(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью



(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью
(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью
(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью
(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью
(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью
(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью
(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью
(e)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1h-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2h-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью

 


Владельцы патента RU 2549574:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к малотоксичному (E)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хромену формулы (I), обладающему анальгетической активностью в тесте "уксусные корчи". Указанное свойство позволяют использовать это соединение в медицине. Cоединение формулы I получают из фурокумарина пеуцеданина, содержащегося в растении горичник Морисона. 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно - к (Е)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хромену формулы (I)

обладающему анальгетической активностью.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования соединения в медицине в качестве фармацевтического препарата.

Несмотря на наличие большой группы веществ, обладающих анальгетической активностью, изыскание новых соединений подобного действия не ослабевает. Это связано с рядом побочных эффектов, характерных для известных анальгетиков (психическая зависимость, нарушение аккомодации и т.д.). Анализ литературных данных показывает, что синтез и фармакологические испытания новых химических соединений, отличающихся от существующих особенностью и избирательностью действия, избирательностью связывания с определенным типом опиатных рецепторов, пролонгированностью эффекта и отсутствием побочных явлений является актуальной задачей.

Линейные фурокумарины (псоралены) находят применение в PUVA (псорален + УФ-облучение) терапии для лечения аутоиммунных или гипер-пролиферативных кожных заболеваний, включая псориаз и витилиго [Santana, L; Urierte, E.; Roleira, F.; Milhazes, N., Borges F. Furocoumarins in Medicinal Chemistry. Synthesis, Natural Occurrence and Biological Activity. Curr. Med. Chem. 2004, 77,3239-3261; Wu, L.; Wang, X.; Xu, W.; Farzaneh, F.; Xu, R. The structure and pharmacological functions ofcoumarins and their derivatives. Curr. Med. Chem. 2009, 16, 4236-4260]. В последние два десятилетия найдены новые потенциальные терапевтические приложения фурокумаринов. Например, природные фурокумарины бергаптен императорин и изоимператорин [Chen, Y.-F.; Tsai, H.-Y.; Wu, T.-S. Anti-inflammatory and analgesic activities from roots of Angelica pubescens. Planta Med. 1995, 61,2-8], а также содержащие их экстракты [Singh D., Singh В., Goel R.K. Traditional Uses, Phytochemistry and Pharmacology of Ficus religiosa: A review. J. Ethnopharmacol., 2011, 134 565-583; Koriem K.M.M., Asaad G.F., Megahed H.A., Zahran H., Arbid M.S. Evaluation of Antihyperlipedemic, Anti-inflammatory, Analgesic, And Antipyretic Activities of Ethenolic Extract of Ammi Majus Seeds in Albino Rats And Mice, Internat. J. Toxicol., 2012, 31 (3) 294-300] обладают анальгетической активностью in vivo на различных моделях боли (горячая пластинка, уксусные корчи, отведение хвоста). Механизм снятия болевой реакции кумаринами не изучен. Исследование механизмов анальгетической активности свидетельствует о том, что обезболивающий эффект природных и синтетических кумаринов коррелирует с ингибированием нейтрофильной мигрени, цитокинового релиза и продукцией простагландина PGEz [Keri R.S., Hosamani K.M., Shingalapur R.V., Hugar M.H. Analgesic, Anti-pyretic and DNA Cleavage Studies of Novel Pyrimidine Derivatives of Coumarin Moiety. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2597-2605; Oliveira de Lima F., Nanato F.R., Couto R.D., Barbosa F.J.M., Nunes X.P., Ribeiro S.R., Scares M.B.P., Villarreal C.F. Mechanisms Involved in the Antinociceptive Effects of 7-Hydroxycoumarin. J. Nat. Prod., 2011, 74, 4, 596-602; Sandhya В., Giles D., Mathev V., Basavarajaswamy G., Abraham R. Synthesis, Phaermacological Evaluation and Doking Studies of Coumarin Derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 4696-4701]. N-Замещенные 3-арилакрилоиламиды запатентованы в качестве агентов для лечения ревматоидного артрита и нейрологических нарушений [Патент WO 2005072731. Busch, В.; Johnson, A.T.; Martin, R.; Mohan, R.; Stevens, W.C.]. Арилакриламидозамещенные 1,2,3-триазолы также обладают нейропротекторной активностью [Jiaranaikulwanitch J., Govitrapong P., Fokin V.V., Vajragupta O. From BACE1 Inhibitor to Multifunctionality of Tryptoline and Tryptamine Triazole Derivatives for Alzheimer′s Disease]. Как видно, сочетание в молекуле нескольких фармакофорных фрагментов позволяет получить соединения с расширенным спектром биологического действия (обезболивающей и нейротропной активностью).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового анальгетического агента на основе доступных соединений: растительного фурокумарина пеуцеданина (II), N-метилпиперазина и (E)-3-(3,5-диметоксифенил)акриловой кислоты.

