Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе



Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе

 


Владельцы патента RU 2551848:

ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД (GB)

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (F) и бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (EM) с окислителем и, необязательно, обработку продукта реакции в кислых условиях, а также промежуточным соединениям (С) и (В). Технический результат - упрощение и удешевление способа получения за счет снижения числа стадий. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты и его бензолсульфонатной соли, исходя из метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты или метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2- ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, и новым соединениям, применяемым в качестве исходного материала или промежуточного соединения в этом способе.

WO 00/69836 описывает бензодиазепины быстрого действия, которые включают фрагмент эфира карбоновой кислоты и деактивируются неспецифическими тканевыми эстеразами. Предполагается, что механизм орган-независимого высвобождения является специфическим для этих бензодиазепинов, обеспечивая более прогнозируемый и воспроизводимый фармакодинамический профиль. Соединения пригодны для терапевтических целей, включая седативно-гипнотические, анксиолитические, антиконвульсивные цели и цели мышечной релаксации. Соединения являются CNS депрессантами быстрого действия, которые пригодны для внутривенного введения в следующих клинических ситуациях: предоперационная седация, анксиолизис и амнестическое применение для предоперационных событий; сознательная седация во время непродолжительных диагностических, оперативных или эндоскопических процедур; как компонент для индукции и поддержания общей анестезии, предваряющий и/или сопутствующий введению других анестетических или анальгетических агентов; ICU седация.

Одним из соединений, раскрытых в этой патентной заявке, является метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), представленной ниже

WO 00/69836 раскрывает способ получения вышеуказанного соединения формулы (F), который включает

- (а) получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)

путем взаимодействия (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

в хлороформе с хлорангидридом альфа-Fmoc-защищенной аминокислоты (полученной путем взаимодействия FMOC-Glu(Ome)-OH и оксалилхлорида в дихлорметане), обработки полученного амида триэтиламином в дихлорметане, а затем уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане, выделения соединения формулы (D) и

- (b) взаимодействие соединения формулы (D) с суспензией гидрида натрия в THF, обработку реакционной смеси бис-морфолинофосфохлоридатом (BPMC) в THF, фильтрование реакционной смеси, взаимодействие фильтрата с DL-1-аминопропанолом, очистку полученного спиртового аддукта, обработку этого чистого спиртового аддукта смесью DMSO и оксалилхлорида в дихлорметане, обработку реакционной смеси триэтиламином, разбавление этилацетатом, промывание водными растворами, концентрирование с образованием пены, обработку этой пены каталитическим количеством пара-толуолсульфоновой кислоты, нейтрализацию раствора гидрокарбонатом натрия и выделение соединения формулы (F).

WO 2008/007071 раскрывает способ получения бесилатной соли (P) вышеупомянутого соединения формулы (F) добавлением бензолсульфоновой кислоты к раствору этого соединения в толуоле или этилацетате, перемешиванием, фильтрованием, промыванием толуолом или этилацетатом и сушкой под вакуумом. Этот способ дает бензолсульфонат (P) метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), который, как известно, является особенно интересным активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ).

Способ получения непосредственного исходного соединения этого АФИ, а именно метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или самого АФИ, бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), исходя из соединения формулы (А), раскрытый в WO 00/69836, не удовлетворяет промышленному производству исключительно из-за большого числа стадий, низкого общего выхода и незначительной оптической чистоты соединений, полученных на разных стадиях.

Целью настоящего изобретения является обнаружение способа получения соединения (P) и его исходных соединений, который не имеет вышеописанных недостатков.

Эта цель достигнута в настоящем изобретении, что показано в прилагаемой формуле изобретения.

Способ настоящего изобретения, таким образом, относится к новому способу получения соединения формулы (F) или его бесилатной соли (P), включающему окисление метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)

или, в предпочтительном варианте осуществления, окисление метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

Этот способ позволяет получить метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или его бесилатную соль (P), а именно, бензолсульфонат метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) с очень высокой химической и хиральной чистотой.

Способ настоящего изобретения может включать стадии получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), исходя из одного из предшественников соединения формулы (F), раскрытого в WO 00/69836, а именно, метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) или (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А).

Также предложен способ получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) с высокой химической и хиральной чистотой, который состоит из меньшего количества стадий, обладает лучшей воспроизводимостью и дает более высокий общий выход относительно соединения формулы (D) или соединения формулы (A), чем способ, раскрытый в WO 00/69836.

