Антиретровирусная комбинация

Изобретение относится к фармацевтической композиции в таблетированной дозированной форме, которая включает первый слой, содержащий ритонавир и полимер в соотношении 1:1 - 1:6, и второй слой, содержащий дарунавир. При этом первый слой получают экструзией из горячего расплава, а второй слой - прямым прессованием или влажной грануляцией. Также изобретение относится к способу получения указанной фармацевтической композиции и к способу лечения HIV или AIDS, включающему введение указанной композиции. Изобретение позволяет преодолеть несовместимость между ритонавиром и дарунавиром, а также обеспечивает оптимальный профиль растворения обоих активных веществ. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

 

Область Техники:

Настоящее изобретение относится к новой антиретровирусной комбинации, конкретно к фармацевтически стабильной композиции и к способу ее производства.

Уровень Техники:

Вирус иммунодефицита человека (HIV) представляет собой патогенный ретровирус и причинный фактор синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS) и родственных расстройств (Barre-Sinossi, F. et al; 1983, Science 220:868-870; Gallo, R. et al, 1984, Science 224:500-503). Существует, по меньшей мере, два индивидуальных типа HIV-I (Barre-Sinossi, F. et al; 1983, Science 220:868-870; Gallo, R. et al., 1984, Science 224:500-503) и HIV-2 (Clavel. F. et al., 1986, Science 223:343-15 346; Guyader, M. et al., 1987, Nature 326:662-669). Кроме того, в популяцях каждого из этих типов существует большое количество генетической гетерогенности. Инфекция человеческих CD-4+T-лимфоцитов вирусом HIV приводит к истощению клеточного типа и, в конечном счете, к оппортунистическим инфекциям, неврологическим дисфункциям, неопластическому росту и к преждевременной смерти.

HIV является членом лентивирусного семейства ретровирусов (Teich, N. et al., 1984; RNA Tumor Viruses, Weiss, R. et al., eds., CSH-press, pp. 949-956). Ретровирусы представляют собой небольшие покрытые оболочкой вирусы, которые содержат диплоидный геном в виде одноцепочечной РНК, и реплицируются посредством ДНК-интермедиата, продуцируемого с помощью кодируемой вирусным геномом обратной транскриптазы, РНК-зависимой ДНК-полимеразы (Varmus, H., 1988, Science 240:1427-1439). Другие ретровирусы включают, например, онкогенные вирусы, такие как человеческие вирусы Т-клеточного лейкоза (HTLV-I,-II, -III), и кошачий вирус лейкоза. Вирусные частицы HIV состоят из вирусной сердцевины, состоящей из белков, обозначенных p24 и p18. Вирусная сердцевина содержит вирусный РНК-геном и те ферменты, которые требуются для репликационных событий. Миристилированный gag-белок образует внешнюю вирусную оболочку вокруг вирусного ядра, которая, в свою очередь, окружена оболочкой липидной мембраны, произошедшей из мембраны инфицированных клеток.

Поверхностные гликопротеины оболочки HIV синтезируются в виде одного 160 кДа-белка-предшественника, который расщепляется клеточной протеазой во время активной репликации вируса в результате проникновения в клетку на два гликопротеина, gp41 и gp120. gp41 представляет собой трансмембранный белок, а gpl20 представляет собой внеклеточный белок, который остается нековалентно связанным с gp41, возможно в форме триммера или мультимера (Hammerwskjold, M. and Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280).

Также обращается внимание на разработку вакцин для лечения HIV-инфекции. Было показано, что белки оболочки HIV-I (gp160, gp120, gp41) являются основными антигенами для анти-HIV антител, присутствующих у пациентов с AIDS (Barin et al., 1985, Science 10 228:1094-1096). На сегодняшний день эти белки, как представляется, являются наиболее многообещающими кандидатами для функционирования в качестве антигенов для разработки анти-HIV терапии. С этой целью, несколько групп начали использовать различные участки gp160, gp120, и/или gp41 в качестве иммуногенных мишеней для иммунных систем хозяина. Смотри, например, Ivanoff, L. et al., Пат. США No. 5141867; Saith, G. et al., WO 92/22654; Schafferman, A., WO 91/09872; Formoso, C. et al., WO 90/07119. Однако клинические результаты, касающиеся этих кандидатных вакцин, все еще остаются далекой перспективой.

Патент США No. 5541206 и EP 0674513 Bl раскрывают синтез Ритонавира.

Патент США No. 5541206 раскрывает применение ритонавира для ингибирования HIV-инфекции.

Патент США No. 5674882 раскрывает применение ритонавира в комбинации с одним или более из ингибиторов HIV-протеаз для ингибирования HIV-инфекции.

Патент США 6037157 и WO 97/01349 раскрывают применение ритонавира для улучшения фармакокинетики соединений, метаболизируемых цитохром-P450-монооксигеназой.

Патент США No. 5484801 раскрывает жидкую дозированную форму ритонавира для перорального введения.

W095/07696 раскрывает инкапсулированную или полутвердую дозированную форму ритонавира.

WO 9967254 раскрывает синтез дарунавира и способ, с помощью которого он может использоваться для лечения HIV-инфекции.

WO 9967254 раскрывает дозированные формы, подходящие для перорального введения дарунавира.

US 20070208009 раскрывает комбинацию, включающую тенофовир, ритонавир и дарунавир, для лечения или предотвращения HIV-инфекций.