Поставленная задача решается новым химическим соединением (E)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпи-перазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хроменом формулы (I), проявляющим выраженную анальгетическую активность

Аналогом по структуре заявляемого соединения является фурокумарин пеуцеданин формулы (II), обладающий противоопухолевой активностью и индуцирующий апоптоз опухолевых клеток человека [Bartnik, M.; Glowniak, К.; Jakubowicz-Gil, J.; Pawlikowska-Pawlega, В.; Gawron, A. Effect of peucedanin and bergapten (5-MOP), furanocoumarins isolated from Peucedanum tauricum Bieb. (Apiaceae) fruits, on apoptosis induction and heat-shock protein expression in HeLa cells. Herba Polomca, 2006, 52(4), 71-78]. Это соединение явилось также исходным веществом для получения анальгетического агента (I). Соединение (II) выделяли экстракцией корней горичника Морисона [Э.Э. Шульц, Т.Н. Петрова, М.М. Шакиров, Е.И. Черняк, Л.М. Покровский, С.А. Нехорошев, Г.А. Толстиков. Кумарины корней горичника Морисона (Peucedanum morisonii Bess.). Химия в интересах устойчивого развития. 2003. Т.11. С.683-688]. Указанное растение широко представлено во флоре Сибири; содержание соединения (II) в корнях горичника Морисона достигает 4% от веса воздушно-сухого сырья. Пеуцеданин легко выделяется из растительного сырья экстракцией органическим растворителем и последующей перекристаллизацией. Таким образом, пеуцеданин (II) является весьма доступным соединением для получения на его основе различных фармакологически ценных производных.

Аналогом по свойствам заявляемого соединения является нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен) (III). Основным недостатком фармакологического эффекта указанного препарата является ульцерогенный эффект [М.Д. Машковский. Лекарства XX века. M.: Новая волна. 319 с.].

Способ получения соединения (I) из пеуцеданина (II) реализуется по приведенной схеме 1. Бромирование пеуцеданина (II) N-бромсукцинимидом или бромом в хлороформе приводит к 2-бромореозелону (IV) (выход 92%) [С.А. Осадчий, Э.Э. Шульц, М.М. Шакиров, Г.А. Толстиков. Исследование растительных кумаринов. Сообщение 1. Некоторые превращения пеуцеданина. Известия АН. Серия химическая. 2006. №2. С.362-366]. При взаимодействии 2-бромореозелона (IV) с азидом натрия образуется 2-азидоореозелон (V) (выход 81%) [А.В. Липеева, Э.Э. Шульц, Е.А. Махнева, М.М. Шакиров, Г.А. Толстиков. Исследование растительных кумаринов. XII. Синтез 2-(1,2,3-триазолил)модифицированных фурокумаринов. Химия гетероциклических соединений. 2013. №4. С.591-601]. Аминометилирование фурокумарина (V) действием N-метилпиперазина и формалина при кипячении в метаноле приводит к 2-азидо-9-(4-метилпиперазин-1-ил)ореозелону (VI) (выход 65%). При взаимодействии азида (VI) с терминальным алкином (VII) в условиях катализируемой сульфатом меди реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения селективно образуется (E)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хромен (I) в виде желтого кристаллического вещества (выход 70%). Общий выход агента (I) на исходный растительный метаболит пеуцеданин составляет 34%. (E)-3-[2,4-Диметоксифенил-N-(проп-2-инил)]акриламид (VII) также является новым соединением. Его получали при конденсации (E)-3-(2,4-диметоксифенил)акриловой кислоты с пропаргиламином в присутствии N-гидроксибензотриазола и N,N-диизопропилкарбодиимида (выход 90%).

Достоинством изобретения является способ получения соединения (I) путем химической модификации доступного растительного кумарина пеуцеданина (II). Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений (VI, VII, I) приведены в примерах 1-3.

Биологическая активность соединения (I) изучалась путем определения токсичности, и анальгетической активности в тесте «уксусные корчи».