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)

который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)

с окислителем и, как один из вариантов осуществления, обработку продукта реакции в кислых условиях с тем, чтобы получить соединение формулы (F).

Соединение формулы (EM) может быть метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E')

или смесью соединений формул (E) и (E').

Предпочтительно соединение формулы (EM) является соединением формулы (E).

Соединение формулы (EM) можно получить взаимодействием в апротонном растворителе соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом, при этом оба соединения имеются в продаже.

В одном варианте осуществления на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, с образованием метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E').

Предпочтительно на стадии (b) соединение формулы (E1) подвергают взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом с образованием предпочтительного метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E).

Оптическая чистота соединений формул (E) и (E') зависит от чистоты 1-амино-2-пропанола, используемого в синтезе. Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (E) с оптической чистотой ≥95%, предпочтительно ≥99%, и более предпочтительно ≥99,5%, с использованием (R)-1-амино-2-пропанол.

Окислитель является соединением, склонным к окислению вторичного спирта до кетона без взаимодействия с другими реакционноспособными группами соединения формулы (EM).

Примерами пригодных окислителей являются сульфонированный пиридин в диметилсульфоксиде (ДМСО) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА), оксалилхлорид в ДМСО в присутствии основания, такого как триэтиламин, окислитель Олбрайта-Голдмана (ангидрид уксусной кислоты/ДМСО), S-IBX окислитель (1-гидрокси-(1H)-бензо-1,2-йодоксол-3-он-1-оксид), комбинация гипохлорита и каталитического количества тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO), и соединение гипервалентного йода формулы (DM)

в которой R1 представляет собой ацил, предпочтительно C2-C10 ацил, более предпочтительно C2-C4 ацил, такое как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десс-Мартина).

Окислитель может превращать соединение формулы (EM) непосредственно в соединение формулы (F) или в промежуточный кетон формулы

который может затем циклизоваться в кислых условиях в соединение формулы (F).

Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.

Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (F) оптической чистоты ≥95%, предпочтительно ≥99%, более предпочтительно ≥99,5% и наиболее предпочтительно >99,9%.

Предпочтительным окислителем является соединение гипервалентного йода формулы (DM),

в которой R1 представляет собой ацил, предпочтительно C2-C10 ацил, более предпочтительно C2-C4 ацил.

Более предпочтительно R1 представляет собой ацетил, при этом соединение формулы (DM) представляет собой 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десс-Мартина).

В случае когда окислитель является периодинаном Десс-Мартина, реакцию, в общем случае, проводят путем обработки соединения формулы (EM) со стехиометрическим избытком, обычно от 1,0 до 2,0, предпочтительно от 1,2 до 1,8, в частности от 1,4 до 1,6 эквивалента периодинана Десс-Мартина, в апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран или бутанон. В частности, хорошие результаты были получены в бутаноне.

Удобно добавлять периодинан Десс-Мартина в твердой форме и порциями к раствору соединения формулы (EM) в апротонном растворителе.

В случае когда апротонным растворителем является бутанон, реакцию предпочтительно проводят при температуре от 30 до 45°С.

В случае когда окислителем является периодинан Десс-Мартина, продукт реакции главным образом содержит соединение формулы (F) и обычно не проводят никакой дополнительной кислотной реакции.

Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.

Другим интересным окислителем является комбинация каталитического количества тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) и гипохлорита.

Соединение формулы (EM) в общем случае обрабатывают в растворе каталитическим количеством TEMPO, например 0,005-0,03 эквивалента TEMPO и 1,0-1,8 эквивалента гипохлорита, обычно в растворителе или смеси растворителей, который содержит воду, имеющем pH 6,0-8,0, причем pH регулируется, по необходимости, добавлением таких добавок, как, например, гидрокарбонат или уксусная кислота, и соль, такую как бромид натрия или калия. Пригодной смесью растворителей является, например, этилацетат/толуол/вода или дихлорметан/вода.

В случае когда окислитель является комбинацией каталитического количества TEMPO и гипохлорита, продукт реакции, главным образом, содержит метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)

Это соединение может циклизоваться в соединение формулы (F) в кислых условиях.

Пригодными кислыми условиями являются в общем случае органическая кислота в органическом растворителе.

