо от каждой другой группы R26, выбирают из группы, содержащей водород, фтор, (C1-C4)-алкил и HO-, или две группы R26, вместе с входящими в них членами цепи, образуют моноциклическое кольцо с числом членов 4-е, которое является насыщенным и содержит 1 гетерочлен кольца, выбранный из группы, содержащей O; R31 выбирают из группы, содержащей (C1-C6)-алкил, который необязательно может иметь один заместитель R70; R32 выбирают, независимо друг от друга, из группы, содержащей водород, R35 и фенил; R50 выбирают из группы, содержащей R51-O- и R52-N(R53)-; R51 выбирают из группы, содержащей водород и R54; R52 выбирают из группы, содержащей водород; R53 выбирают из группы, содержащей водород; R70 выбирают из группы, содержащей HO-, R71-O-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, HO-C(O)-, H2N-C(O)- и фенил; R71, независимо от каждой другой группы R71, выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; Het, независимо от каждой другой группы Het, является моноциклическим гетероциклическим кольцом с числом членов 5, которое содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетерочлена кольца, выбранных из группы, содержащей N и S, причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещенным одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержащей (C1-C4)-алкил; m, независимо от каждого другого числа m, является целым числом, выбранным из группы, содержащей 0, 1 и 2; фенил, независимо от каждой другой группы фенила, может необязательно иметь один или более одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, содержащей галоген и (C1-C4)-алкил.
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к составу для перорального трансмукозального введения, который содержит гиполипидемическое активное средство, выбранное из статинов, фибратов или эзетимиба; водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола с крепостью спирта от 30° до 70°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии, причем pH состава находится в интервале от 5,0 до 8,0.

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены: изолированное антитело или его вариант, специфически распознающие PCSK9, и фармацевтическая композиция для снижения уровня холестерина-LDL на их основе.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Изобретение относится к соединениям, способным обеспечивать разобщение дыхания митохондрий в прямой зависимости от величины их мембранного потенциала и вызывать мягкое разобщение - обратимое снижение мембранного потенциала митохондрий, при котором не происходит существенного/физиологически значимого подавления дыхания, повреждения компонентов дыхательной цепи либо нарушения физико-химических свойств мембран митохондрий, и может быть использовано в медицине и биологии.
Изобретение относится к области медицины. Согласно разработанной методике оуществляют измерение окружности талии (ОТ), роста и веса для вычисления индекса массы тела (ИМТ), определение уровня глюкозы и липидов.

Изобретение относится к соединению со структурой формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой цианогруппу. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции против агрегации тромбоцитов на основе этого соединения.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для повышения напряжения кислорода в крови пациента с хронической сердечной недостаточностью. Для этого пациенту однократно вводят антиоксидантное лекарственное средство этилметилгидроксипиридина малат в количестве 50-200 мг.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы. Для этого осуществляют артериальную химиоинфузию с использованием препаратов гемзар 1000 мг/м2/30 мин и элоксатин 50 мг/м2/120.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано при ведении беременности у женщин с избыточной массой тела. Для этого на сроке 26-30 недель определяют скорость распространения поперечной волны в ткани печени методом акустической импульсно-волновой эластометрии.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения местного рецидива рака поджелудочной железы после радикальной операции. Для этого осуществляют химиотерапию с использованием препаратов Гемзара 1000 мг/м2/30 мин и Элоксатина 50 мг/м2/120 мин.

Группа изобретений относится к пищевой промышленности. Питательная композиция для улучшения иммунной функции у млекопитающего, предпочтительно у человека, включает: (а) по меньшей мере, 18 эн.% белкового материала; (б) по меньшей мере, 12 мас.% лейцина от общего количества белкового материала; (в) липидную фракцию, включающую, по меньшей мере, одну ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты и докозапентаеновой кислоты; (г) иммуномодулятор.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической, диетической, питательной растворимой во рту композиции для перорального приема, содержащей по меньшей мере одну соль S-аденозилметионина (SAMe) в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами и необязательно другими активными ингредиентами.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии и вирусологии, и может быть использована для профилактики и лечения вирусных инфекций, вызываемых РНКвыми вирусами с отрицательной цепью, предпочтительно вирусами гриппа, прежде всего вирусами типа H5 или H7.
Группа изобретений относится к композициям материалов, содержащим основную аминокислоту - аргинин, и их использованию для покрытия устройств, предназначенных для использования в ротовой полости, или для изготовления таких устройств.

Изобретение относится к фармацевтической и косметической отраслям промышленности и представляет собой композицию для облегчения вызванного ультрафиолетовым облучением поражения посредством введения после ультрафиолетового облучения, включающую одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из D-глутаминовой кислоты и/или ее солей, и по меньшей мере одну приемлемую добавку.

Предложена группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию, способ ее получения, способ лечения болезни Паркинсона и способ уменьшения явлений «изнашивания» у данных больных с ее введением.

Изобретение относится к области фармацевтических препаратов антител, в частности к стабильному жидкому препарату антитела и к его применению. Изобретение представляет собой жидкий препарат гуманизированного антитела против фактора роста нервной ткани (NGF) с установленной аминокислотной последовательностью, представленной в описании, содержащий помимо антитела агент, регулирующий тоничность, в частности трегалозу, предпочтительно дигидрат трегалозы, гистидиновый буфер, хелатообразующий агент, представляющий EDTA, поверхностно-активное вещество - полисорбат, предпочтительно полисорбат 20 (PS20), взятых в определенных количественных соотношениях.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении больных с панкреонекрозом. Для этого после вскрытия сальниковой сумки и абдоминизации поджелудочной железы по нижнему краю ее тела и хвоста производят пункцию забрюшинной клетчатки с последующим введением в нее компонентов №1 и №2. При этом сначала медленно вводят компонент №1, состоящий из растворенного в 100 мл физиологического раствора 50-70 гр сухого лиофилизированного криопреципитата. Затем через 10 минут осуществляют дополнительную пункцию забрюшинной клетчатки и вводят компонент №2, состоящий из растворенных в 10 мл 5% раствора s-аминокапроновой кислоты, 150 ед. NIH стерильного тромбина. Через 5-7 минут вследствие смешивания и полимеризации двух растворов в забрюшинной клетчатке образуется искусственный фибриновый барьер. Способ обеспечивает эффективное лечение панкреонекроза за счет формирования искусственного фибринового барьера на пути возможного пропитывания забрюшинной клетчатки ферментативным выпотом. 3 ил., 2 пр.
Наверх