3. Острую токсичность определяли на беспородных мышах массой 18-23 г при однократном внутрижелудочном способе введения. Параметры токсичности рассчитывали по методу Кербера. Установлено, что LD50 соединения (I) превышает максимально возможную для разового введения дозу 3000 мг/кг. Соединение относится к 3-ему классу умеренно токсичных соединений. LD50 препарата сравнения диклофенака-натрия (III) составляет 350 мг/кг [A.M. Чернух, Воспаление, Медицина, М., 1979,448 с.].

Анальгетическая активность соединения (I) изучалась на модели висцеральной боли «уксусные корчи» путем однократного введения в дозах 50 и 10 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Обезболивающее действие соединения сравнивали с активностью исходного соединения пеуцеданина (II) и активностью агента сравнения (III), введенных в дозе 50 мг/кг. Результаты представлены в таблице 1. Из данных таблицы видно, что соединение (I) на модели болевой реакции, вызванной введением химического раздражителя, достоверно уменьшает болевую реакцию и в 4-6 раз снижает количество корчей при введении в дозах 50 и 10 мг/кг. Таким образом, соединение обладает выраженной анальгетической активностью. Его активность в дозе 10 мг/кг аналогична активности диклофенака натрия (III), взятого в дозе 50 мг/кг. Пеуцеданин (II) не обладает анальгетической активностью (% уменьшения болевой реакции составил 3.6%).

Таблица 1
Влияние соединения (I) на уровень болевой чувствительности в тесте «уксусные корчи»
Наименование вводимого соединения и доза Анальгетическая активность
Количество корчей за 3 мин контроль
Кол-во корчей % УБР
Соединение (I), 50 мг/кг 1.1±0.4* 7.6±1.1 85.6
Соединение (I), 10 мг/кг 1.9±0.3* 9.1±1.8 79.8
Пеуцеданин (II), 50 мг/кг 7.4±2.9* 7.6±1.1 3.6
Диклофенак (III), 50 мг/кг 2.0±0.7* 7.6±1.1 73.2
Диклофенак (III), 50 мг/кг 2.5±1.2* 9.1±1.8 73.0
* - значение Р<0,05, что свидетельствует о достоверном отличии от показателей контрольной группы; УБР - уменьшение болевой реакции.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 2-азидо-9-(4-метилпиперазин-1-ил)ореозелона (VI). К горячему раствору (55-60°С) 1.0 г (3.5 ммоль) азида ореозелона (V) и 1.4 г (14 ммоль) N-метилпиперазина в 5 мл метанола добавили 0.6 г (14 ммоль) формальдегида. Реакционную смесь кипятили 10 ч (контроль ТСХ), охладили и добавили 3 мл воды, продукт экстрагировали CH2Cl2 (4×4 мл), объединенные вытяжки высушили над MgSO4 и упаривали. После колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - хлороформ) получили 0.9 г (65%) маслообразного соединения (VI). ИК спектр, ν, см-1: 2962, 2935, 2877, 2837, 2792, 2682, 2110, 1753, 1730, 1680, 1614, 1456, 1415, 1365, 1355, 1286, 1168, 1146, 1126, 1095, 1053, 1010, 939, 920, 821, 783. УФ спектр, (EtOH), λмакс., нм (lgε): 258 (3.99), 308 (3.63), 353 (3.83). Спектр ЯМР 1H, CDCl3, δ, м.д. (400 МГц): 0.86 [6Н, д, (СН 3)2СН, J=7 Гц], 1.95 (3Н, с, N-СН 3), 2.10 (4Н, м, H12,13,15,16), 2.37 (4Н, м, H12,13,15,16), 3.18 [1Н, м, (СН3)2СН], 3.72 (2Н, с, Н10), 6.06 (1Н, д, Н6, J=9.8 Гц), 7.45 (1Н, д, Н5, J=9.8 Гц), 7.52 (1Н, с, Н4). Спектр ЯМР 13С, CDCl3, δ, м.д. (400 МГц): 15.81, 16.05 ((СН3)2СН), 29.67 (С10), 30.87 [(СН3)2 СН], 45.85 (N-СН3), 51.11 {С12,16), 52.45 (С13,15), 96.62 (С2), 110.81 (С9), 115.06 (С6), 115.23 (C3a), 116.14 (C4a), 124.17 (С4), 143.44 (С5), 158.81 (C9a), 161.02 (C8a), 171.22 (С=О), 193.44 (С3). Найдено, %: С 59.83; Н 5.20; N 17.88. C20H23N5O4. Вычислено, %: С 60.44; Н 5.83; N 17.62. Масс-спектр, m/z (Ioтн, %): 399 (2), 398 (7), 397 (26), 341 (3), 326 (4), 304 (6), 273 (20), 272 (80), 201 (21), 113 (45), 112 (18), 100 (27), 99 (60), 98 (31), 85 (63), 83 (100), 70 (60), 58 (53), 44 (15), 43 (38), 42 (33). Найдено: [М] 397.1743. C20H23H5O4. Вычислено: 397.1745.

