Cпособ профилактики передающихся половым путем вирусных заболеваний, лекарственное средство, способ получения лекарственного средства, фармацевтическая композиция для местного применения и презерватив

Изобретение относится к применению фармацевтической композиции для местного нанесения для профилактики передаваемых половым путем вирусных заболеваний, включающей эффективное количество соединения формулы (I). При этом композицию наносят местно во влагалище, анус или ротовую полость. В формуле (I) R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород. Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, выполненной в форме вагинального крема, и к применению презерватива, покрытого указанной фармацевтической композицией. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 13 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к местным бактерицидным фармацевтическим композициям для предотвращения инфекций, передающихся половым путем, прежде всего для профилактики инфицирования вирусом ВИЧ, и к применению указанных композиций.

Уровень техники

ВИЧ обозначает вирус иммунодефицита человека и является этиологическим инфекционным агентом синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). ВИЧ поражает клетки иммунной системы человека и приматов, нарушая или прекращая их функционирование и вызывает прогрессирующее повреждение иммунной системы, что приводит к "иммунодефициту".

Начиная с 1981 г., когда было сообщено о первом случае заражения человека ВИЧ, этим вирусом было поражено около 60 миллионов человек, среди них зарегистрировано 20 миллионов смертельных случаев, связанных с ВИЧ. Во многих развитых странах применение комбинированной антиретровирусной терапии привело к значительному снижению смертности и заболеваемости ВИЧ/СПИД. В результате у множества ВИЧ-инфицированных людей улучшились состояние здоровья и прогнозируемая продолжительность жизни. Однако масштабы эпидемии продолжают носить катастрофический характер. Только в 2007 г. насчитывалось 33 миллиона носителей ВИЧ, 2,7 миллиона были заражены ВИЧ и зарегистрировано 2 миллиона смертельных случаев, связанных с ВИЧ. Ситуация в развивающихся странах значительно отличается от ситуации в развитых странах. В частности, в Африке, где доступ к основным средствам защиты от инфекции, а также к лечению ограничен, наблюдаются прогрессирование заболеваемости СПИД и очень высокий уровень смертности.

Профилактика является основным способом остановки распространения ВИЧ. Поскольку передача половым путем является основным способом передачи инфекции ВИЧ и, следовательно, открывает доступ к распространению новых инфекций, пропагандирование защищенного секса является важным способом предотвращения распространения ВИЧ и других заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП).

Однако существующие на сегодняшний день программы профилактики сталкиваются с проблемами, обусловленными в основном политизацией профилактики, и прежде всего, спорами в связи с пропагандой презервативов, несмотря на доказанную эффективность их использования для защиты от инфекции ВИЧ, или ограниченным доступом к презервативам, прежде всего, в странах Африки и других малоразвитых регионах. Таким образом, с учетом существующих политических мер и программ профилактики, на содержание любой конкретной программы оказывают влияние специфика местной культуры, политические и материальные факторы. Следует отметить, что существует сложная взаимосвязь между уровнем жизни и заболеваемостью ВИЧ, и, таким образом, возникает порочный круг, усугубляемый бедностью.

Биологические и физиологические факторы играют важную роль в распространении ВИЧ. Среди указанных факторов критическим является то обстоятельство, что женская физиология связана с большим риском заражения при незащищенном контакте, чем мужская. Девушки и молодые женщины подвержены особенно большому риску заражения во время незащищенного секса с ВИЧ-положительным партнером, поскольку слизистая шейки матки развита неполностью (доклад UNAIDS 2008 по эпидемии СПИД во всем мире).

В настоящее время сразу после заражения ВИЧ, начиная приблизительно с 1996 г., в развитых странах люди проходят курс лечения антиретровирусными лекарственными средствами (АРЛ), что значительно замедляет прогрессирование ВИЧ до СПИД и позволяет людям, зараженным ВИЧ, вести относительно нормальный и здоровый образ жизни. Распространение указанных лекарственных средств в достаточных количествах требует финансовых затрат, существования хорошо развитой системы здравоохранения и наличия достаточного числа работников сферы здравоохранения, обеспечивающих лечение и уход людей, зараженных ВИЧ. Все вышеперечисленные условия отсутствуют в большинстве развивающихся стран.

С учетом сложившейся ситуации, изложенной выше, существует неотложная необходимость в разработке мер профилактики, которыми легко могут пользоваться женщины и которые можно использовать независимо от средств профилактики, используемых мужчинами, и которые должны быть приемлемыми с точки зрения общественного мнения.

Предпринимаются попытки разработки бактерицидных средств для женщин, например, геля или крема, которые можно применять местно в качестве вагинального средства, аналогично используемым в настоящее время спермицидам (см., например, McGowan I., Curr. Opin. Infec. Dis, "Microbicides for HIV prevention: Reality or hope?" (2009)).

Однако большинство перспективных средств были неприемлемы в связи с проблемами безопасности или недостатком эффективности. На сегодняшний день не существует эффективных способов и композиций, удовлетворяющих вышеперечисленным требованиям, для использования в качестве агентов профилактики ВИЧ.

Гидрокситирозол (ГТ, регистрационный номер CAS [10597-60-1]), известный также как 3-гидрокситирозол, 3,4-дигидроксифенилэтанол(ЭОРЕТ) или 4-(2-гидроксиэтил)-1,2-бензолдиол, является природным фитохимическим соединением, которое содержится в основном в оливковом масле и обладает сильным антиоксидантным действием и которое поглощает кислородные радикалы in vitro и in vivo. Для данного соединения описана биологическая активность различного типа, например ингибирование окисления липопротеинов низкой плотности, ингибирование агрегации тромбоцитов, защита от повреждения ДНК, противовоспалительная активность и бактерицидное действие

Недавно было описано дозозависимое ингибирующее действие ГТ на активность интегразы ВИЧ in vivo (Huang S.L, Huang P.L, Zhang D., Lee J.W., Bao J., Sun Y., Chang Y.T., Zhang J., Juang P.L,. Discovery of small-molecule HIV-1 fusion and integrase inhibitors oleuropein and hydroxytyrosol: Part II Integrase inhibition, Biochem. Biophys. Res. Comm., 354, cc. 879-884 (2007)). Предложен и описан механизм действия. орто-Дигидроксифенольное кольцо ГТ присоединяется к области II интегразы с образованием сильных водородных связей с аминокислотным остатком F139 и соседним остатком Т115, и при слабом взаимодействии с остатками Е318 и Q148. Так как дигидроксифенольное кольцо может присоединяться к обеим областям I и II интегразы, предполагают, что ГТ сохраняет способность связываться с активным участком интегразы, даже если происходят мутации. Таким образом, важно, что снижается вероятность развития резистентности по сравнению с ингибиторами, которые связываются только с одним участком.

Однако ингибирующее действие в отношении активности интегразы ВИЧ, которое можно использовать для системной терапии людей, зараженных ВИЧ, не означает, что соединение также можно использовать для профилактики заражения ВИЧ при местном применении.

Раскрытие изобретения

Неожиданно было установлено, что 3,4-дигидроксифенилэтанол и его производные можно вводить местным способом в качестве бактерицидного средства для предотвращения заражения вирусом ВИЧ, а также других заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), вызываемых грибами, бактериями или вирусами. Важно отметить, что гидрокситирозол и его производные для местного применения в качестве бактерицидных препаратов характеризуются низкой стоимостью и простым способом введения для предотвращения передачи и инфицирования ВИЧ.