Примерами подходящих кислых условий являются пара-толуолсульфоновая кислота в хлороформе или смесь бензолсульфоновой кислоты в существенно меньшем, чем стехиометрическое, количестве (предпочтительно меньше, чем пятая часть стехиометрического количества, более предпочтительно приблизительно десятая часть стехиометрического количества) и молекулярное сито MS3A в дихлорметане.

Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.

Изобретение также относится к способу получения бесилатной соли бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), который включает

(а) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)

с окислителем, и

(b) обработку продукта реакции, полученного на стадии (a), бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей так, чтобы получить соединение (P).

Соединение (P) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать кристаллизацию бесилатной соли.

Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (P) с оптической чистотой ≥95%, предпочтительно ≥99%, более предпочтительно ≥99,5% и наиболее предпочтительно >99,9%.

Предпочтительно соединение формулы (EM) является соединением формулы (E).

В предпочтительном варианте осуществления окислитель является комбинацией гипохлорита и каталитического количества TEMPO, в соответствии с которым соединение формулы (EM) обрабатывают раствором с 0,005-0,03 эквивалентом TEMPO и 1,0-1,8 эквивалентом гипохлорита таким образом, чтобы получить метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)

(b) обработку соединения формулы (FK) бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей таким образом, чтобы получить соединение (P).

Органический растворитель или смесь органических растворителей, используемые на стадии (b), является органическим растворителем, способствующим в присутствии бензолсульфоновой кислоты циклизации метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK), образованию бензолсульфонатной соли и, возможно, кристаллизации этой соли.

Примерами пригодных смесей органических растворителей являются этилацетат и этанол, этилацетат и 2-пропанол, и этилацетат и метанол.

Предпочтительной смесью органических растворителей являются этилацетат и этанол.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), используемый в качестве исходного материала в вышеустановленном способе получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), можно получить способом, включающим

(a) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)

с диизопропиламидом лития (LDA) и бис-морфолинофосфорилхлоридатом (BMPC) таким образом, чтобы получить соединение формулы (E1)

(b) взаимодействие соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом.

Стадию (a), в общем случае, проводят путем растворения соединения формулы (D) в апротонном растворителе и добавления LDA и BMPC. Обычно LDA добавляют до BMPC. Специалист в этой области также рассмотрит возможность добавления BMPC до LDA как существующую приемлемую альтернативу.

Пригодным апротонным растворителем является, например, тетрагидрофуран (THF), смесь THF с алкановым растворителем (например, гептаном) и аралкановым растворителем (например, этилбензолом), или сложный эфир, например, диэтиловый эфир.

В общем случае 1,0-1,5 эквивалента LDA и по меньшей мере 1,5 эквивалента BMPC используют.

Предпочтительно 1,0-1,2, в частном случае, 1,0-1,1 эквивалента LDA и по меньшей мере 2,0 эквивалента BMPC используют.

Стадию (b), в общем случае, проводят путем взаимодействия в апротонном растворителе соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом с образованием соединения формулы (EM).

В одном варианте осуществления на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, получая в результате метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E').

Предпочтительно на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом, получая в результате метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E).

Примером пригодного апротонного растворителя является THF, смесь THF с алкановым растворителем (например, гептаном) и аралкановым растворителем (например, этилбензолом) или сложный эфир, например, этиловый эфир.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM) обычно выделяют и очищают перекристаллизацией из пригодного растворителя, предпочтительно растворителя, выбранного из группы этилацетата, изобутилацетата, 2-пропанола, толуола или этилацетата/гептана.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D), используемый ранее как исходный материал для получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), можно получить способом, включающим циклизацию соединения формулы (C)

обработкой основанием в органическом растворителе или смеси органических растворителей.

Пригодным органическим растворителем является, например, THF, DMF, ацетонитрил или метанол.

Пригодным основанием является, например, бикарбонат щелочного металла, например бикарбонат натрия, или третичный амин, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин и пиридин.

Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) можно очистить перекристаллизацией из вторичного спиртового растворителя, например изопропанола или изобутанола, предпочтительно, изопропанола, или из смеси растворителей, такой как, например, этилацетат/гептан.

Соединение формулы (C), используемое ранее в патентной заявке в качестве исходного материала для получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D), можно получить отщеплением tBoc-группы соединения (B)

путем обработки хлористым водородом.

Реакцию можно выполнить, растворяя соединение формулы (B) в полярном растворителе, таком как этанол или метанол, добавляя хлористый водород в 1,4-диоксан и, предпочтительно, охлаждая реакционную смесь.