Не доказано, что какое-либо из существующих в настоящее время лечений AIDS является полностью эффективным в лечении и/или обратном развитии заболевания. Кроме того, многие из соединений, которые используются в настоящее время для лечения AIDS, вызывают вредные побочные эффекты, включающие тромбоцитопению, нефротоксичность и цитопению костного мозга.

Некоторые лекарственные средства и, конкретно, некоторые ингибиторы HIV-протеаз метаболизируются цитохром-P450-монооксигеназой, приводя в результате к неблагоприятной фармакокинетике, и, следовательно, требуют более частых и более высоких доз, хотя введение таких лекарственных средств с агентом, который ингибирует метаболизм с помощью цитохром-P450-монооксигеназы, улучшит фармакокинетику (т.e., увеличит период полужизни, увеличит время достижения максимальной концентрации в плазме, увеличит уровень в крови) лекарственного седства.

Кроме того, комбинированная терапия является потенциально проблематичной, принимая во внимание высокую токсичность большинства анти-HIV лекарственных средств и низкий уровень их эффективности. Таким образом, существует необходимость создания комбинированной терапии, которая эффективна и к тому же не токсична для лечения пациентов, не получавших лекарственной терапии, и пациентов, получавших лечение.

Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что селективная комбинация дарунавира и ритонавира с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и использование более простых способов производства обеспечивают с помощью целевой композиции.

Нами было обнаружено, что обе активности при их смешивании демонстрируют несовместимость и, следовательно, существует необходимость создания стабильной дозированной формы.

Цель изобретения:

Целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей новую антиретровирусную комбинацию, которая может вводиться одновременно; по отдельности, или последовательно.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей новую антиретровирусную комбинацию с большей эффективностью для совокупности ряда пациентов, получавших лечение, и пациентов, не получавших лекарственной терапии.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей новую антиретровирусную комбинацию, которая высокоэффективна против штаммов HIV дикого типа и против штаммов HIV с множественной лекарственной устойчивостью.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической антиретровирусной композиции с простым способом производства.

Еще одной дополнительной целью изобретения является предоставление стабильной композиции дарунавира и ритонавира.

Сущность изобретения:

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая:

(i) ингибитор протеаз или его фармацевтически приемлемую соль

(ii) ингибитор цитохрома Р450 или его фармацевтически приемлемую соль.

Ингибитор протеаз предпочтительно представляет собой дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль. Ингибитор цитохрома Р450 предпочтительно представляет собой ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.

Понятно, что ингибитор протеаз, конкретно, дарунавир, может быть представлен в виде свободного основания, или в форме подходящей фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого сложного эфира, фармацевтически приемлемого полиморфа или в форме его фармацевтически приемлемого пролекарственного средства.

Понятно, что ингибитор цитохрома Р450, конкретно, ритонавир, может быть представлен в виде свободного основания, или в форме подходящей фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого сложного эфира, фармацевтически приемлемого полиморфа или в форме его фармацевтически приемлемого пролекарственного средства.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается антиретровирусная композиция, включающая один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома Р450, и, необязательно, одно или более вспомогательных веществ, в режиме однократной дозы.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается способ производства антиретровирусной композиции, включающей один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома P450.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома P450, и, необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в лечении против HIV/AIDS.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома P450, и, необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в производстве лекарственного средства, используемого в лечении против HIV/AIDS.

Из-за несовместимости дарунавира и ритонавира, признаком изобретения является создание композиции, в которой эти два активных вещества отделены один от другого.

Подробное описание изобретения:

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предлагается композиция, включающая указанную комбинацию для ингибирования, лечения или профилактики HIV-инфекции или AIDS (синдром приобретенного иммунодефицита) у людей с помощью совместного введения ритонавира или его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых производных, фармацевтически приемлемых полиморфов, фармацевтически приемлемого эфира или фармацевтически приемлемых пролекарственных средств вместе с дарунавиром или его фармацевтически приемлемыми солями, фармацевтически приемлемыми сольватами, фармацевтически приемлемыми энантиомерами, фармацевтически приемлемыми производными, фармацевтически приемлемыми полиморфами, фармацевтически приемлемым эфиром или фармацевтически приемлемыми пролекарственными средствами.

Предпочтительно, композиция согласно изобретению представлена в твердой дозированной форме, в удобной стандартной дозированной форме и включает дозированную форму, подходящую для перорального, буккального или вагинального введения.

Твердые дозированные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно представлены в форме таблеток, но другие удобные дозировки, такие как порошки, пилюли, капсулы и саше могут попадать в рамки сущности изобретения.

Предпочтительная препаративная форма композиция согласно изобретению представлена в таблетированной дозированной форме.

Таблетированная препаративная форма является предпочтительной твердой дозированной формой благодаря ее высокой стабильности, меньшему риску химического взаимодействия между различными лекарственными средствами, меньшим размерам, точной дозировке и легкости производства.

Согласно предпочтительному воплощению, композиция может вводиться одновременно, по отдельности или последовательно в единой дозированной форме.

Согласно предпочтительному воплощению, комбинация может вводиться пероральным, ректальным, вагинальным путем. Для терапии первой линии HIV-инфекции предпочтительным является одновременное введение с применением единой фармацевтической композиции.