Таким образом, в одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая соединение формулы (I):

где

R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероциклил, OR_a, SR_a, SOR_a, SO₂R_a, OSO₂R_a, OSO₃R_a, NO₂, NHR_a, N(R_a)₂, =N-R_a, N(R_a)COR_a, N(COR_a)₂, N(R_a)SO₂R', N(R_a)C(=NR_a)N(R_a)R_a, CN, галоген, COR_a, COOR_a, OCOR_a, OCOOR_a, OCONHR_a, OCON(R_a)₂, CONHR_a, CON(R_a)₂, CON(R_a)OR_a, CON(R_a)SO₂R_a, PO(OR_a)₂, PO(OR_a)R_a, PO(OR_a)(N(R_a)R_a) и сложный эфир аминокислоты,

каждая из групп R_a независимо выбрана из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство или изомер, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом объекте настоящего изобретения также предлагается соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство или изомер для использования в качестве лекарственного средства, прежде всего для профилактики ЗППП, предпочтительно для профилактики инфицирования вирусом ВИЧ.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства или изомера для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики ЗППП, предпочтительно для профилактики инфицирования ВИЧ.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики ЗППП, предпочтительно профилактики инфицирования ВИЧ, у пациента, обычно человека, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства или изомера.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана противовирусная активность гидрокситирозола (ГТ) при действии на клеточную линию МТ-2, инфицированную Х-4-тропным вирусом (NL.4.3 Ren) и вирусом, псевдотипированным оболочечной фракцией вируса везикулярного стоматита (delta Luc). Жизнеспособность оценивали с использованием неинфицированных клеток.

На фиг.2 показана противовирусная активность ГТ после корректировки концентрации в отношении клеточной линии, инфицированной Х-4-тропным вирусом (NL.4.3 Ren) и вирусом, псевдотипированным оболочечной фракцией вируса везикулярного стоматита (delta Luc). Жизнеспособность оценивали с использованием неинфицированных клеток.

На фиг.3 показана противовирусная активность ГТ в отношении моноядерных клеток периферической крови (МКПК), инфицированных Х-4-тропным вирусом (NL.4.3 Ren), RS-тропным вирусом (JR-Ren) и вирусом, псевдотипированным оболочечной фракцией вируса везикулярного стоматита (delta Luc). Жизнеспособность оценивали с использованием неинфицированных клеток.

На фиг.4 показана противовирусная активность ГТ в отношении МКПК, инфицированных RS-тропным вирусом (JR-Ren), опосредованным антигеном DC-SIGN+клетки (RAJI DC-SIGN).

На фиг.5 показана противовирусная активность ГТ в отношении вируса дикого типа и вируса, устойчивого к ралтегравиру.

На фиг.6 показана противовирусная активность ралтегравира (контроль) в отношении вируса дикого типа и вируса, устойчивого к ралтегравиру.

Осуществление изобретения

Фармацевтические композиции для местного применения по настоящему изобретению, которые можно использовать для профилактики заражения вирусом ВИЧ, а также других ЗППП, вызванными грибами, бактериями или вирусами, включают соединение формулы (I) или смесь соединений, фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство или их изомер в смеси с фармацевтически пригодным носителем.

Указанные фармацевтические композиции можно использовать в качестве профилактических средств для предотвращения заражения человека вирусом ВИЧ.

В настоящем описании изобретения были использованы следующие термины и определения.

Термин "бактерицид" обозначает любое соединение или вещество, предназначенное для снижения инфекционности микроорганизмов, таких как вирусы или бактерии.

Термин "профилактика" обозначает введение лекарственного средства или лечение, предназначенное для предотвращения развития заболевания.

Термин "местное введение" или "местное применение" обозначает несистемное введение при нанесении на поверхность тела и включает применение композиций по настоящему изобретению наружно на кожный покров или слизистую оболочку, а также нанесение в различные полости тела при условии отсутствия значительного контакта с кровеносной системой.

Термин "алкил" обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий атомы углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, присоединенный к остальному фрагменту молекулы простой связью. Предпочтительно алкил содержит от 1 до приблизительно 22 атомов углерода. Более предпочтительно алкил содержит от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, еще более предпочтительно алкил содержит от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Наиболее предпочтительным является алкил, содержащий 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода. Прежде всего предпочтительно алкил обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, включая н-бутил, трет-бутил, втор-бутил и изобутил. Термин алкил, использованный в данном контексте, если не указано иное, обозначает циклические или нециклические группы, хотя циклические группы содержат по крайней мере три атома углерода в цикле, например, циклопропил или циклогексил. Алкил необязательно содержит один или более заместителей, например, арил, такой как бензил или фенетил.

Термины "алкенил" и "алкинил" обозначают углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий атомы углерода и водорода, и по крайней мере одну ненасыщенную связь (одну двойную или тройную связь углерод-углерод, соответственно), присоединенный к остальному фрагменту молекулы простой связью. Алкенил и алкинил предпочтительно содержат от 2 до приблизительно 22 атомов углерода. Более предпочтительно алкенил и алкинил содержат от 2 до приблизительно 12 атомов углерода, еще более предпочтительно указанные радикалы содержат от 2 до приблизительно 6 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются алкенил и алкинил, содержащие 2, 3, 4 или 5 атомов углерода. Термины алкенил и алкинил, использованные в данном контексте, обозначают как циклические, так и нециклические группы, хотя циклические группы содержат по крайней мере три атома углерода в цикле. Алкенил и алкинил необязательно содержат один или более заместителей.

Термин "арил", использованный в данном контексте, обозначает ароматический углеводород, образующийся при удалении одного атома водорода у атома углерода в кольце. Пригодные арилы по настоящему изобретению включают моно- или полициклические соединения, а также полициклические соединения, содержащие отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичный арил содержит от 1 до 3 отдельных и/или конденсированных циклов и от 6 до приблизительно 22 атомов углерода в циклах. Предпочтительно радикал арил содержит от 6 до приблизительно 10 атомов углерода в цикле. Арил необязательно содержит один или несколько заместителей. Наиболее предпочтительно арил включает замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный фенантрил и замещенный или незамещенный антрил.

Термин "гетероциклил" обозначает циклический радикал, содержащий в цикле атомы по крайней мере двух различных элементов. Пригодные гетероциклилы включают гетероароматические и гетероалициклические группы, содержащие от 1 до 3 отдельных и/или конденсированных циклов и от 5 до приблизительно 18 атомов в цикле. Предпочтительно гетероароматические и гетероалициклические группы содержат от 5 до приблизительно 10 атомов в цикле. Гетероциклические группы описаны в кн.: Katritzky Alan R., Rees C.W. и Scriven E., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press (1996), Paquette Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, W.A. Benjamin, New York (1968), прежде всего в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9, "The chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 - по настоящее время), прежде всего тома 13, 14, 16, 19 и 28. Пригодные гетероароматические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и включают, например, кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолил, включая 8-хинолил, изохинолил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридазинил, триазинил, циннолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензотиенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Пригодные гетероалициклические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, и включают, например, пирролидинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, окзетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3-азабицикло[4.1.0]гептил, 3Н-индолил и хинолизинил. Гетероциклические радикалы необязательно содержат один или более заместителей.

Определенные выше органические группы необязательно содержат в одном или нескольких положениях один или более пригодных групп, включающих группы OR', =O, SR', SOR', SO₂R', OSO₂R', OSO₃R', NO₂, NHR', N(R')₂, =N-R', N(R')COR', N(COR')₂, N(R')SO₂R, N(R')C(=NR')N(R')R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')₂, CONHR', CON(R')₂, CON(R')OR', CON(R')SO₂R', PO(OR')₂, PO(OR')R', PO(OR')(N(R')R'), замещенный или незамещенный С₁-С₁₂алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, причем каждая из групп R' независимо выбрана из группы, включающей водород, ОН, NO₂, NH₂, SH, CN, галоген, СОН, СОалкил, СООН, замещенный или незамещенный С₁-С₁₂алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂алкинил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил. Если указанные группы, в свою очередь, содержат заместитель, он выбран из перечисленных выше групп.