Соединение формулы (B), используемое ранее в патентной заявке в качестве исходного материала для получения соединения формулы (C), можно получить обработкой (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

tBoc-Glu(OMe)-OH в органическом растворителе в присутствии связывающего агента.

Пригодным органическим растворителем является, например, THF, DMF, дихлорметан или этилацетат.

Пригодные связывающие агенты включают агенты, выбранные из группы, состоящей из дициклогексилкарбодиимида (DCC), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU), гексафторфосфата 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), ангидрида пропанфосфоновой кислоты T3P, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония PyBOP, изобутилхлорформиата, карбонилдиимидазола (CDI), хлоренамина или N,N'-диизопропилкарбодиимида (DIC).

В зависимости от связывающего агента можно использовать основание, такое как, например, диизопропилэтиламин (DIEA), триэтиламин (TEA) или N-метилморфолин (NMM) или может использоваться другая добавка.

Предпочтительным связывающим агентом является DCC, например, в дихлорметане или диметилформамиде (DMF).

Изобретение также относится к новому соединению, полезному в качестве исходного материала или промежуточного соединения для осуществления вышеуказанного способа получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), которое выбрано из группы, состоящей из

а) метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

b) метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)

c)соединения формулы (E1)

d) соединения формулы (С)

или

e) соединения формулы (B)

Изобретение также относится к применению соединений формул (EM), (E), (E1), (FK), (C), (B) при получении соединения формулы (F) или его бесилатной соли (P), а также к применению указанного выше в тексте патентной заявки способа получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), при получении бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) в соответствии с которым метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) обрабатывают бензолсульфоновой кислотой в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, этанола/этилацетата, 2-пропанола/этилацетата и метанола/этилацетата. Образованную бесилатную соль (P) затем, по желанию, кристаллизуют из этого растворителя или смеси растворителей.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример А1

Получение соединения формулы (B)

222 г (801 ммоль) (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

(полученный, как описано в European Journal of Organic Chemistry, 2006, 13 2987-2990) и tBoc-Glu(OMe)-OH 230 г (881 ммоль) смешивали в виде твердых веществ и растворяли в 1200 мл дихлорметана, и раствор охлаждали до температуры -10°С. Раствор связывающего реагента, представляющего собой дициклогексилкарбодиимид DCC (165 г, 801 ммоль) в 400 мл дихлорметана, добавляли по каплям в течение 1 часа, поддерживая при этом внутреннюю температуру в интервале от -10°С до -5°С, затем раствор перемешивали в течение 40 часов при температуре от -5°С до 0°С. Суспензию фильтровали, остаток на фильтре промывали 1000 мл дихлорметана и фильтрат упаривали до желтого остатка, показывающего для главного продукта следующие значения ЯМР:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 11,29 (уш.с., 1H); 8,65 (дт, 1H, J=4,8, 1,4); 8,50 (д, 1H, J=9,0); 7,91 (д, 1H, J=2,3); 7,86 (м, 2H); 7,59 (дд, 1H, J=9,0, 2,3); 7,45 (ддд, 1H, J=6,4, 4,0, 2,3); 5,27 (уш.д., 1H, J=6,4); 4,27 (уш.м., 1H); 3,60 (с, 3H); 2,52-2,14 (м, 2H); 2,04-1,82 (м, 2H); 1,36 (с, 9H), соответствующие соединению формулы (В).

Пример А2

Получение соединения формулы (С)

Соединение формулы (В) (1833 г, 2642 ммоль) растворяли в 2200 мл метанола при комнатной температуре. Раствор переносили в 10-литровый реактор и охлаждали до температуры ниже 20°С. К этому раствору добавляли хлористый водород (11200 ммоль) в 2800 мл 1,4-диоксана в течение 15 минут, поддерживая при этом температуру реакционной смеси от 15 до 10°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре от 15 до 10°С. Полученный раствор непосредственно использовали в примере А3, приведенном ниже. Этот раствор показал для главного продукта следующие значения ЯМР:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 11,23 (уш.с., 1H); 8,63 (дт, 1H, J=4,6, 1,3); 8,36 (уш.д., 1H, J=4,3); 8,06 (д, 1H, J=1,3); 8,0 (м, 1H); 7,78 (дд, 1H, J=8,6, 2.4); 7,64 (м, 2H); 7,46 (д, 1H, 8,6); 4,00 (уш.м., 1H); 3,62 (с, 3H); 2,41-2,23 (м, 2H); 1,83-1,56 (м, 2H), соответствующие соединению формулы (C).

