Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе



Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая β-модификация 4-[4-({ [4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил} амино)фенокси]-n-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

 


Владельцы патента RU 2568638:

Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович (RU)

Изобретение относится к кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната (сорафениба тозилата), способу ее получения и ее применению для приготовления фармацевтической композиции, которая может быть использована в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека. Заявленная β-модификация сорафениба тозилата обладает повышенной биологической активностью по сравнению с формой II сорафениба тозилата. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 пр., 3 табл., 6 ил.

 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической безводной модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната [сорафениб (международное непатентованное название) тозилат], названной β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека.

Известны производные арилмочевины и их фармацевтически приемлемые соли в качестве селективных ингибиторов протеинкиназ, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения онкологических заболеваний (WO 2000/041698 A1 от 20.07.2000 г.; WO 2000/042012 A1 от 20.07.2000 г.; WO 2004/014876 A1 от 19.02.2004 г.; WO 2006/034796 A1 от 6.04.2006 г.; RU 2316326 С2 от 10.02.2008 г.; RU 2319693 С9 от 20.03.2008 г.; WO 2009/034908 А2 от 10.03.2009 г.; ЕР 015151 В1 от 30.06.2011 г; US 8669369 В2 от 11.03.2014 г. и др.).

Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.

Известны кристаллические соли 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида основания с различными кислотами в том числе: хлористоводородной, бромистоводородной, серной, яблочной, метансульфоновой, этансульфоновой, диметил-сульфоновой, п-толуолсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновая и другими (WO 2006/034796 A1 от 6.04.2006 г.; WO 2011/076711 А2 от 30.06.2011 г.; WO 2010/142678 А2 от 16.12.2010 г.; US 8217061 В2 от 10.07.2012 г.; WO 2012/071425 A1 от 31.05.2012 г.; RU 2420283 С2 от 10.06.2011 г.; RU 2009121653 A от 20.12.2010 г.; WO 2011/058522 A1 от 19.05.2011 г.; WO 2011/092663 А2 от 4.08.2011 г.; WO 2011/036648 A1 от 31.03.2011 г. US 8552197 В2 от 8.10.2013 г. и др.), а также кристаллические модификации сорафениба тозилата-сольваты такие как: метанол сольват, этанол сольват, диметилсульфоксид сольват, н-метилпирролидон сольват, полугидрат и другие (WO 2006/034796 A1 от 6.04.2006 г.; WO 2006/034797 A1 от 6.04.2006 г.; WO 2009/092070 A1 от 23.07.2009 г.; US 8618305 В2 от 31.12.2013 г. и др.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил] карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната химическим составом-наличием в химических формулах анионов других кислот, или наличием сольватных молекул.

Наиболее близкими к заявляемой новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната являются полиморфные модификации сорафениба тозилата [кристаллические формы - Форма I; Форма II; Форма III и аморфная форма] (WO 2006/034797 A1 от 6.04.2006 г.; WO 2007/053574 А2 от 10.05.2007 г.; WO 2009/092070 A1 от 23.07.2009 г.; WO 2009/106825 A1 от 3.03.2009 г.; WO 2010/079498 А2 от 15.07.2010 г.; US 8217061 В2 от 10.07.2012 г.; US 8604208 В2 от 10.12.2013 г.; WO 2013/175483 A1 от 28.11.2013 г.; WO 2013/110644 A1 от 1.08.2013 г.; WO 2014/012480 A1 от 23.01.2014 г. и др.).

Известные кристаллические модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната представляют собой порошки белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета, без запаха, растворимые в диметилсульфоксиде, умеренно растворимые в этаноле, практически нерастворимые в воде.

Известные кристаллические модификации сорафениба тозилата характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ)-временами выхода (мин), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (20, град.), межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (I, имп./мин; Ιοт.=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Κα-излучении), термоаналитическими исследованиями (температурами тепловых эффектов) и другими.

Рассмотренные выше модификации сорафениба тозилата получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими, как кристаллизацией из растворов с последующим фильтрованием, промыванием и, далее, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, распылительной сушкой или сублимационной сушкой (RU 2319693 С9 от 20.03.2008 г; ЕР 015151 В1 от 30.06.2011 г; WO 2009/111061 A1 от 11.09.2009 г; WO 2011/036648 A1 от 31.03.2011 г; WO 2009/034308 А2 от 10.03.2009 г; WO 2009/106825 A1 от 3.09.2009 г; WO 2009/054004 А2 от 30.04.2009 г; US 8609854 В2 от 17.12.2013 г. и др.).