Для этих целей, композиции, включающие комбинацию по настоящему изобретению, или созданные с совместным включением в одной композиции, или созданные для включения в композицию для одновременного, отдельного или последовательного использования, могут вводиться в различных дозированных формах, включающих таблетки, капсулы, саше, содержащие гранулированную композицию, содержащие подходящие не токсические фармацевтически приемлемые носители, аъюванты и наполнители.

Из-за проблем связанных с технологией призводства, подобных несовместимости активностей, трудно создать однослойную таблетку, где оба лекарственных средства смешаны вместе. Капсулы могут быть образованы с помощью грануляции обоих лекарственных средств по отдельности и затем путем их заполнения в капсулы.

Следовательно, настоящее изобретение также охватывает многослойную таблетированную композицию, которая может вводиться пациентам обычным образом и дает возможность доставки или осуществляет доставку фармацевтически активных агентов, эффективных для лечения конкретной патологии, которая подвергается лечению, и, таким образом, является особенно удобной для лечения HIV.

Согласно предпочтительному воплощению, композиция может вводиться в виде многослойной таблетки, предпочтительно, двухслойной таблетки, где каждый слой отдельно содержит лекарственное средство и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые затем спрессовываются с получением двухслойной таблетки. Согласно еще одному воплощению, композиция может быть покрыта защитной оболочкой. Согласно еще одному воплощению, композиция может быть покрыта защитной оболочкой и дополнительно покрыта пленочной оболочкой.

Согласно другому предпочтительному воплощению, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в форме, адаптированной к применению в месте, где может иметь место половой контакт или другой непосредственный контакт, в таком месте как гениталии, прямая кишка, ротовая полость, особенно, влагалище и ротовая полость, причем фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов эффективное количество комбинации согласно настоящему изобретению. При необходимости специальных адаптированных композиций, могут быть перечислены все композиции, обычно применяемые во влагалище, прямой кишке, ротовой полости, такие как, например, вагинальные или ректальные или буккальные таблетки.

Однако понятно, что конкретный уровень дозы и частота дозирования комбинации согласно изобретению для конкретного пациента может варьироваться и будет зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, способа и времени введения, степени выведения, комбинации лекарственного средства, тяжести конкретного патологического состояния и терапии, которой подвергается реципиент.

Согласно предпочтительному воплощению, комбинация согласно изобретению будет вводиться в следующих суточных дозировках; дарунавир примерно 300-800 мг, предпочтительно, 300-600 мг, и ритонавир примерно 50-100 мг.

Настоящее изобретение может быть осуществлено посредством различных методов или способов, известных из уровня техники, которые включают, но не ограничены этим, прямое прессование, влажную грануляцию, грануляцию из расплава, экструзию из расплава, сушку распылением, выпаривание из раствора.

Согласно предпочтительному воплощению, изобретение может быть осуществлено посредством метода экструзии из горячего расплава, который включает экструзию из горячего расплава одного или более лекарственных средств с одним или более полимеров, где полимер включает один или более нерастворимых в воде полимеров и/или комбинацию одного или более водорастворимых полимеров и одного или более нерастворимых в воде полимеров, где соотношение лекарственное средство:полимер колеблется в интервале от 1:1 до 1:6.

В общих чертах, способ экструзии из горячего расплава проводят в подходящих экструдерах, как известно специалисту в данной области.

Способ экструзии из расплава включает стадии получения гомогенного расплава одного или более лекарственных средств, полимера и вспомогательных веществ, и охлаждения расплава до его отверждения. "Плавление" обозначает переход в жидкое или высокоэластичное состояние, в котором для одного компонента становится возможным гомогенное включение в другой компонент.

Обычно, один компонент будет плавиться и другие компоненты будут растворяться в расплаве, образуя таким образом раствор. Плавление обычно включает нагревание выше температуры размягчения полимера. Получение расплава может проводиться различными путями. Смешивание компонентов может проводиться перед, во время или после образования расплава. Например, компоненты могут быть сначала смешаны и затем проводится экструзия из расплава или может быть одновременное смешивание компонентов и экструзия из расплава. Обычно расплав гомогенизируется с целью эффективного диспергирования активных ингредиентов. Также, может быть удобным сначала расплавить полимер и затем смешать с ним и гомогенизировать активные ингредиенты.

Обычно температура расплава находится в интервале примерно от 50ºC примерно до 200ºC, предпочтительно, примерно от 70ºC примерно до 200ºC, более предпочтительно, примерно от 80ºC примерно до 180ºC, наиболее предпочтительно, примерно от 90ºC примерно до 150ºC.

Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдер вытесняющего действия со шнеками, находящимися в зацеплении, или еще многошнековые экструдеры, предпочтительно, двухшнековые экструдеры, которые могут вращаться в одном направлении или со встречным вращением, и, необязательно, оборудованы месильными дисками. Понятно, что рабочие температуры также будут определяться по типу экструдера или по типу конфигурации, в которой этот экструдер используется.

Экструдаты могут быть представлены в форме шариков, гранулированного материала, трубки, нити или цилиндра, которые могут дополнительно обрабатываться до любой целевой формы.

При использовании в настоящем документе, термин 'экструдаты' обозначает растворы твердого продукта, твердые дисперсии и стеклянные растворы одного или более лекарственных средств с одним или более полимеров и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Согласно предпочтительному воплощению, порошкообразная смесь одного или более активных лекарственных средств и полимеров и, необязательно, фармацевтических вспомогательных веществ поступает на вращающийся шнек одношнекового экструдера через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь плавится, и продукт в виде расплавленного раствора собирается на конвейере, где ему дают возможность охладиться с образованием экструдата. Формовка экструдата может проводиться подходящим образом с помощью каландра с двумя роллерами со встречным вращением, имеющими на своей поверхности взаимно-парные отпечатки.