Пример 2. Получение (E)-3-[2,4-диметоксифенил-N-(проп-2-инил)]акриламида (VII). К раствору 0.62 г (3 ммоль) (Е)-3-(2,4-диметоксифенил)акриловой кислоты в 10 мл ДМФА добавили при перемешивании 0.23 г (1.5 ммоль) N-гидроксибензотриазола. К полученному раствору при комнатной температуре добавили 0.31 г (3.1 ммоль) пропаргиламина и 0.303 г (3 ммоль) триэтиламина. Через 5 мин к раствору добавили 0.47 г (3.75 ммоль) N,N-диизопропилкарбодиимида, полученную реакционную смесь перемешивали 18 ч. По окончании реакции добавили 20 мл воды, продукт экстрагировали хлористым метиленом (4×5 мл) и оставили раствор на ночь. Выпавший осадок отфильтровали, раствор высушили и упарили. Получили 0.66 г (90%) соединения (VII). Т.пл. 88-89°С (из эфира). ИК спектр, ν, см-1: 3340, 3066, 2970, 2875, 2115, 1743, 1730, 1620,1571, 1525, 1477, 1390, 1352, 1288,1233, 1170, 1137, 1120, 1097, 914, 827, 742, 509. УФ спектр, (EtOH), λмакс., нм (lgε): 222 (4.17), 255 (4.58), 294 (4.08), 306 (4.02), 350 (4.11). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (400 МГц): 2.34 с (1Н, H1), 3.78 (3Н, с ОСН 3), 3.80 (3Н, с ОСН 3), 4.10 (2Н, м, Н3), 6.71 (1Н, д, Н6, J=16 Гц), 6.88 (1Н, дд, Н5′, J1=8.1 Гц, J2=1.8 Гц), 6.96 (1Н, д, Н3′, J=1.8 Гц), 7.08 (1Н, д, Н6′, J=8.1 Гц), 7.86 д (1Н, Н7, J 16 Гц), 8.34 (1Н, м, NH). Спектр ЯМР 13С, CDCl3, δ, м.д. (400 МГц): 34.81 (С3), 54.86 (ОСН3), 55.05 (ОСН3), 70.12 (С1), 80.56 (С2), 98.96 (С3′), 105.73 (С5′), 114.14 (С6), 117.83 (С1′), 129.27 (С6′), 142.52 (С2′), 161.07 (С7), 161.48 (С4′), 164.18 (С5). Масс-спектр. Найдено: [М] 245.1045. C14H15NO3. Вычислено: 245.1046.