Известен способ получения модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната растворением сорафениба тозилата в органическом растворителе, распылительной сушкой или сублимационной сушкой полученного раствора с последующей сушкой в вакуумном шкафу при 40-90°C для удаления следов растворителя. В результате получают аморфную форму сорафениба тозилата. Для получения полиморфной модификации - Форма I авторы, полученную аморфную модификацию, суспензируют в органическом растворителе, например, в кетоне, простом эфире, спирте и т.д. в течение 12-14 часов, фильтруют и сушат в вакууме в течение 12-14 часов при 50-60°C (WO 2009/106825 A1 от 3.09.2009 г.).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения кристаллических модификаций-Форма II или Форма III 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, заключающийся в том, что раствор сорафениба основания в органическом растворителе прибавляют небольшими порциями в раствор п-толуолсульфоновой кислоты в органическом растворителе или в воде, полученную суспензию перемешивают, фильтруют, промывают и сушат при пониженном давлении при температуре 50-70°C (WO 2006/034797 A1 от 6.04.2006 г., US 8609854 В22 от 17.12.2013 г.).

Сходство заявляемой новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, с известными кристаллическими модификациями сорафениба тозилата заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, от известных кристаллических модификаций сорафениба тозилата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2((град.)-межплоскостных расстояний (d, Å), и их интенсивностью (Iот=Ii/Imax×100, %), а также в различии их термоаналитических кривых [термогравиметрических кривых (ТГ) и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)].

Отличие способа получения заявляемой новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната от способа получения известных кристаллических форм сорафениба тозилата состоит в том, что раствор сорафениба тозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:4…1:10 и после фильтрования и промывки полученные кристаллиты суспензируют в воде, замораживают и подвергают сублимационной сушке.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека на основе 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Нексавар®/Nexavar®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната (сорафениба тозилата).

Целью изобретения является получение новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот.=Ii/Imax×100, %): 13,829-5,0%; 9,121-9,9%; 7,872-28,1%; 7,171-15,2%; 6,819-9,9%; 6,635-14,0%; 6,165-17,5%; 5,935-16,2%; 5,751-10,3%; 5,509-5,9%; 5,231-8,3%; 4,963-26,7%; 4,813-37,1%; 4,727-16,5%; 4,530-20,8%; 4,243-7,8%; 4,114-22,4%; 4,092-19,2%; 3,987-40,2%; 3,914-33,6%; 3,804-22,2%; 3,683-17,6%; 3,618-100,0%; 3,558-38,1%; 3,500-16,4%; 3,390-12,6%; 3,340-11,2%; 3,197-8,9%; 3,141-6,6%; 3,033-18,0%; 2,958-14,4%; 2,846-12,6%; 2,794-5,8%; 2,753-11,1%; 2,566-8,9%; 2,470-9,4%; 2,381-7,3%; 2,327-6,0%; 2,283-5,7%; 2,253-8,9%; 2,196-5,7%; 2,159-5,3%; 2,115-5,5%; 2,075-4,7%; 2,046-5,5%; 1,972-6,1%; 1,948-6,3%; 1,900-5,0%; 1,873-5,1%, и температурой плавления с одновременным разложением равной (215,0±0,5)°C

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, который состоит в том, что приготовленный при 25-80°C раствор сорафениба тозилата в органическом растворителе смешивают с водой в соотношении 1:4…1:10, фильтруют, промывают и полученные кристаллиты суспензируют в воде, замораживают и подвергают сублимационной сушке.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека. Указанная композиция содержит β-модификацию сорафениба тозилата в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы неизвестна кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ ее получения и применение ее в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека.

Нами обнаружена новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Ιοт., 5%) и температурой плавления с одновременным разложением, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека.

Заявляемая новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-Ν-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната представляет собой легкий пушистый порошок белого или белого с желтоватым или коричневатым оттенком цвета, без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, умеренно растворимый в этаноле, практически нерастворимый в воде.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2θ, град, известных кристаллических модификаций сорафениба тозилата (Форма I; Форма II и Форма III) по данным WO 2006/034797 A1 от 6.04.2006 г.

Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин.; Iот., %) известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай).

Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин.; Ιот., %) новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната.

Рис. 1. ЯМР 1Н-спектр известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II)-исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай).

Рис. 2. ЯМР 1Н-спектр новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната.

Рис. 3. Термограмма известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II)-исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай).

Рис. 4. Типичная термограмма новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната.

Рис. 5. Дифрактограмма известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II)-исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай).