Пример А3

Получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)

449 г (5343 ммоль) бикарбоната натрия суспендировали в 2000 мл ацетонитрила при энергичном перемешивании. Раствор соединения формулы (С), полученного в примере А2, указанном выше (1743 г, 763 ммоль), добавляли к суспензии четырьмя равными порциями при комнатной температуре в течение 30 минут (действительное соотношение растворителей метанол/1,4-диоксан/ацетонитрил: 3/4/10). Температура понизилась до 15°С с интенсивным газообразованием и небольшим пенообразованием после добавления каждой порции. После каждого добавления цвет изменялся с оранжевого (цвет раствора хлористого водорода) на желто-зеленый. Желто-зеленый раствор перемешивали при температуре выше 15°С в течение 3 часов 40 минут. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали ацетонитрилом и упаривали под вакуумом при температуре бани 50°С, получая 424 г вязкой смолы. Смолу растворяли в 1500 мл 2-пропанола при 85°С. После охлаждения выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали 2-пропанолом, и сушили при температуре 35°С под вакуумом, получая продукт в виде желтого кристаллического твердого вещества (215,8 г, 528 ммоль), имеющего следующие ЯМР значения:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,69 (с, 1H); 8,52 (дкв, 1H, J=4,8, 1,6, 0,8); 7,99 (дт, 1H, J=8,0, 1,0); 7,73 (тд, 1H, J=7,8, 1,8); 7,54-7,43 (м, 2H); 7,28 (квд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,0); 6,93 (д, 1H, J=8,6); 3,67 (дд, 1H, J=7,6, 6,1); 3,60 (с, 3H); 2,66-2,34 (м, 4H), соответствующие соединению формулы (D).

Для способа, описанного в примерах А1-А3, суммарный выход (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А) и метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) составил около 67%. Химическая чистота выделенного твердого вещества, как определили с помощью ВЭЖХ (при 230 нм) была 98,35% и его оптическая (хиральная) чистота по ВЭЖХ (при 290 нм) была 100%.

Пример А4

Получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)

1,36 кг (3,39 моль) соединения формулы (D) суспендировали в 3500 мл сухого тетрагидрофурана (THF) в атмосфере аргона и охлаждали до -18°С. 2М раствор диизопропиламида лития LDA (3,4 моль) в 1700 мл смеси THF/гептан/этилбензол добавляли в течение 90 минут. Добавление было экзотермическим, и температуру контролировали так, чтобы она была между -10 и -5°С. Затем смесь перемешивали в течение 105 минут при 0°С с последующим добавлением порциями бис-морфолинофосфорилхлоридата BMPC (1,74 кг, 6,78 моль) в течение 15 минут. Коричневую суспензию перемешивали в течение 150 минут, и температуру поддерживали между -5 и 0°С. Обнаружили, что аналитическое количество выделенного основного продукта имеет следующие ЯМР значения:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,68 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 7,96 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,67 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,57 (д, 1H, J=2,0); 7,41 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,2); 7,36 (д, 1H, J=8,6); 7,2 (м, 1H); 3,85-3,65 (м, 8H+3H); 3,33-3,19 (м, 8H); 2,76-2,45 (м, 4H), соответствующие соединению формулы (E1).

Раствор (R)-1-амино-2-пропанола (519 г; 6,91 моль) в сухом THF (1500 мл) добавляли в течение 105 минут и температуру поддерживали в интервале от +4 до -2°С. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Второе добавление (R)-1-амино-2-пропанола (102 г; 1,36 моль) в сухом THF (150 мл) выполнили за 5 минут. Перемешивали еще 25 часов, затем выпарили в значительной степени.