Пример 3. Синтез (E)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хромена (I). К раствору 0.4 г (1 ммоль) 2-азидо-9-(4-метилпиперазин-1-ил)ореозелона (VI) в 10 мл CH2Cl2 последовательно добавили раствор 30 мг (15 моль%, 0.15 ммоль) аскорбата натрия, 12 мг (5 mol%, 0.05 ммоль) CuSO4×5H2O в 10 мл воды и 0.29 г. (1.2 ммоль) соединения (VII). Реакционную смесь перемешивали при 40°C 8 ч, затем охладили, добавили 3 мл воды и экстрагировали CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой и сушили над MgSO4. Растворитель упаривали в вакууме, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - хлороформ, хлороформ-этанол, 50:2). Фракции, содержащие продукт перекристаллизовали из эфира, получили 0.45 г (70%) соединения (I). Т.пл. 112-113°С (диэтиловый эфир). ИК спектр, ν, см-1: 3434, 3060, 2958, 2871, 1731, 1691, 1670, 1631, 1620, 1545, 1481, 1462, 1431, 1365, 1344, 1250, 1213, 1200, 1139, 1118, 1080, 1047, 1028, 933, 883, 810, 723, 696, 620, 602. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (400 МГц): 1.07 [6Н, д, (СН 3)2СН, J=7 Гц], 2.25 (3Н, с, N-СН 3), 2.35 (4Н, м, H12,13,15,16), 2.57 (4Н, м, H12,13,15,16), 3.08 (1Н, д, Н10, J=7.8 Гц), 3.12 [1Н, м, (СН3)2СН], 3.14 (1Н, д, Н10, J=7.8 Гц), 3.78 (3Н, с ОСН 3), 3.82 (3Н, с ОСН 3), 4.10 (1Н, д, H6′, J=8.3 Гц), 4.18 (1Н, д, Н6′, J=8.3 Гц), 6.33 (1Н, д, Н6, J=9.6 Гц), 6.50 (1Н, д, Н9′, J=15.4 Гц), 6.62 (1Н, д, Н3′′, J=1.8 Гц), 6.97 (1Н, дд, Н5′′, J1=8.2 Гц, J2=1.8 Гц), 6.97 (1Н, м, NH), 7.04 (1Н, д, Н6′′, J=8.2 Гц), 7.65 (1Н, д, Н5, J=9.6 Гц), 7.86 (1Н, д, Н10′, J=15.4 Гц), 7.88 (1Н, с, H4), 7.96 (1Н, с, Н5′). Спектр ЯМР 13С, CDCl3, δ, м.д. (400 МГц): 15.38, 15.73 [(СН3)2СН], 29.39 [(СН3)2СН], 33.50 (С10), 34.65 (С6′), 45.96 (N-СН3), 51.97 (С12,16), 54.03 (С13,15), 54.83 (ОСН3), 55.65 (ОСН3), 95.95 (С3′′), 101.53 (С2), 102.66 (С5′′), 110.84 (С5′), 113.17 (С3), 114.84 (C3a), 115.09 (С9), 115.14 (С9′), 115.64 (C4a), 123.97 (С4′), 128.71 (С6′′), 128.84 (С4), 135.76 (С10′), 141.68 (С1′′), 143.37 (С5), 152.92 (С2′′), 158.48 (C8a), 159.79 (C9a), 165.73 (С5), 166.08 (С4′′), 170.85 (С8′), 192.00 (С3). Найдено, %: С 63.24; Н 5.59; N 12.95. C34H38N6O8. Вычислено, %: С 63.54; Н 5.96; N 13.08.

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединения (I) в тесте «уксусные корчи». Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Одной группе внутрижелудочно за час до воспроизведения модели вводили исследуемый агент (I) в дозе 50 мг/кг, вторая группа - получала препарат (III) в этой же дозе, третья группа - пеуцеданин (II). Животным контрольной группы вводили 0.2 мл воды на 10 г веса животного. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Как видно, количество корчей в контрольной группе животных составило 7.6±1.1, при введении агента (I) число корчей достоверно снижалось до 1.1±0.4, а при введении диклофенака (III) - до 2.0±0.7 (табл.1).

Пример 5. Исследование анальгетической активности соединения (I) в тесте «уксусные корчи» при введении в дозе 10 мг/кг. Использовали три группы экспериментальных животных. Одной группе внутрижелудочно за час до воспроизведения модели вводили исследуемый агент (I) в дозе 10 мг/кг, вторая группа - получала препарат (III) в эффективной дозе 50 мг/кг, третья группа - (контрольная) - 0.2 мл воды на 10 г веса животного. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Как видно, количество корчей в контрольной группе животных составило 9.1±1.8, при введении агента (I) число корчей достоверно снижалось до 1.9±0.3, а при введении диклофенака (III) - до 2.5±1.2 (табл.1).

Таким образом, в результате исследования установлено, что соединение (I) обладает выраженным анальгетическим действием, причем изменения носят достоверный характер по сравнению с соответствующими показателями у животных в контрольной группе. Агент (I) блокирует развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляет высокую анальгетическую активность. Обезболивающий эффект соединения (I), введенного в дозе 10 мг/кг, сопоставим с анальгетической активностью препарата сравнения «Диклофенак», введенного в эффективной дозе анальгетического действия 50 мг/кг.

Таким образом, предлагаемое изобретение обладает следующими преимуществами, а именно:

- Анальгетическая активность в тесте «уксусные корчи».

- Использование для получения заявляемого соединения доступного растительного сырья - широко распространенного ландшафтного растения горичника Морисона.