Рис. 6. Типичная дифрактограмма новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Ή) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II)-исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай), аттестованной производителем, и новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната.

Определение химических сдвигов исходного сорафениба тозилата и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 [известная кристаллическая модификация сорафениба тозилата (Форма II) - исходная субстанция (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай)], с данными, приведенными на рис. 2 (новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната) показывает, что ЯМР - 1Н-спектры исходного и полученного вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната. Отметим, что уширенный пик в районе 4,6-4,0 м.д. с максимумом при 4,22 м.д. связан, по нашему мнению, с наличием в исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) следов используемых растворителей. Об этом свидетельствуют проведенные по программе «ChemBioDraw Ultra 13.0» расчеты химических сдвигов молекулы сорафениба тозилата (C21H16ClF3N4O3×C7H8O3S). В теоретическом спектре максимумы химических сдвигов в области 4,6-4,0 м.д. отсутствуют. Присутствуют только сигналы, которые характерны для сорафениба тозилата.

Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) и, полученной из нее, новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo С18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве элюента использовали смесь (1:1) ацетонитрил: раствор ацетата аммония (6,00 г NH4CH3COO+600,00 г Н2О) при 42°C и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II)-исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) и новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 10,891 мин и 10,917 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения - 0,2%, одинаковы.

Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната распада исходного вещества не происходит.

Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфонатом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификацией 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-кар-боксамида п-толуолсульфоната, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.

Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα (излучении (λ=1,54056 Å). Полученные результаты для известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) приведены в табл.2 и на рис. 5, а для полученного из него вещества - в табл.3 и на рис.6. В табл. 1 представлены литературные данные РФА модификаций Форма I, Форма II и Форма III сорафениба тозилата (по данным WO 2006/034797 A1 от 6.04.2006 г.). Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1, табл. 2 и табл. 3, а также на рис. 5 и на рис. 6 свидетельствует о том, что полученный порошок сорафениба тозилата является новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификацией 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификацией 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната. Она характеризуется отличными от других кристаллических модификаций сорафениба тозилата, совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот., %): 13,829-5,0%; 9,121-9,9%; 7,872-28,1%; 7,171-15,2%; 6,819-9,9%; 6,635-14,0%; 6,165-17,5%; 5,935-16,2%; 5,751-10,3%; 5,509-5,9%; 5,231-8,3%; 4,963-26,7%; 4,813-37,1%; 4,727-16,5%; 4,530-20,8%; 4,243-7,8%; 4,114-22,4%; 4,092-19,2%; 3,987-40,2%; 3,914-33,6%; 3,804-22,2%; 3,683-17,6%; 3,618-100,0%; 3,558-38,1%; 3,500-16,4%; 3,390-12,6%; 3,340-11,2%; 3,197-8,9%; 3,141-6,6%; 3,033-18,0%; 2,958-14,4%; 2,846-12,6%; 2,794-5,8%; 2,753-11,1%; 2,566-8,9%; 2,470-9,4%; 2,381-7,3%; 2,327-6,0%; 2,283-5,7%; 2,253-8,9%; 2,196-5,7%; 2,159-5,3%; 2,115-5,5%; 2,075-4,7%; 2,046-5,5%; 1,972-6,1%; 1,948-6,3%; 1,900-5,0%; 1,873-5,1%.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 2,9-7,8 мг. Полученные данные приведены на рис. 3 и рис. 4. Видно, что кривые ДСК известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) (рис. 3) и полученной из него новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната (рис. 4) различаются. На кривой дифференциальной сканирующей калориметрии исходной субстанции сорафениба тозилата (рис. 3) присутствуют два эндотермических пика при температурах: 202,2°C и 247,2°C. Первый пик связан с фазовым переходом (на термогравиметрической кривой отсутствует потеря массы), а второй-при 247,2°C характеризует процесс плавления с одновременным разложением. Такое поведение сорафениба тозилата при нагреве характерно для кристаллической модификации Форма II. На кривой дифференциальной сканирующей калориметрии новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации сорафениба тозилата наблюдается один эндотермический пик (рис. 4) при температуре (215,0±0,5)°C, связанный с процессом плавления с одновременным разложением.

Отметим, что до процесса плавления с одновременным разложением (для новой, неизвестной ранее кристаллической β-модификации сорафениба тозилата - рис. 4) на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды, органических растворителей или других процессов не наблюдается.