Широкий спектр таблетированных форм может достигаться с использованием различных форм отпечатков. Альтернативно, экструдат режется на кусочки после отверждения, и может дополнительно обрабатываться до подходящих дозированных форм. Более предпочтительно, наконец полученные таким образом с использованием вышеописанного способа экструдаты затем перемалывают и измельчают до гранул с помощью способов, известных специалисту в данной области.

Кроме того, экструзия из горячего расплава представляет собой быстрый, непрерывный, одноаппаратный производственный процесс, не требующий дополнительной сушки или дискретных стадий процесса; он обеспечивает короткое температурное воздействие активных агентов, дает возможность обработки чувствительных к нагреванию активных агентов; температуры процесса могут быть уменьшены путем добавления пластификаторов; сравнительно низкие капиталовложения на оборудование по сравнению с другими процессами. Весь процесс является безводным и интенсивное смешивание и взбалтывание порошкообразной смеси, которое происходит во время обработки способствуют образованию высоко гомогенного экструдата(ов).

В одном аспекте, предпочтительное воплощение согласно настоящему изобретению может включать один или более ингибиторов протеаз или один или более ингибиторов цитохрома P450 и один или более водорастворимых и/или не растворимых в воде полимеров, которые представляют собой расплав, экструдированный с помощью процесса, описанного в настоящем документе, где порошкообразная смесь ингибитора протеаз, наиболее предпочтительно, дарунавира и ингибитора цитохрома P450, наиболее предпочтительно, ритонавира, и полимера и других необязательных вспомогательных веществ может включать подходящие агенты-наполнители и ароматизаторы.

В другом аспекте, предпочтительное воплощение согласно настоящему изобретению может включать один или более ингибиторов цитохрома Р450 и один или более из водорастворимых и/или не растворимых в воде полимеров, которые представляют собой расплав, экструдированный с помощью процесса, описанного в настоящем документе, где порошкообразная смесь ингибитора цитохрома Р450, наиболее предпочтительно, ритонавира, и полимера и других необязательных вспомогательных веществ может включать подходящие агенты-наполнители и ароматизаторы.

Ингредиенты могут быть обработаны с образованием порошкообразной смеси, которая поступает через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь плавится, и продукт в виде расплавленного раствора собирается на конвейере, где ему дают возможность охладиться с образованием экструдата.

Альтернативно, экструдат режется на кусочки после отверждения, и может дополнительно обрабатываться до желательных дозированных форм. Более предпочтительно, наконец полученные таким образом с использованием вышеописанного способа экструдаты затем перемалывают и измельчают до гранул с помощью способов, известных специалисту в данной области.

В другом аспекте, предпочтительное воплощение согласно настоящему изобретению может включать один или более ингибиторов протеаз или один или более ингибиторов цитохрома Р450 и комбинацию одного или более из нерастворимых в воде полимеров и одного или более из водорастворимых полимеров, которые представляют собой расплав, экструдированный с помощью процесса, описанного в настоящем документе, где порошкообразная смесь ингибитора протеаз и ингибитора цитохрома Р450, более предпочтительно, ритонавира, и комбинации водорастворимого полимера(ов) и нерастворимого в воде полимера(ов) и других вспомогательных веществ может включать подходящие агенты-наполнители, пластификаторы и ароматизаторы.

Ингредиенты могут обрабатываться с образованием порошкообразной смеси, которая поступает через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь плавится и продукт в виде расплавленного раствора собирается на конвейере, где ему дают возможность охладиться и образовать экструдат.

Альтернативно, экструдат может быть разрезан на кусочки после отверждения, и может быть дополнительно обработан до образования подходящих дозированных форм. Более предпочтительно, наконец полученные таким образом с использованием вышеописанного способа экструдаты затем перемалывают и измельчают до гранул с помощью способов, известных специалисту в данной области.

Водорастворимый полимер может быть выбран из гомополимеров и сополимеров N-винил-лактамов, особенно гомополимеров и сополимеров N-винил-пирролидона, например, поливинилпирролидона (PVP), сополимеров PVP и винилацетата, сополимеров N-винил-пирролидона и винилацетата или винилпропионата, сложных эфиров целлюлозы и простых эфиров целлюлозы, высокомолекулярных полиалкиленоксидов, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеров этиленоксида и пропиеноксида. Он присутствует в количественном интервале, где соотношение лекарственного средства к полимеру составляет от 1:1 до 1:6.

Нерастворимый в воде полимер может быть выбран из акриловых сополимеров, например, Эудрагит (Eudragit) E100 или Эудрагит EPO; Эудрагит L30D-55, Эудрагит FS30D, Эудрагит RL30D, Эудрагит RS30D, Эудрагит NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.); поливинилацетата, например, Kollicoat SR 3OD (BASF Co.); производных целлюлозы, таких как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, например, Surelease (Colorcon Co.), Aquacoat ECD и Aquacoat CPD (FMC Co.). Нерастворимый в воде полимер может присутствовать в количественном интервале, где соотношение лекарственного средства к полимеру составляет от 1:1 до 1:6.