Термин "галоген" по настоящему изобретению обозначает F, Cl, Br и термин "фармацевтически приемлемый", использованный в данном контексте, обозначает соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые в соответствии с медицинскими нормами пригодны для контактирования с тканями организма человека без проявления токсичности, раздражения, аллергических реакций или других осложнений, при условии приемлемого соотношения преимущество/риск. В некоторых вариантах термин "фармацевтически приемлемый" обозначает утвержденный соответствующими учреждениями или перечисленный в фармакопее Европы или США, а также другой международно признанной фармакопее, для применения, прежде всего для введения человеку.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает любую соль, которая при введении пациенту способна образовывать (напрямую или косвенно) описанное в данном контексте соединение. Соли получают по известным методикам.

Например, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению получают из исходных соединений, содержащих основную или кислотную группы, по стандартным методикам. Обычно такие соли получают при взаимодействии соединения в форме свободной кислоты или свободного основания со стехиометричным количеством пригодного основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. Обычно предпочтительной является неводная среда, например эфир, этилацетат, этанол, 2-пропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и соли органических кислот, такие как, например, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и пара-толуолсульфонат. Примеры основно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция и аммония, и органические соли, такие как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина, а также соли основных аминокислот. Так как гидрокситирозол содержит три гидроксильные группы, предпочтительными являются основно-аддитивные соли, такие как соли Na⁺ и NX₄ ⁺(где Х независимо выбран из Н или С₁-C₄алкила).

Соединения по настоящему изобретению можно получать в кристаллической форме в виде свободных соединений или сольватов (например, гидратов, алкоголятов, прежде всего метанолатов), при этом обе формы включены в объем настоящего изобретения. Способы сольватирования известны в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах, при этом все формы включены в объем настоящего изобретения.

Термин "пролекарство" использован в самом широком значении и включает производные, которые in vivo превращаются в соединения по настоящему изобретению в результате самопроизвольной химической реакции(й), катализируемой ферментом химической реакции(й), и/или метаболической химической реакции(й). Пролекарства используют для ускорения солюбилизации, абсорбции и повышения липофильности с целью оптимизации доставки, биодоступности и эффективности лекарственных средств. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь только ими, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые остатки, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Типичные примеры пролекарств соединений формулы I содержат биологически лабильные защитные группы в составе функционального остатка соединения. Таким образом, пролекарства включают соединения, которые можно окислять, восстанавливать, аминировать, дезаминировать, этерифицировать, омылять, алкилировать, деалкилировать, ацилировать, деацилировать, фосфорилировать, дефосфорилировать или изменять, или превращать функциональную группу другими способами, включая образование или разрушение химических связей пролекарства при действии ферментов или после обычного кислотного или основного сольволиза. Предпочтительно пролекарства соединений, содержащих карбоксильные функциональные группы, обозначают сложные (низш.)алкиловые эфиры карбоновых кислот. Карбоксилатные сложные эфиры обычно образуются при этерификации любого остатка карбоновой кислоты, содержащегося в молекуле. Пролекарства обычно получают с использованием известных способов, например, как описано в кн.: Burger, "Medical Chemistry and Drug Discovery", 6 изд. (ред. Donald J. Abraham, Wiley (2001)) и "Design and Applications of Prodrugs" (ред. Н. Bundgaard., Harwood Academic Publishers (1985)). Кроме того, описано множество структурно различающихся пролекарств гидрокситирозола (Fernandez-Bolahos J.G., Lopez О., Fernandez-Bolanos J., Rodrigez Gutierrez G., Hydroxytyrosol and derivatives: isolation, synthesis, and biological properties, Cur. Org. Chem. 12, cc. 442-463 (2008), в полном объеме включенных в данное описание в качестве ссылок.

Любое соединение, являющееся пролекарством соединения формулы (I), включено в объем настоящего изобретения.

Любое соединение, упомянутое в данном контексте, обозначает конкретное соединение, а также любые определенной формы и варианты соединения, включенного в объем настоящего изобретения. Прежде всего, описанные в данном контексте соединения могут содержать асимметрические центры и, следовательно, существуют в различных энантиомерных или диастереомерных формах. Таким образом, любое соединение по настоящему изобретению включает любой рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм и их смеси. Аналогичным образом могут образовываться стереоизомеры или геометрические изомеры по двойной связи, и следовательно в некоторых случаях молекулы могут существовать в форме (Е)-изомера или (Z)-изомера (транс- или цис-изомера). Если в молекуле содержится несколько двойных связей, то по каждой двойной связи образуются стереоизомеры, одинаковые или различные относительно стереоизомеров по другим двойным связям молекулы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме атропизомеров. Все стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропизомеры соединений по настоящему изобретению, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Если не указано иное, соединения, содержащиеся в фармацевтических композициях местного назначения по настоящему изобретению, также включают изотопно-меченные формы, т.е. соединения, отличающиеся только наличием одного или более изотопа. Например, соединения, характеризующиеся аналогичной структурой, но в которых по крайней мере один атом водорода заменен на атом дейтерия или трития, или по крайней мере один атом углерода заменен на атом ¹³С или ¹⁴C, или по крайней мере один атом азота заменен на атом ¹⁵N, включены в объем настоящего изобретения.

Термин "носитель" обозначает разбавитель, адъювант, эксципиент или носитель, в смеси с которым вводят активный ингредиент. Пригодные фармацевтические носители описаны в кн. "Remington's Pharmaceutical Science", E.W. Martin (1995).

Для краткости изложения некоторые количественные величины, приведенные в данном контексте, не снабжены термином "приблизительно". Следует понимать, что независимо от того, указан ли термин "приблизительно" в явной форме или нет, каждая количественная характеристика в данном контексте имеет указанное значение, при этом подразумевается также некоторая степень приближения указанного значения, как представляется очевидным специалисту в данной области, включая эквиваленты и приближения в зависимости от условий эксперимента и/или измерения указанного значения.

В одном предпочтительном варианте настоящего изобретения композиция для местного применения включает соединение формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С₁-С₂₂алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₂₂алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₂₂алкинил, С₆-С₂₂замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 18 атомов в цикле, OR_a, SR_a, SOR_a, SO₂R_a, OSO₂R_a, OSO₃R_a, NO₂, NHR_a, N(R_a), =N-R_a, N(R_a)COR_a, N(COR_a)₂, N(R_a)SO₂R', N(R_a)C(=NR_a)N(R_a)R_a, CN, галоген, COR_a, COOR_a, OCOR_a, OCOOR_a, OCONHR_a, OCON(R_a)₂, CONHR_a, CON(R_a)₂, CON(R_a)OR_a, CON(R_a)SO₂R_a, PO(OR_a)₂, PO(OR_a)R_a, PO(OR_a)(N(R_a)R_a) и сложный эфир аминокислоты,

при этом каждый R_a независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С₁-С₂₂алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₂₂алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₂₂алкинил, замещенный или незамещенный С₆-С₂₂арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 18 атомов в цикле.

Предпочтительные соединения формулы (I) включают гидрокситирозол (R₁, R₂, R₃ обозначают Н) и следующие производные гидрокситирозола:

1) сложные эфиры карбоновых кислоты, такие как ацетаты (R₁, R₂ обозначают Н, а R₃ обозначает -СОСН₃),

2) сульфонатные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфонаты (например, метансульфонил),

3) фосфатные эфиры,

4) фосфонатные эфиры,

5) фосфорамидатные эфиры,

6) эфиры аминокислот (например, аланина, L-валина или L-изолейцина).

Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение выбирают из соединений формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, SO₂R_a, COR_a, PO(OR_a)₂, PO(OR_a)R_a, PO(OR_a)(N(R_a)R_a) и эфира аминокислоты,

и каждый из R_a независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный С₁-С₂₂алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₂₂алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₂₂алкинил, замещенный или незамещенный C₆-C₂₂арил и замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 18 атомов в цикле.