Кроме того, температуры плавления с одновременным разложением известных кристаллических модификаций сорафениба тозилата равны: Форма I - (223-231)°C (WO 2006/034797 A1 от 6.04.2006 г.), Форма II (исходная субстанция производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) - (247,2±0,5)°C (рис. 3, а также WO 2006/034797 A1 от 6.04.2006 г., fig. 1) и Форма III - (187-190)°C, а температура плавления новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации сорафениба тозилата равна (215,0±0,5)°C (рис. 4)·

Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что полученная новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната характеризуется индивидуальной, отличной от других модификаций сорафениба тозилата температурой плавления с одновременным разложением равной (215,0±0,5)°C.

Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, неизвестная ранее кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната характеризуется, отличными от других кристаллических модификаций сорафениба тозилата совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и температурой плавления с одновременным разложением.

Способ получения новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, заключается в том, что приготовленный при 25-80°C раствор сорафениба тозилата в органическом растворителе смешивают с водой в соотношении 1:4…1:10, фильтруют, промывают, полученные кристаллиты суспензируют в воде, замораживают и подвергают сублимационной сушке.

Отличие способа получения заявляемой новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната от способа получения известных кристаллических форм сорафениба тозилата состоит в том, что раствор сорафениба тозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:4…1:10 и после фильтрования и промывки полученные кристаллиты суспензируют в воде, замораживают и подвергают сублимационной сушке.

Предложенный способ получения заключающийся в том, что приготовленный при 25-80°C раствор сорафениба тозилата в органическом растворителе смешивают с водой в соотношении 1:4…1:10, фильтруют, промывают, полученные кристаллиты суспензируют в воде, замораживают и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, неизвестную ранее, кристаллическую β-модификацию 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната.

Уменьшение температуры приготовления органического раствора сорафениба тозилата ниже комнатной температуры ~25°C не целесообразно поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы и не позволяет получать достаточно концентрированных растворов.

Увеличение температуры приготовления органического раствора сорафениба тозилата выше 80°C также не целесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.

Уменьшение соотношения органического раствора сорафениба тозилата: вода меньше 1:4 не целесообразно поскольку выход получаемого продукта - новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пири-дин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната уменьшается. Часть препарата остается в смешанном растворе.

Увеличение соотношения органического раствора сорафениба тозилата: вода больше 1:10 не целесообразно, так как приводит к увеличению объема смешанного раствора. Это увеличивает общее время получения новой, неизвестной ранее, β-модификации сорафениба тозилата.

Сублимационная сушка замороженной суспензии сорафениба тозилата необходима для получения не агрегированного порошка, состоящего из отдельных кристаллитов. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является сушка, которую проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-56)°C; на продукте (-196…+30)°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 100 мл 0,20 мас. % раствора сорафениба тозилата в органическом растворителе-ацетоне, приготовленного из исходной субстанции кристаллической модификации Форма II (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) и ацетона марки «ОСЧ 9-5» ТУ 6-093513-86 производства «ООО Компонент-Реактив, РФ» при 55°C, смешивают с 400 мл дистиллированной воды (соотношение равно 1: 4). Из полученной водно-органической смеси фильтрованием выделяют кристаллиты сорафениба тозилата и промывают их 90 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят в 50 мл дистиллированной воды, перемешивают, выливают на поддон из нержавеющей стали и замораживают непосредственно в сублимационной камере в течение 2 ч. при температуре на плите -30°C. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе (-43…-46)°C; на продукте от (-30 до+30)°C и остаточном давлении в камере (6-3)·10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки-легкого пушистого порошка почти белого цвета составил 0,178 г (89 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичными: термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленными на рис.4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната. Температура плавления с одновременным разложением равна (214,8±0,5)°C. Кроме того, на термоаналитических кривых полученного вещества вплоть до температуры плавления с одновременным разложением тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных «сольватных» или «гидратных» молекул.

Пример 2. 50 мл 1,00 мас. % раствора сорафениба тозилата в органическом растворителе - метиловом спирте, приготовленного из исходной субстанции - кристаллической модификации Форма II (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) и метилового спирта марки «ХЧ» ГОСТ 2222-95 фирмы «ООО Вектон-М, РФ» при 25°C, смешивают с 500 мл дистиллированной воды (соотношение равно 1:10). Из полученной водно-органической смеси фильтрованием выделяют кристаллиты сорафениба тозилата и промывают их 100 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят в 70 мл дистиллированной воды, перемешивают и замораживают вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе (-48…-56)°C; на продукте (-196…+30)°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка почти белого цвета составил 0,460 г (92 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис.6 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, представленными в табл.3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичными: термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленными на рис.4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната. Температура плавления с одновременным разложением равна (215,2±0,5)°C. Кроме того, на термоаналитических кривых полученного вещества вплоть до температуры плавления с одновременным разложением тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных «сольватных» или «гидратных» молекул.