Пластификаторы могут быть включены в зависимости от полимера и технологических требований. Пластификаторы при использовании в процессе экструзии из горячего расплава уменьшают температуру стеклования полимера. Пластификаторы также помогают уменьшать вязкость полимерного расплава и, таким образом, дают возможность использования более низкой температуры обработки и крутящего момента экструдера во время экструзии из горячего расплава. Примеры пластификаторов, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, полисорбаты, такие как сорбитан монолаурат (Span 20), сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, сорбитан моноизостеарат; пластификаторы типа эфиров лимонной кислоты типа триэтилцитрата, цитрат фталата; пропиленгликоль; глицерин; низкомолекулярный полиэтиленгликоль; триацетин; дибутилсебацинат, трибутилсебацинат; дибутилтартрат, дибутилфталат. Пластификатор может присутствовать в количестве, которое колеблется в интервале от 0% до 10% от массы полимера.

Согласно предпочтительному воплощению, настоящее изобретение может включать подходящие дезинтегрирующие агенты, которые включают, но не ограничены ими, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, силикаты кальция, гидрокси-пропилцеллюлозу с низкой степенью замещения. Количество дезинтегрирующих агентов предпочтительно колеблется в интервале 5%-35% от массы композиции.

Согласно предпочтительному воплощению, настоящее изобретение может дополнительно включать подходящие агенты-наполнители, которые включают, но не ограничены ими, сахариды, включающие моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, лактоза, декстроза, сахароза, фруктоза, мальтоза, маннит, эритрит, сорбит, ксилит, лактитол, и другие агенты-наполнители, такие как порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, очищенный сахар и его производные. Композиция может включать один или более из вышеописанных агентов-наполнителей, предпочтительно, лактоза и микрокристаллическая целлюлоза образуют агенты-наполнители. Количество агента-наполнителя предпочтительно колеблется в интервале 15%-70% от массы композиции.

Соответственно, настоящее изобретение может дополнительно включать подходящие любриканты и глиданты, которые могут включать, но не ограничены этим, стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры типа стеарата натрия, стеарата магния и стеарата кальция и соответствующие сложные эфиры, такие как натрий стеарилфумарат; тальк и коллоидный диоксид кремния, соответственно. Количество любриканта и/или глиданта колеблется в интервале 0,25%-5% от массы композиции.

Согласно другому воплощению, настоящее изобретение может дополнительно включать один или более способов производства с получением единой дозированной формы, т.е. где каждое лекарственное средство обрабатывается по методу, как обсуждалось выше, и, наконец, уплотняется с получением единой дозированной формы. Предпочтительно, дарунавир и ритонавир в комбинации с одним или более необязательными вспомогательными веществами обрабатываются по отдельности с помощью метода, как обсуждалось выше, и могут объединяться с образованием единой дозированной формы. Смесь дарунавира может быть уплотнена и спрессована в таблетку, и смесь ритонавира может быть уплотнена и спрессована в таблетку, и, наконец, каждый индивидуальный слой может быть спрессован в двухслойную таблетку. Более предпочтительно, таблетка может быть покрыта защитной оболочкой. Наиболее предпочтительно, таблетка может быть покрыта защитной оболочкой и, наконец, покрыта пленочной оболочкой. Композиция может быть покрыта с помощью систем цветных смесей (таких как система цветной смеси Opadry).

Согласно еще одному воплощению, может быть создана композиция по настоящему изобретению, где дарунавир обрабатывается с помощью влажной грануляции, грануляции из расплава, прямого прессования, экструзии из расплава и тому подобное, как упомянуто выше, и ритонавир обрабатывается с помощью грануляции из расплава, экструзии из расплава и тому подобное, как упомянуто выше.

Предпочтительно, дарунавир смешивают с внутригранулярными вспомогательными веществами, которые включают, но не ограничены ими, разбавители, дезинтеграторы, и гранулируют с водой, просеивают, фильтруют и пластифицируют и сушат. Альтернативно, высушенные гранулы могут быть спрессованы в таблетки.

Предпочтительно, ритонавир и одно или более из вспомогательных веществ, которые включают, но не ограничены ими, полимеры (т.e. или водорастворимый или нерастворимый в воде или их смесь), один или более пластификаторов, один или более дезинтеграторов, один или более любрикантов и глидантов экструдируют с помощью метода экструзии из горячего расплава, где получают экструдаты, которые могут быть отлиты в целевую форму, которая может быть наполнена в саше или может быть гранулированной. Альтернативно, гранулы могут быть спрессованы в таблетки.

Согласно предпочтительному воплощению, гранулы (включающие индивидуальные активности), как получено выше, могут быть дополнительно смешаны, просеяны, отфильтрованы и наполнены в капсулы или саше, или могут вводиться непосредственно гранулы.

Согласно еще одному воплощению, гранулы или каждые гранулы (включающие индивидуальные активности), как получено выше, могут быть индивидуально спрессованы в две таблетки и, наконец, уплотнены и спрессованы в двухслойную таблетку. Альтернативно, таблетка может быть покрыта защитной оболочкой и, наконец, покрыта пленочной оболочкой. Альтернативно, две таблетки могут быть заключены в капсулу.

Следующие примеры представлены исключительно с целью иллюстрации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения рамок сущности настоящего изобретения.