Некоторые наиболее предпочтительные соединения формулы (I) по настоящему изобретению, например, включают следующие соединения:

- гидрокситирозол (R₁, R₂ и R₃ обозначают Н),

- ацетат гидрокситирозола (R₁ и R₂ обозначают Н, R₃ обозначает -СОСН₃).

В других дополнительных предпочтительных вариантах описанные выше для различных соединений предпочтительные варианты объединены.

Как указано выше, фармацевтические композиции местного назначения по настоящему изобретению применяют в качестве бактерицидного средства для предотвращения ЗППП, вызванных грибами, бактериями или вирусами, предпочтительно для предотвращения ВИЧ.

Например, бактерицидные композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения ВИЧ-положительных субъектов несколькими способами. Так как бактерицидные композиции нейтрализуют вызывающие заболевание микроорганизмы как в семенной жидкости, так и во влагалищном секрете, указанные композиции позволяют партнерам ВИЧ-положительных субъектов снизить риск заражения ВИЧ во время полового акта. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может снизить риск для обоих ВИЧ-положительных партнеров повторно заразиться другими штаммами ВИЧ. Композиции по настоящему изобретению также могут снизить риск заражения ВИЧ-положительного субъекта другими ЗППП, инфекциями мочевого пузыря или грибковыми инфекциями. Все вышеперечисленное является особым преимуществом для субъектов с поврежденной иммунной системой. Важно также отметить, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может защитить женщин, их новорожденных детей, а также других людей, с которыми они контактируют, от дальнейшего распространения инфекции ВИЧ.

Кроме того, гидрокситирозол и его производные выпускаются в виде коммерческих препаратов или их можно синтезировать по известным и простым методикам. Таким образом, бактерицидные композиции указанных соединений являются дешевым и простым способом предотвращения инфицирования или передачи вируса ВИЧ.

Фармацевтические композиции местного назначения по настоящему изобретению можно вводить любым известным способом, например перорально, ректально и вагинально. В предпочтительном варианте фармацевтическую композицию наносят местно в полость тела, например во влагалище, анус или ротовую полость.

Как указано в данном контексте, композиции по настоящему изобретению представляют собой пены, кремы, мази, гели, желе, суппозитории, таблетки, аэрозоли, жидкости для полоскания ротовой полости или горла, микроэмульсии, устройства с замедленным высвобождением и т.п. В одном предпочтительном варианте композицию получают в виде гелей, кремов или пен. Наиболее предпочтительными являются вагинальные кремы. В другом варианте композицию получают в виде составов с замедленным высвобождением, предпочтительно в виде устройства, например, такого как вагинальное кольцо. В другом предпочтительном варианте, например для ректального введения, предпочтительными являются суппозитории. Кроме того, композиции по настоящему изобретению можно включать в различные изделия, например внутриматочные устройства, вагинальную мембрану, вагинальную губку, маточное кольцо, презерватив и т.п. Среди перечисленных выше устройств наиболее предпочтительными являются презервативы.

Кремы или лосьоны представляют собой эмульсии масло-в-воде. Масляные основы, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают жирные спирты, прежде всего содержащие от 12 до 18 атомов углерода, например лауриловый, цетиловый или стеариловый спирты, жирные кислоты, прежде всего содержащие от 10 до 18 атомов углерода, например пальмитиновая или стеариновая кислоты, сложные эфиры жирных кислот, например глицерилтрикаприлокапрат (нейтральное масло) или цетилпальмитат, жидкие или твердые воски, например изопропилмиристат, шерстяной воск или пчелиный воск, и/или углеводороды, прежде всего жидкие, полутвердые или твердые соединения или их смеси, например вазелиновое масло (вазелин) или парафиновое масло. Пригодные эмульгаторы включают ПАВ, преимущественно гидрофильные, такие как неионные эмульгаторы, например сложные эфиры жирных кислот и полиспиртов и/или аддукты этиленоксида, прежде всего сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля или сорбита, причем остатки жирных кислот содержат предпочтительно от 10 до 18 атомов углерода, прежде всего частичные сложные эфиры глицерина и жирных кислот или частичные сложные эфиры жирных кислот и полигидроксиэтиленсорбитана, например сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот или сложные эфиры полиоксиэтилена, сорбита и жирных кислот (твины), а также простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов или сложные эфиры жирных кислот, причем остаток жирного спирта предпочтительно содержит от 12 до 18 атомов углерода, а остаток жирной кислоты содержит от 10 до 18 атомов углерода, например сложный эфир жирной кислоты и полигидроксиэтиленглицерина (например, Tagat S) или соответствующие ионные эмульгаторы, такие как соли щелочных металлов и/или сульфатов жирных спиртов, прежде всего содержащие от 12 до 18 атомов углерода в остатке жирного спирта, например лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия или стеарилсульфат натрия, которые обычно используют в присутствии жирных спиртов, например цетилового спирта или стеарилового спирта. Добавки в водную фазу включают наряду с прочими агенты, предотвращающие высыхание крема, например увлажнители, такие как полиспирты, например глицерин, сорбит, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль, а также консерванты, ароматизаторы, желирующие агенты и т.п.

Мази представляют собой эмульсии вода-в-масле, содержащие до 70%, предпочтительно от 20% до приблизительно 50% воды или водной фазы. В качестве жирной фазы используют углеводороды, например вазелиновое масло, парафиновое масло и/или твердый парафин, которые для улучшения совместимости с водой предпочтительно содержат пригодные гидроксисоединения, такие как жирные спирты или их сложные эфиры, например цетиловый спирт или спирты шерстяного воска, шерстяной воск или пчелиный воск. Эмульгаторы представляют собой липофильные соединения, например описанные выше, такие как сложные эфиры жирных кислот и сорбита (Span), например сорбитанолеат и/или сорбитанизостеарат. Добавки в водную фазу включают наряду с прочими увлажнители, такие как полиспирты, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит и/или полиэтиленгликоль, а также консерванты, ароматизаторы и т.п.

Микроэмульсии представляют собой изотропные системы на основе следующих четырех компонентов: вода, ПАВ, например снижающее поверхностное натяжение, липид, такой как неполярное или полярное масло, например парафиновое масло, природные масла, такие как оливковое или кукурузное масло, и спирт или полиспирт, содержащий липофильные группы, например 2-октилдодеканол или этоксилированный глицерин или сложные эфиры полиглицерина. При необходимости в микроэмульсии можно добавлять другие добавки. Микроэмульсии содержат мицеллы или частицы размером менее 200 нм и являются прозрачными или полупрозрачными системами, которые образуются спонтанно и являются стабильными.

Жирные мази не содержат воду и в качестве основы прежде всего содержат углеводороды, например парафин, вазелиновое масло и/или жидкие парафины, а также природные или частично синтетические жиры, такие как сложные эфиры жирных кислот и глицерина, например триглицерид жирных кислот кокосового ореха, или предпочтительно твердые масла, например гидрированное арахисовое масло, касторовое масло или воски, а также частичные сложные эфиры жирных кислот и глицерина, например моно- и дистеараты глицерина, а также, например, жирные спирты, повышающие абсорбцию воды, эмульгаторы и/или добавки, упомянутые при описании мазей.