Пример 3. 150 мл 0,50 мас. % раствора сорафениба тозилата в органическом растворителе - этиловом спирте, приготовленного из исходной субстанции - кристаллической модификации Форма II (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай) и этилового спирта ректификованного 95% марки «Люкс» ГОСТ 51652-2000 фирмы «ООО СпиртТорг, РФ» при 80°C, смешивают с 750 мл дистиллированной воды (соотношение равно 1:5). Из полученной водно-органической смеси фильтрованием выделяют кристаллиты сорафениба тозилата и промывают их 100 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят в 100 мл дистиллированной воды, перемешивают и замораживают вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе (-48…-54)°C; на продукте (-196…+30)°C и остаточном давлении в камеpe (9-5)·10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки-легкого пушистого порошка почти белого цвета составил 0,675 г (90 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичными: термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната. Температура плавления с одновременным разложением равна (215,0±0,5)°C. Кроме того, на термоаналитических кривых полученного вещества вплоть до температуры плавления с одновременным разложением тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных «сольватных» или «гидратных» молекул.

Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию сорафениба тозилата и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):

Активное вещество в пересчете

на сорафениб основание 75,0
Целлюлоза микрокристаллическая 6,0
Кроскармеллоза натрия 13,6
Гипромеллоза 5 сР 3,8
Магний стеарат 1,0
Натрия лаурилсульфат 0,6

8,04 г порошка новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната (7,50 г в пересчете на сорафениб основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 0,47 г микрокристаллической целлюлозой (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 1,07 г кроскармеллозы натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,30 г гипромеллозы 5 сР (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,07 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90) и 0,05 г натрия лаурилсульфата (по фармакопее США и Европейской фармакопее). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, неизвестной ранее, кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, представленными в табл. 3.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной, исходной субстанции сорафениба тозилата (Форма II) (производства «AFINE CHEMICALS LTD», Китай). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин- 2-карбоксамида п-толуолсульфоната (Форма II) - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай), представленными в табл.2.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления сорафениба основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 5,0 мг смеси (4,02 мг сорафениба тозилата или 3,75 мг сорафениба основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, неизвестную ранее, кристаллическую β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната в крови кроликов равно 14±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию сорафениба тозилата (Форма II)-исходную субстанцию производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) - 25±3 мин.

Таким образом, обнаружена новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил) фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека.

Полученная новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната характеризуется, отличным от известных кристаллических модификаций сунитиниба малата: Форма I, Форма II (исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD»), Форма III и аморфной формы набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот., %): 13,829-5,0%; 9,121-9,9%; 7,872-28,1%; 7,171-15,2%; 6,819-9,9%; 6,635-14,0%; 6,165-17,5%; 5,935-16,2%; 5,751-10,3%; 5,509-5,9%; 5,231-8,3%; 4,963-26,7%; 4,813-37,1%; 4,727-16,5%; 4,530-20,8%; 4,243-7,8%; 4,114-22,4%; 4,092-19,2%; 3,987-40,2%; 3,914-33,6%; 3,804-22,2%; 3,683-17,6%; 3,618-100,0%; 3,558-38,1%; 3,500-16,4%; 3,390-12,6%; 3,340-11,2%; 3,197-8,9%; 3,141-6,6%; 3,033-18,0%; 2,958-14,4%; 2,846-12,6%; 2,794-5,8%; 2,753-11,1%; 2,566-8,9%; 2,470-9,4%; 2,381-7,3%; 2,327-6,0%; 2,283-5,7%; 2,253-8,9%; 2,196-5,7%; 2,159-5,3%; 2,115-5,5%; 2,075-4,7%; 2,046-5,5%; 1,972-6,1%; 1,948-6,3%; 1,900-5,0%; 1,873-5,1% и температурой плавления с одновременным разложением равной (215,0±0,5)°C.