Состав I:
Сер.No. Ингредиенты Кол-во/Таб.(мг)
Премикс лекарственных средств
1. Ритонавир 100,00
2. Коллоидный диоксид кремния 5,00
Премикс полимера
3. Коллидон VA64 400,00
4. Span 20 40,00
Смешивание
5. Кросповидон 50,00
6. Коллоидный диоксид кремния 5,00
7. Микрокристаллическая целлюлоза 50,00
Обработка любрикантом
8. Натрия стеарил фумарат 10,00
Всего 650,00
Слой Дарунавира
10. Дарунавир 300,00
11. Кросповидон 10,00
Связующее вещество
12. PVP K 30 15,00
13. Очищенная вода q.s.
Смешивание и обработка любрикантом
14. Кросповидон 10,00
15. Желтый оксид железа 0,50
16. Микрокристаллическая целлюлоза 254,00
17. Коллоидный диоксид кремния 4,00
18. Стеарат Магния 6,00
Всего 600,00
Защитная оболочка
19. Opadry АМВ OY-B-29000 Прозрачный 5,00
20. Очищенная вода q.s.
Пленочная оболочка
21. Opadry 04F 52201 Желтый 15,00
22. Очищенная вода q.s.
Всего 1270

Процесс:

(1) Дарунавир смешивали с количествами предварительно просеянных и предварительно отфильтрованных кросповидона, желтого оксида железа, поливинилпирролидона K30, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния и гранулировали с очищенной водой.

(2) Ритонавир вместе с небольшим количеством коллоидного диоксида кремния фильтровали и смешивали в миксере вместе с Коллидоном (Kollidon) VA 64 и Span 20.

(3) Содержимое, полученное в стадии (2), смешивали и, наконец, подвергали экструзии из горячего расплава (HME), где температура плавления для процесса экструзии колеблется в интервале от 70 до 200ºC, полученную таким образом расплавленную массу собирали на конвейере, где она охлаждалась с образованием экструдатов, и эти дополнительно перемолотые экструдаты превращали в гранулы, после чего добавляли кросповидон, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу и дополнительно пластифицировали их с помощью натрия стеарил моностеарата.

(4) Гранулы, полученные в стадии (1) и (3) спрессовывали вместе с образованием двухслойной таблетки, которую затем покрывали защитной оболочкой и, наконец, покрывали пленочной оболочкой.

Состав II:
Сер.No. Ингредиенты Кол-во/Таб.(мг)
Часть Дарунавира
Сухой микс
1. Дарунавира Этанолат 325,00
2. Микрокристаллическая целлюлоза 145,00
3. Кросповидон 10,00
Связующее вещество
4. Провидон (PVP K-30) 15,00
5. Очищенная вода q.s.
Экстрагранулирующее вещество
6. Микрокристаллическая целлюлоза 110,00
7. Стеарат магния 10,00
Обработка любрикантом
8. Коллоидный диоксид кремния 4,00
9. Стеарат магния 6,00
Всего 625,00
Часть Ритонавира
Активная часть
10. Ритонавир 50,00
11. Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) 3,45
Полимерная часть
12. Коллидон VA64 246,50
13. Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло 33,35
Смешивание и обработка любрикантом
14. Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) 6,95
15. Двухосновный фосфат кальция (безводный) 84,70
Всего 1050,00
Пленочная оболочка
16. Opadry II 85G82999 Желтый 25,00
17. Очищенная вода q.s.
Всего 1075,00

Процесс:

(1) Дарунавира Этанолат смешивали с количествами предварительно просеянного и предварительно отфильтрованного кросповидона и микрокристаллической целлюлозы и гранулировали с PVP K-30, после чего смешивали и пластифцировали с помощью кроспровидона, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния.

(2) Ритонавир вместе с небольшим количеством коллоидного диоксида кремния фильтровали и смешивали в миксере вместе с Коллидоном (Kollidon) VA 64 и полиоксил-40-гидрогенизированным касторовым маслом.

(3) Содержимое, полученное в стадии (2), смешивали и наконец подвергали экструзии из горячего расплава (HME), где температура плавления для процесса экструзии колеблется в интервале от 70 до 200ºC, полученную таким образом расплавленную массу собирали на конвейере, где она охлаждалась с образованием экструдатов, и эти дополнительно перемолотые экструдаты превращали в гранулы, после чего добавляли коллоидный диоксид кремния и безводный двухосновный фосфат кальция.

(4) Гранулы, полученные в стадии (1) и (3) спрессовывали вместе с образованием двухслойной таблетки, которую затем наконец покрывали пленочной оболочкой.

Специалисту в данной области понятно, что в изобретении, раскрытом в настоящем документе, могут быть произведены различные замены и модификации, не выходя при этом за рамки сущности изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто с помощью предпочтительных воплощений, и тем не менее специалисты в данной области могут прибегнуть к необязательным признакам, модификациям и вариациям данных, раскрытых в настоящем документе, и, предполагается, что такие модификации и вариации попадают в рамки сущности изобретения.

Следует понимать, что фразеология и терминология, используемые в настоящем документе, предназначены для целей описания и не должны рассматриваться как ограничение. Использование в настоящем документе терминов "включающий ", или "имеющий" и их вариаций предназначено для схватывания позиций, перечисленных после этого и их эквивалентов, а также дополнительных позиций. Следует заметить, что при использовании в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на множественное число до тех пор, пока из контекста ясно не следует другое. Таким образом, например ссылка на "полимер" включает один полимер, а также два или более различных полимера; ссылка на "пластификатор" обозначает один пластификатор или комбинации двух или более пластификаторов, и так далее.