Схема. Синтез (E)-2-(4-{[3-(3,5-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1H-1,2,3-триазолил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хромена (I)

(E)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хромен формулы (I)

обладающий анальгетической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным хромонов общей формулы 1, где: R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей на бензольном кольце, каждый из которых независимо представляет собой атом водорода, или атом галогена, или С1-4 алкокси группу, или ОН группу, или группу -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, R2 представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу, А и В независимо представляют собой либо атом азота, либо атом углерода, R3 представляет собой атом водорода или один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NO2, группы NHSO2R4, группы NHR5, ОН группы, C1-4 галогеноалкильной группы, CN группы, либо R3 составляет кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, несущим его, выбранное из группы, состоящей из индола, бензимидазола, карбостирила, бензоксазолона и бензимидазолона, R4 представляет собой С1-4алкильную группу, или С1-4 диалкиламиногруппу, или С1-4 алкоксиалкильную группу, или С1-4 диалкиламиноалкильную группу, R5 представляет собой атом водорода, или С1-4 алкилкарбонильную группу, или С1-4 алкоксикарбонильную группу, и его фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения и фармацевтическим композициям на их основе и к их применению в качестве лекарственного средства для расстройств центральной нервной системы, поскольку обладают свойствами дофаминергических лигандов D3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-4-она формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой: (1) водород, (2) С1-С6 алкил, (35) карбамоил-С1-С6 алкил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил, или (36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы на фосфоноокси группе; R2 представляет собой: (1) водород или (2) С1-С6 алкил; R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где фенильное кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой; R4 и R5 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул: ,,,,,, или группы, представленной следующей формулой: группы, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильных групп и оксогрупп; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

Изобретение относится к производным михелиолида формулы (I), фармацевтической композиции на их основе и их применению для лечения рака. В формуле (I) R1 представляет собой Н, -C(O)R4, где R4 представляет собой C1-8алкил; R2=R3 представляет собой двойную связь, или R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой замещенный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, где заместитель представляет собой -NR7R8; и его фармацевтически приемлемые соли; где R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой C1-8алкил; Х представляет собой кислород; Y представляет собой одинарную связь.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединений, представляющих собой бензилиденфураноновые производные (+)-усниновой кислоты формулы 6-13 в качестве противоопухолевых агентов.

Данное изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащие фурилиденфураноновый фрагмент, а именно (10R,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4а и (10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4б. Эти ингибиторы обладают высокой антимикобактериальной активностью. 2 табл., 7 пр. .

Данное изобретение относится к способу получения производных пирипиропена, а именно соединению формулы C: где R представляет прямую цепь, разветвленную цепь или циклический C2-6алкилкарбонил, при условии, что, когда алкильный фрагмент в алкилкарбонильной группе представляет собой разветвленную цепь или циклическую группу, R представляет C3-6алкилкарбонил, включающий: селективное ацилирование гидроксильных групп в 1-положении и 11-положении соединения B1, представленного формулой B1: ацилирующим агентом через одну-три стадии в присутствии или отсутствии основания, причем (i) соединение C получают посредством ацилирования гидроксильных групп в 1-положении и 11-положении соединения В1 через одну стадию; (ii) способ, включающий получение соединения C посредством ацилирования через две стадии, состоящие из стадий: ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения B1 ацилирующим агентом с получением соединения B2, представленного формулой B2: где R определен в формуле C; и дополнительного ацилирования гидроксильной группы в 1-положении соединения B2; или (iii) способ, включающий в себя получение соединения C посредством ацилирования через три стадии, состоящие из стадий: ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения B1 с получением соединения B2, представленного формулой B2: где R определен в формуле C; переноса ацила в 11-положении соединения B2 к гидроксилу в 1-положении с получением соединения B3, представленного формулой B3: где R такой, как определено в формуле C; и ацилирования гидроксильной группы в 11-положении соединения В3. 3 н.

Настоящее изобретение относится к новым производным эпиподосриллотоксина, замещенного по положению 4 возможно замещенной цепью (поли)аминоалкиламиноалкиламида, или алкил-мочевины, или алкил-сульфонамида, формулы 1, где R представляет собой водород или C1-4алкил, А представляет собой CO(СН2)n или CONH(CH2)n, где n равно 2, 3, 4 или 5, R1 представляет собой H или C1-4алкил, R2 представляет собой (CH2)m-NR3R4, где m равно 2, 3, 4 или 5, R3 представляет собой H или C1-4алкил, R4 представляет собой H, C1-4алкил или (CH2)p-NR5R6, где p равно 2, 3, 4 или 5, R5 представляет собой H или C1-4алкил и R6 представляет собой H, C1-C4алкил или (CH2)q-NH2, где q равно 2, 3, 4 или 5 или их фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения и к их применению в качестве противоракового средства.