Кроме того, новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации сорафениба тозилата (Форма II)-исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, неизвестная ранее, кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

1. Кристаллическая β-модификация 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот., %): 13,829-5,0%; 9,121-9,9%; 7,872-28,1%; 7,171-15,2%; 6,819-9,9%; 6,635-14,0%; 6,165-17,5%; 5,935-16,2%; 5,751-10,3%; 5,509-5,9%; 5,231-8,3%; 4,963-26,7%; 4,813-37,1%; 4,727-16,5%; 4,530-20,8%; 4,243-7,8%; 4,114-22,4%; 4,092-19,2%; 3,987-40,2%; 3,914-33,6%; 3,804-22,2%; 3,683-17,6%; 3,618-100,0%; 3,558-38,1%; 3,500-16,4%; 3,390-12,6%; 3,340-11,2%; 3,197-8,9%; 3,141-6,6%; 3,033-18,0%; 2,958-14,4%; 2,846-12,6%; 2,794-5,8%; 2,753-11,1%; 2,566-8,9%; 2,470-9,4%; 2,381-7,3%; 2,327-6,0%; 2,283-5,7%; 2,253-8,9%; 2,196-5,7%; 2,159-5,3%; 2,115-5,5%; 2,075-4,7%; 2,046-5,5%; 1,972-6,1%; 1,948-6,3%; 1,900-5,0%; 1,873-5,1% и температурой плавления с одновременным разложением, равной (215,0±0,5)°C.

2. Способ получения кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната по п. 1, характеризующийся тем, что приготовленный при 25-80°C раствор сорафениба тозилата в органическом растворителе смешивают с водой в соотношении 1:4…1:10, фильтруют, промывают, полученные кристаллиты суспензируют в воде, замораживают и подвергают сублимационной сушке.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что раствор сорафениба тозилата в органическом растворителе готовят при температуре 25-80°C.

4. Способ по пп. 2 и 3, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют низшие спирты и/или кетоны.

5. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженной водной суспензии сорафениба тозилата проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-56)°C; на продукте (-196…+30)°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.

6. Применение кристаллической β-модификации 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамида п-толуолсульфоната по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора протеинкиназ для лечения печеночно-клеточного рака и почечно-клеточного рака у человека.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (F) и бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (EM) с окислителем и, необязательно, обработку продукта реакции в кислых условиях, а также промежуточным соединениям (С) и (В).

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных арилгидразидов общей формулы (1). Сущность способа заключается во взаимодействии карбамида общей формулы CH2=CHCH2NHC(X)NHCH2N(Me)2 [X = O, S] с гидразидами арилкарбоновых кислот (арилгидразиды) общей формулы RC(O)NHNH2 [R = m-C5H4N, p-C5H4N, o-MeOC6H4] в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl3·6H2O при мольном соотношении карбамид:арилгидразид:SmCl3·6H2O=20:10:(0.3-0.7) при 80°С и атмосферном давлении в этаноле в течение 6-10 ч.

Изобретение относится к новым сокристаллам нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином, где молярное соотношение нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином составляет 1:1, причем сокристалл нифлумовой кислоты с изоникотинамидом имеет эндотермический пик от 152 до 162°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 6.3, 7.4, 12.5, 14.5, 19.2, 23.2, 25.0 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, а сокристалл нифлумовой кислоты с кофеином имеет эндотермический пик от 155 до 165°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 9.7, 12.0, 13.26, 14.3, 17.0, 18.1, 22.5, 26.2 и 26.9 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Изобретение относится к новым радиофармацевтическим соединениям структурной формулы I. В формуле I R обозначает Н или (C1-C8)алкильную группу; W обозначает связь, -CH(NH2)-, -C(O)-NH-CH(COOH)-, -O-(CH2)n-O-(CH2)n- или -(CH2)nO(CH2)nO(CH2)n; Z обозначает -NHC(O)-, -NH-C(O)-CH(NH2)- или -C(O)-NH-CH(COOH)-; e целое число от 1 до 4; f целое число от 0 до 10; g целое число от 0 до 10; n целое число от 0 до 2; значения радикала NRaRb приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения алкилзамещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов общей формулы где R1=R2=CH3; R1=CH3, R2=C2H5; R1=СН3, R2=C3H7; R1+R2=(CH2)3; R1+R2=(CH2)4; R1+R2=(CH2)5; R1+R2=(CH2)6; R1+R2=(CH2)2CH(CH3)CH2; R1+R2=(CH2)2CH[C(CH3)3]CH2, которые могут найти применение в качестве противовоспалительных, обезболивающих, противораковых и кардиотонических лекарственных средств, а также как флуоресцентные метки и сенсоры. Способ заключается во взаимодействии смеси диалкил или циклоалкил кетона, тетрацианоэтилена, 1,4-диоксана с 90%-ой серной кислотой при перемешивании при температуре 60-70°С в течение 2-3 часов, после чего реакционную массу охлаждают и разбавляют водой для выделения конечного продукта. 9 пр.
Наверх