1. Фармацевтическая композиция, представляющая собой таблетированную дозированную форму, включающую первый слой, который содержит ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир и полимер в соотношении от 1:1 до 1:6, и второй слой, содержащий дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир, где первый слой получают экструзией из горячего расплава, а второй слой получают прямым прессованием или влажной грануляцией.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где сольватом дарунавира является дарунавира этанолят.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где полимером является нерастворимый в воде полимер и/или водорастворимый полимер.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где вспомогательное вещество включает пластификатор.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5, где дарунавир присутствует в количестве от 300 до 800 мг.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5, где ритонавир присутствует в количестве от 50 до 100 мг.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5 для применения в лечении HIV или AIDS.

9. Способ лечения HIV или AIDS, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, определенной в любом из пп.1-8.

10. Способ получения фармацевтической композиции, определенной в любом из пп.1-8, включающий экструзию из горячего расплава ритонавира с образованием экструдата, затем включение экструдата в указанный первый слой; включение указанного дарунавира в указанный второй слой таблетки, полученный прямым прессованием или влажной грануляцией; и объединение указанных первого и второго слоев с получением единой многослойной таблетированной препаративной формы.

11. Способ по п.10, где ритонавир смешивают с водорастворимым полимером и/или нерастворимым в воде полимером перед стадией экструзии из горячего расплава.

12. Способ по п.10 или 11, включающий получение, по существу, гомогенного расплава ритонавира и необязательно одного или более вспомогательных веществ, экструзию расплава и охлаждение расплава до его отверждения.

13. Способ по п.12, где расплав образуется при температуре от, по существу, 50°С до, по существу, 200°С.

14. Способ по п.10 или 11, где ритонавир, полимер и необязательно одно или более из вспомогательных веществ обрабатывают с образованием порошкообразной смеси, которая поступает через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь расплавляется и образуется продукт в виде расплавленного раствора, которому дают возможность охладиться с образованием экструдата.

15. Способ по п.14, включающий обработку охлажденного экструдата с получением фармацевтической дозированной формы.

16. Способ по п.15, где фармацевтическая дозированная форма представлена в форме таблетки или капсулы или таблетки в капсуле.

17. Композиция, полученная способом по любому из пп.10-16, для применения в лечении HIV или AIDS.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования репликации ВИЧ-1, содержащей соединение Формулы (I), где n равен 1 или 2; Ar обозначает фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH и NO2, или двумя заместителями OR, или тиенил; R1 выбран из группы, состоящей из R6, C(O)N(R6)2, и C1-C6 алкила, замещенного OR; R2 обозначает H или C1-C6 алкил; R6, независимо, в каждом случае выбирают из H и C1-C6 алкила; каждый R независимо представляет собой C1-C8 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, или соединение 1G3, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пиридоновых соединений (АА),(ВВ) и (СС) соответствующих формул: . Указанные соединения обладают ингибирующим действием в отношении ВИЧ-интегразы.

Изобретение относится к применению производных ненуклеозидной природы - 1,2,5-оксадиазолов общей структурной формулы I где R1 и R2 выбирают из фенилсульфонила, замещенного одним или более атомами галогена, нитрогруппами, карбоксигруппами, алкилгалогенидами, СН3, ОСН3, OCF3; Х выбирают из N или N→O; либо R1 и R2 образуют группу где R', R", R'" и R'''' независимо выбирают из водорода; галогенов; нитрогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, СН3; СН2Вr; ОСН3; фенилсульфонила; фенилтиогруппы; или следующих групп: R' и R" также могут быть объединены в один из следующих общих циклов: для ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I и к способу ингибирования интегразы ВИЧ-1 подтипов А и В, в том числе форм, устойчивых к ралтегравиру.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (IA) где Ar1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов; R1 представляет собой атом водорода; R4, R5, R6a, R6b представляют собой атомы водорода; Y, Z независимо представляют собой линейную C1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной линейной C1-4 алкильной группой; Ar2 означает конденсированное с бензолом 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, замещенное одной линейной C1-4 алкильной группой, или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическим 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, замещенным одной линейной C1-4 алкильной группой, линейной C1-4 алкоксигруппой или группой -NR7R8, где R7 и R8 независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу, или R7 и R8 совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a), где R2, R3 представляют собой линейные C1-4 алкильные группы, A означает группу -CHR12, атом кислорода или группу -NR9, где R12 и R9 означают атом водорода или линейную C1-4 алкильную группу, m имеет значение 1 или 2, n имеет значение 1 или 2, o имеет значение 0 или 1, p имеет значение 0 или 1; Q представляет собой группу -О-, группу -N--Н или группу -N--CO-R10, где R10 означает линейную C1-4 алкильную группу или -NH-R11 группу, где R11 представляет собой линейную C1-4 алкильную группу; и к их солям.
Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена фармацевтическая композиция, представляющая собой таблеточный состав, содержащий ритонавир в первом слое и атазанавир во втором слое и полимер.

Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложен способ получения вакцины против ВИЧ-1 с использованием метода обратного панинга на фаг-презентированной библиотеке ВИЧ-1-специфических антител scFv, полученной на основе мРНК В-лимфоцитов больных, инфицированных ВИЧ-1, и обогащенной с помощью панинга на пептидах ВИЧ-1, и индуцируемых систем экспрессии рекомбинантных белков с эукариотическим гликозилированием.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения ВИЧ-инфекции в виде твердой лекарственной формы, включающую, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер в количестве от 0,4 до 49 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы, а также способ лечения ВИЧ-инфекции.