В случае гелей различают водные гели, безводные гели и гели с низким содержанием воды, причем указанные гели содержат набухающий гелеобразующий материал. Используют предпочтительно прозрачные гидрогели на основе неорганических или органических макромолекул. Высокомолекулярные неорганические компоненты, обладающие гелеобразующими свойствами, включают предпочтительно водосодержащие силикаты, такие как силикат алюминия, например продукт Veegum, или коллоидную кремниевую кислоту, например аэросил. В качестве органических высокомолекулярных компонентов используют, например, природные, полусинтетические или синтетические макромолекулы. Природные и полусинтетические полимеры получают, например, из полисахаридов, содержащих множество различных углеводородных компонентов, таких как целлюлоза, крахмалы, трагакант, аравийскую камедь и агар-агар, желатин, альгининовую кислоту и ее соли, например альгинат натрия, и их производные, такие как (низш.)алкилцеллюлозы, например метил- или этилцеллюлоза, карбокси- или гидрокси(низш.)алкилцеллюлозы, например карбоксиметил- или гидроксиэтилцеллюлоза. Синтетические гелеобразующие макромолекулы включают, например, соответствующим образом замещенные ненасыщенные алифатические соединения, такие как виниловый спирт, винилпирролидин, акриловая или метакриловая кислоты.

Эмульсии-гели, так называемые "эмульгели", представляют собой композиции для местного нанесения, проявляющие комбинированные свойства геля и эмульсии масло-в-воде. В отличие от гелей они содержат липидную фазу, которая благодаря своим жироудерживающим свойствам позволяет наносить средство путем массажа, при этом абсорбция средства кожей обеспечивает субъекту приятные ощущения. Кроме того, наблюдается повышенная солюбилизация липофильных активных ингредиентов. Еще одним преимуществом эмульгелей по сравнению с эмульсиями типа масло-в-воде является повышенный охлаждающий эффект, который обеспечивается за счет испарения дополнительного спиртового компонента, если он присутствует.

Пены наносят, например, из контейнеров, находящихся под давлением, пены представляют собой жидкие эмульсии типа масло-в-воде в форме аэрозоля, в качестве пропеллента используют, например, незамещенные углеводороды, такие как алканы, например пропан, и/или бутан. В качестве масляной фазы наряду с прочими используют углеводороды, например парафиновое масло, жирные спирты, например цетиловый спирт, сложные эфиры жирных кислот, изопропилмиристат и/или другие воски. В качестве эмульгаторов используют, наряду с прочими, смеси эмульгаторов, обладающих предпочтительно гидрофильными свойствами, таких как сложные эфиры полиоксиэтилена, сорбита и жирных кислот (твин), и эмульгаторов, обладающих предпочтительно липофильными свойствами, таких как сложные эфиры сорбита и жирных кислот (Span). Кроме того, композиции содержат стандартные добавки, такие как консерванты и т.п.

Настойки и растворы обычно получают на основе этилового спирта с добавлением воды, а также с добавлением полиспиртов, например глицерина, гликолей и/или полиэтиленгликоля в качестве увлажнителей для снижения испарения, и жироудерживающих веществ, таких как сложные эфиры жирных кислот и низкомолекулярных полиэтиленгликолей, пропиленгликолей или глицерина, которые являются липофильными соединениями, растворимыми в водных смесях, в качестве замены жирных соединений, удаляемых из кожи при действии спирта, и при необходимости других добавок и вспомогательных веществ. Пригодные настойки или растворы также можно применять в форме спрея с использованием соответствующих устройств.

Композиции по настоящему изобретению также могут содержать стандартные добавки и адъюванты, используемые в композициях местного назначения, такие как консерванты, прежде всего эфиры парабена, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен или соединения четвертичного аммония, например хлорид бензалкония, или доноры формальдегида, такие как имидазолидинилмочевина, или спирты, например бензиловый спирт, феноксиэтанол, или кислоты, такие какбензойная кислота, сорбиновая кислота, кислоты или основания, используемые в качестве буферных веществ, антиоксиданты, прежде всего фенольные антиоксиданты, такие как гидрохинон, токоферол и их производные, а также флавоноиды или прочие антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, ароматизаторы, наполнители, такие как каолин или крахмал, пигменты или красители, защищающие от УФ-излучения агенты, увлажнители, прежде всего глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, мочевина, гиалуроновая кислота или их производные, защищающие от свободных радикалов агенты, такие как витамин Е или его производные, агенты, повышающие проницаемость, прежде всего пропиленгликоль, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, N-метил-2-пирролидон, жирные кислоты/спирты, такие как олеиновая кислота, олеиловый спирт, терпены, такие каклимонен, ментол, 1-8 цинеол, алкиловые эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат, образующие ионные пары агенты, такие как салициловая кислота.

Подробное описание пригодных композиций для местного применения приведено в книгах, таких как Banker и Rhodes (ред.) Modern Pharmaceutics, 4-е изд., Marcel Dekker Inc (2002), Harry's Cosmeticology, 8-е изд., Chemical Publishing Co. (2000), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-е изд., Mack Publishing Co (2000).

Вагинальное введение

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить во влагалище в виде ряда лекарственных форм, включая аэрозоли, пены, спреи, пасты, гели, желе, кремы, суппозитории, таблетки, пессарии, тампоны, а также различные устройства, включая вагинальные кольца и т.п. Композиции могут представлять собой формы с немедленным высвобождением или с контролируемым высвобождением. Предпочтительными формами являются пены, кремы и гели. Композиции, пригодные для внутривагинального применения, описаны в патентах US 2149240, 2330846, 2436184, 2467884, 2541103, 2623839, 2623841, 3062715, 3067743, 3108043, 3174900, 3224589, 4093730, 4187286, 4283325, 4321277, 4368186, 4371518, 4389330, 4415585 и 4551148, включенных в данное описание в качестве ссылок, и описанный способ можно осуществлять при нанесении фармацевтической композиции во влагалище в форме описанной композиции.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию наносят местно во влагалище. Таким образом, способ по настоящему изобретению включает местное внутривагинальное введение фармацевтической композиции для предотвращения инфицирования вирусом ВИЧ или другими ЗППП в результате вагинального контакта. Обычно местное введение осуществляют до вагинального контакта, предпочтительно за 0-60 мин, предпочтительно за 0-5 мин до вагинального контакта. Введение можно осуществлять внутривагинально и в область, окружающую влагалище (например, на большие половые губы, малые половые губы, клитор и т.п.) у женщин.

Композицию по настоящему изобретению, содержащую соединение формулы (I), можно наносить внутривагинально любым пригодным способом. Пригодные устройства для внутривагинального введения композиции описаны в патентах US №3826828, 4108309, 4360013 и 4589880, включенных в данное описание в качестве ссылок.

Фармацевтические кремы, известные в данной области техники, представляют собой вязкие жидкие или полутвердые эмульсии, типа масло-в-воде или вода-в-масле. Основы кремов являются смешиваемыми с водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, называемая иногда внутренней фазой, обычно содержит вазелин и жирный спирт, такой как цетиловый или стеариловый спирт, водная фаза обычно, но не обязательно, превышает масляную фазу по объему и обычно содержит увлажняющий агент. Эмульгатором в составе крема обычно является неионное, анионное, катионное или амфотерное ПАВ.

Использованный в данном контексте термин "вагинальный крем" обозначает полутвердый препарат, пригодный для введения внутривагинальным способом. Различные классы эксципиентов или носителей, которые можно использовать в составе вагинального крема, известны в данной области техники. Эксципиенты включают материалы природного или синтетического происхождения, не оказывающие негативного влияния на компоненты композиции. Пригодные носители для использования в композициях по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь только ими, воду, мягкий белый парафин, мукоадгезивные полимеры, жидкий парафин, полисорбат 60, сорбитанстеаратсиликон, воски, вазелиновое масло, полиэтиленгликоль и множество других материалов в зависимости от конкретного состава.

Предпочтительный класс биоадгезивных гелеобразующих полимеров для использования в композициях по настоящему изобретению включает соединения, содержащие полимеры акриловой кислоты, сшитые аллилсахарозой или аллиловыми эфирами пентаэритрита, выпускаемые под торговым названием Carbopol (Carbomer) фирмой B.F. Goodrich Chemical Co. Продукты Carbopol 934P и 971Р являются идеальными компонентами композиций для вагинального введения.