Изобретение относится к способу получения соединения С, которое представлено следующей формулой С: где R' представляет собой линейную, разветвленную или циклическую группу С2-6алкилкарбонильную группу.

Изобретение относится к новому соединению со спирохиральной углеродной основой, или его фармацевтически приемлемой соли общей формулы 1 где W представляет собой СО или СНО(С=O)СН 3; Х представляет собой N3 или OR2 ; R2 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил С1~С8 или ; Y представляет собой О; Z представляет собой простую связь или O; R3 представляет собой линейный или разветвленный алкил С1~С8 или алкенил С2~С8, и М и N представляют собой, каждый независимо, водород, ОН или отсутствуют; при этом атом углерода, связанный с М или N, образует простую связь или двойную связь с другими атомами углерода, и число двойных связей составляет одну или менее для каждого из атомов углерода.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метил 1-[(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилата (I), заключающемуся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 2-(4-метилбензилиден)-1H-инден-1,3(2H)-дионом в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 8 часов с выходом 67%.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим активностью, модулирующей никотиновые рецепторы ацетилхолина α7, никотиновые рецепторы ацетилхолина α4β2 или оба подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, фармацевтической композиции на их основе и способам лечения с их использованием.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к медицине и представляет собой твердое лекарственное средство с замедленным высвобождением действующих веществ, содержащее комбинацию празиквантела с эмодепсидом, поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона в количестве от 10 до 50 мас.%, причем поливинилпирролидон и/или производное поливинилпирролидона являются смесью одного короткоцепочечного поливинилпирролидона и одного поливинилпирролидона или производного поливинилпирролидона с более длинными цепями, и по меньшей мере один наполнитель в количестве от 5 до 80 мас.% Технический результат заключается в замедленном высвобождении действующих веществ и в отсутствии образования комков в желудочно-кишечном тракте в случае приема двух или более таблеток.

Настоящее изобретение относится к новому сокристаллу, содержащему (рац)-трамадол·HCl и целекоксиб, при соответствующем молекулярном соотношении 1:1. Сокристалл может быть использован для лечения боли, предпочтительно острой боли, хронической боли, нейропатической боли, ноцицетивной боли, незначительной и от сильной до умеренной боли, гиперальгезии, боли, связанной с центральной сенсибилизацией, аллодинии или раковой боли, включая диабетическую нейропатию или диабетическую периферическую нейропатию и остеоартрит, фибромиалгию; ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита или ишиаса.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающие рецептор колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) человека, охарактеризованные последовательностями гипервариабельных участков (CDR).

Изобретение относится к новым аминотетралиновым производным формулы (I) и их физиологически переносимым солям. Соединения обладают свойствами ингибиторов транспортера глицина, в частности активности GlyT1, и могут найти применение при лечении неврологических и психиатрических расстройств, таких как деменция, биполярное расстройство, шизофрения и др., или при лечении боли, связанной с дисфункцией глицинергической или глутаматергической нейропередачи.
Изобретение относится к препарату с противовоспалительным, бактерицидным, фунгицидным и миотоническим действием. Указанный препарат включает 7,0 - 9,0 мас.% высушенной густой фракции продукта сухой возгонки лещины, 0,025 - 0,033 мас.% анаприлина гидрохлорида, 36,0 - 38,0 мас.% натрия гидрокарбоната, 24,5 - 25,5 мас.% борной кислоты, 12,0 - 16,0 мас.% фталевой кислоты, 5,5 - 7,5 мас.% натрия карбоксиметилцеллюлозы, 0,8 - 1,0 мас.% додецилсульфата натрия, 0,45 - 0,55 мас.% стеарата кальция и 5,5 - 10,8 мас.% глюкозы.
Изобретение относится к средству для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний. Указанное средство представляет собой суппозиторий массой 1,35 - 3,65 г, включающий в качестве действующих веществ 0,3 - 0,65 г диосмина, 0,05 - 0,2 г декспантенола, 0,05 - 0,2 г экстракта зеленого чая, а в качестве вспомогательных веществ 0,0135 - 0,1825 г эмульгатора и глицериды жирных кислот.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.
Наверх