Изобретение относится к соединениям формулы I: где Х обозначает S или CR5; Y обозначает S или CR7; где один из Х или Y обозначает S; R2, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, включающей: a) галоген; b) R8, -O-R8, -(С1-С6)алкилен-R8, -(С1-С6)алкилен-O-R8; где R8 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С3-С7)циклоалкил и арил; R3 обозначает -W-R31 и связь с является ординарной связью; где W обозначает О и R31 обозначает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-C7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-; R4 обозначает арил или Het, где каждый арил и Het необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, -ОН, -O(С1-С6)алкил, -NH2, -NH(С1-С6)алкил и -N((С1-С6)алкил)2, которые могут быть использованы для лечения ВИЧ инфекции.

Изобретение относится к области биотехнологии и генной инженерии. Предложен способ получения вектора экспрессии, кодирующего адаптированную рекомбиназу.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой упакованную твердую лекарственную форму суфентанила, включающую внутреннюю упаковку, содержащую твердую лекарственную форму лекарственного средства суфентанила и поглотитель кислорода, а также способ предотвращения окислительной деградации твердой лекарственной формы суфентанила.

Изобретение относится к способу изготовления быстрораспадающейся таблетки, содержащей лекарственное вещество. Заявленный способ включает следующие этапы: обеспечение текучей композиции, содержащей лекарственное вещество, обеспечение твердого элемента, имеющего образованную в нем по меньшей мере одну полость, охлаждение твердого элемента до температуры ниже температуры замерзания композиции, заполнение полости текучей композицией, затвердевание композиции при нахождении в полости для образования твердой пеллеты, содержащей лекарственное вещество, без активного придания формы всей поверхности пеллеты, причем объем полости меньше 50% от объема полости, извлечение пеллеты из полости и сушка пеллеты в вакууме для получения таблетки.

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается полутвердой композиции и полутвердого фармацевтического продукта для применения в фотодинамическом лечении (PDT) раковых, предраковых и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса и содержат активный ингредиент, который представляет собой сложный эфир 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) или его фармацевтически приемлемые соли, один или более триглицеридов, один или более усилителей вязкости, выбранных из целлюлозы и ее производных, синтетических полимеров, полиэтиленгликолей, растительных камедей, крахмала и производных крахмала, каррагинана, агара, желатина, воска и воскообразных твердых веществ.
Изобретение относится к медицинской промышленности и представляет собой коронародилатирующее лекарственное средство в виде таблетки, содержащее раствор левоментола в ментилизовалерате (валидол), изомальт, стеарат кальция или магния.
Изобретение относится к композиции для лечения боли в горле в форме таблетки для рассасывания. Заявленная композиция содержит эндотермическое охлаждающее вещество, представляющее собой ксилит, в количестве 1-10% масс./масс.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой орально распадающуюся таблеточную композицию, включающую частицы лекарственного средства, содержащие: терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного лекарственного средства; 0,5-3% ODT связывающего полимера; сахарный спирт и/или сахарид; и дезинтегрант, при этом частицы лекарственного средства приготовлены путем гранулирования, по меньшей мере, одного лекарственного средства, сахарного спирта и/или сахарида и дезинтегранта в присутствии ODT связывающего полимера, где композиция в основном распадается за приблизительно 30 секунд после контакта со слюной в ротовой полости или при тестировании тестом дезинтеграции <USP 701>.

Изобретение относится к способу получения таблеток рутина. Указанный способ заключается в том, что смесь рутина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000 ± 2000 растворяют в этаноле, вводят в устройство для сушки гранулята, удаляют растворитель и к полученной массе добавляют смесь повидона и лудипресса, затем вносят магния стеарат и таблетируют.
Группа изобретений относится к области фармакологии и фармацевтической промышленности и касается вариантов твердой лекарственной формы C-пептида проинсулина. В виде таблеток, ядро которых, по меньшей мере, содержит, мас.%: С-пептид проинсулина - 0,01-5,0, гидроксипропилцеллюлозу - 1,0-6,0, или гидроксипропилметилцеллюлозу - 1,0-10,0, или поливинилпирролидон - 1,0-5,0, магния стеарат - 0,01-1,0, кремния диоксид коллоидный - 0,01-10,0, тальк - 0,01-3,0, микрокристаллическую целлюлозу - остальное, а оболочка представляет собой кишечнорастворимое пленочное покрытие, содержащее, мас.%: тальк - 10,0-20,0, титана диоксид - 5,0-15,0, триэтилцитрат - 7,0-14,0, кремния диоксид - 0,2-2,2, сополимер метакриловой и акриловой кислот - остальное.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения глюкозамина и его солей, содержащую комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярным весом 100000 и гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярным весом 200000 в качестве средства, замедляющего высвобождение, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, где глюкозамин и его соли присутствуют частично во внутригранулярной форме и частично во внегранулярной форме.

Перорально доставляемая фармацевтическая композиция содержит соединение, ингибирующее белок семейства Bcl-2, в частности ABT-263, слаборастворимый в липидах антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов, тиосульфатов и их смесей, и по существу неводный липидный носитель, включающий фосфолипид, нефосфолипидное поверхностно-активное вещество и солюбилизирующий компонент, включающий один или более гликолей, гликолидов и/или глицеридных соединений, где указанное соединение АВТ-263 и указанный акнтиоксидант находятся в растворе в липидном носителе.
Наверх