Другой предпочтительный класс биоадгезивных гелеобразующих полимеров для использования в составе композиций по настоящему изобретению включает полимеры акриловой кислоты, сшитые дивинилгликолем, с торговым названием Noveon AA-1 Polycarbophil USP (Polycarbophil AA1).

Например, пригодные основы-носители включают, но не ограничиваясь только ими, носители на основе углеводородов, масляные основы, абсорбирующие основы, смываемые водой основы и водорастворимые основы. В некоторых вариантах носители-основы являются нераздражающими, не оставляющими следов, стабильными, не зависящими от рН и/или совместимыми с соединением формулы (I).

Ректальное применение

Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, в которых носитель является твердым соединением, являются наиболее предпочтительными в виде стандартной лекарственной формы суппозиториев. Пригодные носители включают масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области техники. Суппозитории можно получать при смешивании активного ингредиента с размягченным или измельченным носителем(ями) с последующим охлаждением и формированием.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается местное введение композиции по настоящему изобретению в задний проход. Композиции, пригодные для нанесения в задний проход, предпочтительно получают в виде пены, крема, желе и т.п., как описано выше для случая внутривагинального применения. В случае нанесения в задний проход предпочтительным является использование аппликатора, при помощи которого композиция равномерно распределяется в заднем проходе. Например, пригодный аппликатор представляет собой трубочку длиной от 2,5 до 25 см, предпочтительно от 5 до 10 см, снабженную отверстиями, равномерно расположенными вдоль ее длины.

Пероральное введение

В другом варианте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции перорально. Пероральное введение осуществляют, нанося композицию в виде полоскания для рта или горла. Пероральное введение является прежде всего предпочтительным для предотвращения инфицирования при зубоврачебных процедурах. Композицию наносят непосредственно перед началом зубоврачебной процедуры и периодически повторяют нанесение во время проведения процедуры. Составы, пригодные для местного нанесения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активные ингредиенты и основу с ароматизатором, обычно сахарозу и аравийскую камедь или трагакант, пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин или глицерин, или сахароза и аравийская камедь, и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в пригодном жидком носителе.

В случае полоскания для рта или горла композиция предпочтительно включает агент, маскирующий вкус и/или запах соединения формулы (I). Такие агенты включают ароматизаторы, обычно содержащиеся в полосканиях для рта и горла, такие как мятное масло, коричное масло и т.п.

Концентрации, высвобождение и изделия

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для введения обычно зависит, наряду с прочими факторами, от выбранного способа введения. Поэтому дозы, указанные в данном контексте, можно рассматривать только как типичные, приведенные для специалиста в данной области. Следует понимать, что для определения пригодной дозы необходимо проводить испытания на животных.

Следует также отметить, что если композицию получают в форме суппозитория (включая вагинальный суппозиторий), такой суппозиторий обычно характеризуется массой от 1 до 5 г, предпочтительно приблизительно 3 г, при этом вводят сразу весь суппозиторий. Вагинальная таблетка предпочтительно характеризуется массой от 1 до 5 г, предпочтительно приблизительно 2 г, при этом вводят сразу всю таблетку. Если композицию получают в виде вагинального крема, наносят обычно от 0,1 до 2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г крема. Если композицию получают в виде водорастворимого вагинального крема, наносят обычно от 0,1 до 2 г, предпочтительно приблизительно 0,6 г. Если композицию получают в виде вагинального спрея-пены, наносят обычно от 0,1 до 2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г спрея-пены. Если композицию получают в виде ректального крема, наносят обычно от 0,1 до 2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г крема. Если композицию получают в виде ректального спрея-пены, наносят обычно от 0,1 до 2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г спрея-пены. Если композицию получают в виде полоскания для рта или горла, вводят обычно от 1 до 10 мл, предпочтительно приблизительно 5 мл полоскания.

Кроме того, количество соединения или соединений формулы (I) в составе стандартной лекарственной формы должно обеспечивать эффективную локальную анальную, пероральную или вагинальную концентрацию, т.е. соединение(я) формулы (I) должны присутствовать в количестве, достаточном для обеспечения бактерицидного эффекта после нанесения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 300 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства или изомера. Более предпочтительно композиция содержит от приблизительно 1 мкг до приблизительно 30 мг соединения формулы (I) или его фармацевтичски приемлемой соли, сольвата, пролекарства или изомера.

Композиции по настоящему изобретению могут представлять собой композицию с замедленным высвобождением. В этом варианте соединение формулы (I) содержится в составе композиции, из которой активный ингредиент высвобождается со скоростью, обеспечивающей эффективную вагинальную или анальную концентрацию указанного соединения формулы (I). Композиции с замедленным высвобождением описаны в кн. Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals, ред. D. H. Lew, изд. Plenum Press., New York (1981), патентах US N³ 5185155, 5248700, 4011312, 3877699, 5143731, 3640741, 4895724, 4795642, а также в ст. Bodmeier и дp., Journal of Pharmaceutical Sciences, т.78 (1989), Ameis, Journal of Pathology and Bacteriology, т.77 (1959), Pfister и др., Journal of Controlled Release, т.3, сс. 229-233 (1986), все указанные работы включены в данное описание в качестве ссылок.

Композиции по настоящему изобретению также могут представлять собой составы, из которых соединение формулы (I) высвобождается в результате вагинального или анального контакта. Например, композиция может содержать соединение формулы (I) в составе везикул или липосом, которые распадаются в результате механического воздействия при контакте. Композиции, содержащие липосомы, описаны в патенте US №5231112, а также в кн. Deamer and Uster "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms", Liposomes, cc. 27-51 (1983), в ст. Sessa и др., J. Biol. Chem., т.245, cc. 3295-3300 (1970), Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, т.34, cc. 473-474 (1982), в книге Topics in Pharmaceutical Sciences, D. D. Breimer, ред. Р. Speiser, изд. Elsevier, New York, cc. 354-358 (1985), все указанные работы включены в данное описание в качестве ссылок.

Следует также понимать, что композиции по настоящему изобретению можно помещать в различные изделия (или наносить на них), такие как внутриматочные устройства, вагинальная мембрана, вагинальное кольцо, вагинальная губка, пессарий, презерватив и т.п. В случае внутриматочного устройства или мембраны, предпочтительными являются композиции с замедленным высвобождением и/или композиции с механическим высвобождением, в случае презервативов предпочтительными являются композиции с механическим высвобождением.

В другом варианте настоящего изобретения предлагаются новые изделия, которые можно использовать для предотвращения инфицирования ВИЧ. Прежде всего к таким изделиям относятся изделия, из которых соединение формулы (I) высвобождается при нанесении на соответствующую часть тела или в соответствующую полость тела. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются внутриматочные устройства, вагинальные мембраны, вагинальные губки, пессарии или презервативы, содержащие соединением формулы (I) или ассоцированные с ним.

Таким образом, изделие по настоящему изобретению может представлять собой внутриматочное устройство, содержащее одно или более соединений формулы (I). Пригодные внутриматочные устройства описаны в патентах US N² 3888975 и 4283325, включенных в данное описание в качестве ссылок. Изделие по настоящему изобретению также может представлять собой вагинальную губку, которая содержит и контролируемо высвобождает соединение формулы (I). Вагинальные губки описаны в патентах US №3916898 и 4360013, включенных в данное описание в качестве ссылок. Изделие по настоящему изобретению также может представлять собой вагинальный диспенсер, высвобождающий соединение формулы (I). Вагинальные диспенсеры описаны в патенте US №4961931, включенном в данное описание в качестве ссылки.

Изделие по настоящему изобретению также может представлять собой презерватив, покрытый соединением формулы (I). В предпочтительном варианте презерватив покрыт смазывающим веществом или другим повышающим проницаемость агентом, содержащим соединение формулы (I) и спермицид, необязательно выбранный из хлорида бензалкония, хлорида бензетония, хлорида цетилпиридиния, хлорида метилбензетония, бромида тетрадецилтриметиламмония, бромида бензалкония, нонилфениловых эфиров, лауриловых эфиров и октоксинолов.

Однако рекомендуется, чтобы использование презервативов сочеталось с использованием соответствующего смазывающего вещества, которое не снижает механическую прочность презерватива и не повышает его пористость вследствие взаимодействия с латексом. Например, в заявке ЕР-А-0457127 описаны смазывающие вещества на основе силиконового масла для использования с латексными презервативами, в заявке ЕР-А-0475664 описаны смазывающая композиция и ее применение с презервативами, а заявке ЕР-А-2666587 описаны смазывающие вещества, содержащие полидиметисилоксаны. Другие смазывающие вещества и повышающие проницаемость агенты описаны в патентах US № 4537776, 4552872, 4557934, 4130667, 3989816, 4017641, 4954487, 5208031 и 4499154, включенных в данное описание в качестве ссылок.

В другом варианте соединение формулы (I), наиболее предпочтительно гидрокситирозол, используют в комбинации с другими активными ингредиентами, предпочтительно бактерицидными агентами, защищающими от ВИЧ. Существенно, что гидрокситирозол характеризуется отсутствием перекрестной резистентности к другим агентам против ВИЧ, таким образом, его можно использовать в комбинации с другими бактерицидными или противовирусными агентами.

Приведенные ниже примеры представлены для более подробного описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, которые включены в объем настоящего изобретения. Примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.

Примеры

Были получены различные составы, содержащие 3,4-дигидроксифенилэтанол.

Пример 1. Вагинальный крем

Получали 1 г вагинального крема следующего состава:

50 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола, 45,0 мг моностеарата сорбита, 15,0 мг полисорбата 60 (твин 60), 30,0 мг цетилпальмитата (Cutina CP-A), 130,46 мг жидкого парафина, 100,0 мг цетилстеарилового спирта, 50,0 мг гиалуроновой кислоты, 630,0 мг очищенной воды.

Пример 2. Состав в виде таблетки с контролируемым высвобождением

Состав в виде таблетки с контролируемым высвобождением получали влажной грануляцией ингредиентов в смеси с очищенной водой с последующим добавлением стеарата магния и прессованием. Можно использовать гипромеллозу с различной вязкостью.

Одна таблетка характеризуется следующим составом: 50 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола, 112 мг гипромеллозы, 53 мг моногидрата лактозы, 28 мг предварительно желатинизированного крахмала, 7 мг стеарата магния, требуемое количество очищенной воды.

Высвобождение лекарственного средства происходит в течение приблизительно 6-8 ч и завершается через 12 ч.

Пример 3. Капсулы с замедленным высвобождением

Капсулы с замедленным высвобождением получали влажной грануляцией ингредиентов а, б, в и г с последующей экструзией материала, формированием сферических частиц и высушиванием. Высушенные пеллеты затем покрывали мембраной (г) или полимером, контролирующими высвобождение. Полученным продуктом заполняли твердые желатиновые капсулы или капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы, состоящие из двух частей.

Одна содержащая композицию капсула характеризуется следующим составом: (а) 150 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола; (б) 125 мг микрокристаллическй целлюлозы; (в) 125 мг моногидрата лактозы; (г) 13 мг этилцеллюлозы; (д) требуемое количество очищенной воды; (е) желатиновая капсула.

Пример 4. Пероральная суспензия

Пероральную суспензию получали при смешивании активного ингредиента с эксципиентами в виде сухого порошка. Перед употреблением добавляли очищенную воду и тщательно перемешивали.

Пероральная суспензия характеризуется следующим составом: 50 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола, 2000 мг сахарной пудры, 300 мг симетикона, 30 мг метилпарабена, 10 мг пропилпарабена, 500 мг ароматизатора, требуемое количество очищенной воды, до 5 мл.

Пример 5. Суппозиторий

Суппозиторий получали следующим образом: одну пятую часть Witepsol Н15 расплавляли в тигле с паровой рубашкой при 45°С (максимальное значение). Активный ингредиент просеивали через сито с диаметром ячеек 200 мкм и добавляли в расплавленную основу при перемешивании с использованием смесителя Silverson, снабженного перемалывающей насадкой, до образования однородной дисперсии. Поддерживая температуру смеси 45°С, в суспензию добавляли остальное количество Witepsol H15 и перемешивали до образования гомогенной смеси. Полученную смесь пропускали через сито из нержавеющей стали с диаметром ячеек 250 мкм и, продолжая перемешивать, охлаждали до 40°С. При температуре от 38°С до 40°С смесь распределяли (по 2,02 г) в пригодные пластиковые формы объемом 2 мл. Суппозиторий охлаждали до комнатной температуры.

Полученный суппозиторий содержит: 50 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола, продукт Hard Fat В. P. (Witepsol H15 - Динамит Нобеля) 1770.

Пример 6. Вагинальный суппозиторий

Получали вагинальный суппозиторий следующего состава: 50 мг 3,4-дигидроксифенилтанола, 100 мг гексантриола, требуемое количество полиэтиленгликоля 1500.

Пример 7. Биоадгезивный вагинальный крем

Получали содержащий спермицид биоадгезивный вагинальный крем следующего состава: 50 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола, 80 мг Nonoxynol 9, продукт Carbopol 971 Р мг %, 15 мг продукт Polycarbophil AA-1, 100 мг глицерина, 100 мг кремофора, требуемое количество NaOH до рН 4,5, очищенная вода до 1 г.

Пример 8. Вагинальный спрей-пена

Вагинальная спрей-пена содержит следующие компоненты: 50 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола, 2 г полиэтиленгликоля 6000, 2 г неионного эмульгирующего агента, 85 г воды, 10 г фреона 12/122 (70:30).

Пример 9. Вагинальный гель

Вагинальный гель получали следующим образом: гидроксид натрия и соляную кислоту использовали в виде 10% мас. растворов для доведения рН до значения 4,4. Метилпарабен и пропилпарабен растворяли в нагретом глицерине. Затем добавляли гидроксиэтилцеллюлозу и диспергировали до образования органической фазы. Динатриевую соль ЭДТУ и лимонную кислоту растворяли в очищенной воде, добавляли тенофовир и диспергировали, рН доводили до значения 4,5, раствор пропускали через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. Водную и органическую фазы смешивали, интенсивно перемешивали и распределяли в тюбики или аппликаторы.

Вагинальный гель содержит следующие компоненты: 50 мг 3,4-дигидроксифенилэтанола, 25 мг гидроксиэтилцеллюлозы NF (Natrasol (R) 250Н), 0,2 мг пропилпарабена NF, 1,8 мг метилпарабена NF, 0,5 мг динатриевой соли ЭДТУ USP, 200 мг глицерина USP, 10 мг лимонной кислоты USP, требуемое количество очищенной воды, до 1 г.

Пример 10. Оценка действия ГТ (гидрокситирозола) на репликацию ВИЧ-1

Противовирусная активность в линии клеток МТ-2

Лимфобластоидные клетки линии МТ-2 использовали в качестве мишени инфицирования, а также рекомбинантный вирус NL4.3-Renilla в качестве Х4-тропного вируса с индикаторным геном Renilla и рекомбинантный вирус NL4.3-delta-env-VSV-Luc в качестве вируса ВИЧ, псевдотипированного вирусом везикулярного стоматита. Последний вектор генерирует вирус, способный проникать в клетки хозяина независимо от рецепторов.

Анализ проводили при обработке клеточной культуры (100000 клеток в лунке 96-луночных планшетов) различными концентрациями гидрокситирозола. Через 1 ч клеточную культуру инфицировали рекомбинантным вирусом. Для оценки жизнеспособности вместо вирусов использовали среду RPMI. Клеточную культуру культивировали при 37°С в атмосфере 5% CO₂. Через 48 ч клетки лизировали и измеряли активность Renilla или люциферазы или оценивали жизнеспособность клеток, соответственно.

Результаты показаны на фиг.1. Дальнейшие эксперименты проводили после корректировки концентраций в клетках, инфицированных Х4-тропным вирусом (NL4.3-ren) и вирусом везикулярного стоматита (Delta Luc), результаты показаны на фиг.2.

Было установлено, что гидрокситирозол характеризуется противовирусной активностью в микромолярном диапазоне в интервале приблизительно 50-100 мкМ. Противовирусная активность является специфичной и не обусловлена токсичностью. Установлено также, что существует различие между вирусами с различным тропизмом. Вирус, проникающий в клетку-хозяина, по-видимому, не является мишенью действия гидрокситирозола, поскольку он ингибирует вирусы, псевдотипированные вирусом везикулярного стоматита.

Противовирусная активность в лимфоцитах периферической крови

Аналогичные анализы проводили с использованием моноядерных клеток периферической крови здоровых доноров до предварительной активации PHA+IL-2 в течение 48 ч и при выдерживании в смеси с ИЛ-2 в течение по крайней мере 48 ч. В этом случае число клеток в лунке составляло 250000. Кроме того, также использовали инфицирование вирусом ВИЧ с тропизмом R5 (JR-Ren).

Полученные результаты показаны на фиг.3. Данные подтверждают активность гидрокситирозола в отношении моноядерных клеток периферической крови, хотя величина IC50 при инфицировании Х4-тропным вирусом составляет более высокую величину, чем при анализе с использованием клеток линии МТ-2, в то время как эта же величина для Р5-тропных вирусов (JR-Ren) и псевдотипированного вирусом везикулярного стоматита (Delta Luc) примерно равна величине, полученной для линии клеток МТ-2.

Пример 11. Противовирусная активность гидрокситирозола при трансинфицировании, опосредованном антигеном DC-SIGN

Одним из наиболее важных механизмов инфицирования ВИЧ является механизм, опосредованный проникновением вируса через клетки, презентирующие антиген DC-SIGN+, который называется трансинфицированием. Указанный механизм был изучен на системе, содержащей клетки DC-SIGN+(RAJI DC-SIGN), с имитацией природных условий инфицирования. Мишенью инфицирования являются моноядерные клетки периферической крови здоровых доноров. Полученные с использованием гидрокситирозола результаты показаны в таблице 1 и на фиг.4.

Таблица 1
Сигмоидальная дозозависимая ответная реакция JR-Renilla
Величина наилучшего согласия
Нижний предел	21,1
Верхний предел	103
LOG ЕС-50	0,6888
ЕС50	4,884
Стандартное отклонение
LOGEC-50	0,09743
95% доверительные интервалы
ЕС50	от 2,821 до 8,456
Точность приближения
R2	0,9867

Как показано на фиг.4, трансинфицирование R5-тропным вирусом ингибируется гидрокситирозолом в большей степени, чем по данным анализа с прямым инфицированием.

Пример 12. Антивирусная активность гидрокситирозола в отношении вирусов, резистентных к ралтегравиру

Механизм действия гидрокситирозола не связан с проникновением вируса, но указанное действие проявляется на начальных стадиях инфицирования. По-видимому гидрокситирозол оказывает ингибирующее действие на процесс интеграции ВИЧ.

Ралтегравир является коммерческим ингибитором интегразы, элвитегравир находится на стадии разработки. Для обеспечения кроссрезистентности гидрокситирозола были генерированы вирусы, резистентные к ралтегравиру и элвитегравиру за счет мутации 148 (при направленном мутагенезе) и оценена их чувствительность к гидрокситирозолу и ралтегравиру.

На фиг.5 показана противовирусная активность гидрокситирозола в отношении вируса ВИЧ дикого типа и вируса, резистентного к ралтегравиру.

На фиг.6 показана противовирусная активность ралтегравира в отношении вируса ВИЧ дикого типа и вируса, резистентного к ралтегравиру.

Неожиданно было установлено, что гидрокситирозол сохраняет свою активность в отношении вирусов, устойчивых к интегразе, в отличие от ралтегравира, использованного в качестве контроля.

Следовательно, гидрокситирозол можно использовать в комбинации с другими агентами или в качестве дополнительного лекарственного средства для пациентов, у которых развивается резистентность к интегразе.

Пример 13. Безопасность гидрокситирозола при местном применении

Для оценки безопасности гидрокситирозола проводили исследование переносимости при вагинальном введении кроликам после повторных введений один раз в сутки в течение 7 сут. Гидрокситирозол вводили в виде раствора.

В условиях эксперимента местное введение раствора гидрокситирозола при двух различных концентрациях (90 и 397 мг/л) не вызвало морфологических изменений во влагалище. Средняя величина раздражения составила 0,00, что обозначает отсутствие ответной реакции в виде раздражения слизистой оболочки влагалища у кроликов.

Все публикации и патенты, цитированные в данном контексте, включены в объем настоящего изобретения в виде ссылок в той же степени, если бы каждая отдельная публикация или заявка отдельно была включена в данное описание в качестве ссылки.

Несмотря на то что некоторые варианты осуществления изобретения подробно описаны выше, специалисту в данной области представляется очевидным, что существует множество модификаций вариантов настоящего изобретения, не выходящих за пределы его сущности. Все подобные модификации также включены в объем настоящего изобретения.

1. Применение фармацевтической композиции для местного применения, включающей эффективное количество соединения формулы (I):

где
R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород,
или его фармацевтически приемлемую соль, или его изомер и фармацевтически приемлемый носитель и характеризующейся нанесением композиции местно во влагалище, анус или ротовую полость, при профилактике передаваемых половым путем вирусных заболеваний.

2. Применение по п. 1, в котором соединение формулы (I) представляет собой гидрокситирозол.

3. Применение по п. 1, в котором композицию представляют в виде крема, геля, пены или суппозитория, или помещенной в изделие.

4. Применение по любому пп. 1-3, в котором соединения формулы (I) представляют в количестве от 0,1 мкг до 300 мг.

5. Применение по п. 4, в котором соединения формулы (I) представляют в количестве от 1 мкг до 30 мг.

6. Применение по п. 1, в котором композицию вводят перорально, ректально и вагинально.

7. Применение по п. 1, в котором композицию используют для местного вагинального введения.

8. Применение по п. 7, в котором композицию представляют в виде крема для вагинального нанесения или вагинального устройства.

9. Применение по п. 1, в котором композицией покрывают презерватив.

10. Применение по п. 1, в котором передаваемое половым путем вирусное заболевание является инфекцией ВИЧ.

11. Применение соединения формулы (I):

где
R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемой соли, или его изомера в качестве лекарственного средства для местного нанесения во влагалище, анус или ротовую полость при профилактике передаваемых половым путем вирусных заболеваний.

12. Применение по п. 11, в котором передаваемое половым путем вирусное заболевание является инфекцией ВИЧ.

13. Применение соединения формулы (I):

где
R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемой соли, или его изомера при получении лекарственного средства местного нанесения во влагалище, анус или ротовую полость для профилактики вирусных заболеваний, передающихся половым путем, предпочтительно инфицирования ВИЧ.

14. Применение по п. 13, в котором соединение формулы (I) используют в комбинации с другим активным ингредиентом, выбранным из группы ингредиентов, включающей бактерицидный и антиретровирусный агент.

15. Применение фармацевтической композиции для местного применения, включающей соединение формулы (I):

где
R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль, или его изомер и выполненной в форме вагинального крема, в качестве лекарственного средства для профилактики передаваемых половым путем вирусных заболеваний.

16. Применение презерватива, покрытого композицией, включающей соединение формулы (I):

где
R₁, R₂ и R₃ представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль, или его изомер в качестве лекарственного средства для профилактики передаваемых половым путем вирусных заболеваний.