К пастообразному остатку добавляли дихлорметан (5 л) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 л). Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором водного хлорида аммония (2,5 л) и водой (2 л). Каждый водный слой реэкстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из горячего (95°С) толуола после медленного охлаждения и фильтрования в виде желтоватого твердого вещества с 56% выходом (876 г) со следующими значениями ЯМР:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,6 (ддд, 1H, J=4,8, 1,6, 1,0); 7,87 (дм, 1H, J=7,8); 7,79 (тд, 1H, J=7,5, 1,7); 7,51 (дд, 1H, J=8,7, 2,3); 7,39 (д, 1H, J=2,3); 7,36 (ддд, 1H, J=7,4, 2,5, 1,4); 7,13 (д, 1H, J=8,8); 5,76 (уш.т, 1H); 5,19 (уш., 1H); 3,98 (м, 1H); 3,71 (с, 3H); 3,5-3,2 (м, 3H); 2,9-2,3 (м, 4H), 1,17 (д, 3H, J=6,3), соответствующими соединению формулы (E). Химическая чистота, как определили с помощью ВЭЖХ (254 нм), была 98,77%. Оптическая чистота, как определили с помощью ВЭЖХ (290 нм), была 99,54%.

Пример А5

Получение метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) с использованием периодинана Десс-Мартина в качестве окисляющего агента

Соединение формулы (E) (874 г, 1,9 моль) растворяли в бутаноне (7,8 л) и нагревали до 30°С. Периодинан Десс-Мартина (968 г, 2,28 моль) добавляли порциями. Вскоре после добавления первых количеств твердое вещество образовалось, являясь нерастворимыми побочными продуктами реагента. Температура реакционной смеси увеличилась до 43°С после того, как полностью закончили добавление. Эту температуру поддерживали в течение 45 минут. Снова добавляли периодинан Десс-Мартина (242 г, 0,58 моль). Перемешивание продолжали в течение 40 минут. Затем летучие компоненты в значительной степени удаляли под вакуумом и остаток разбавляли этилацетатом (10 л). Твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали этилацетатом (0,5 л). Объединенные фильтраты после обоих опытов промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (7 л) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (7 л). Объединенные водные слои реэкстрагировали этилацетатом (0,5 л). Объединенные органические слои экстрагировали три раза 1N соляной кислотой (4 л, 2×2 л). Объединенные водные слои промывали этилацетатом (100 мл). Этилацетат (7 л) добавляли к водному слою с последующим медленным добавлением 1N раствора гидроксида натрия (8 л) при энергичном перемешивании. При pH от 4 до 5 продукт уходил в органический слой, на что показало изменение цвета слоев. После завершения добавления значение pH было 9. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (1 л). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Получали неочищенный продукт в виде коричневой смолы (783 г, с химической чистотой по ВЭЖХ при 230 нм = 93,91%, хиральной чистотой по ВЭЖХ (250 нм) = 98,47%), который все еще содержал 13% масс. этилацетата и который имел следующие ЯМР значения:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,58 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,72 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,66 (д, 1H, J=2,3); 7,34 (ддд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (д, 1H, J=8,6); 6,87 (дм, 1H, J=1,0); 4,09-4,02 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 2,9-2,7 (м, 4H); 2,35 (д, 3H, J=1,0), соответствующие соединению формулы (F). Рассчитанная молекулярная масса составила 640 г/моль, что соответствует выходу 76%.

Пример А6

Получение метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), применяя комбинацию каталитического количества TEMPO и гипохлорита как окисляющего агента с последующей кислотной циклизацией

а) Образование метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK) в смеси этилацетат/толуол

230 мг (0,5 ммоль) соединения формулы (E) растворяли в 1 мл дихлорметана и охлаждали до менее чем 0°С (в бане лед/этанол), чтобы получить желтоватый раствор. Добавляли 4,2 мг бикарбоната натрия (0,05 ммоль) и 2,6 мг бромида натрия (0,025 ммоль). Добавляли 0,78 мг (0,005 ммоль) TEMPO, а потом сразу 0,33 мл 2,1 моль/л раствора NaOCl (0,7 ммоль). Органический слой был бесцветным, а водный слой - желтоватым. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. ВЭЖХ показала на кетон в качестве основного продукта и отсутствие соединения формулы (E). Выделенный основной продукт показал следующие ЯМР значения:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,65 (ддд, 1H, J=4,8, 1,8, 0,8); 7,93 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,52 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,41 (д, 1H, J=2,3); 7,36 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,2); 7,2 (д, 1H, J=8,8); 4,25 (дд, 2H, J=90, 20); 3,71 (с, 3H); 3,36 (м, 1H); 2,85-2,40 (м, 4H); 2,21 (с, 3H), соответствующие соединению формулы (FK).

b) Циклизация до соединения формулы (F)

1,83 г (4 ммоль) соединения формулы (FK) растворяли в 15 мл хлороформа. 76 мг (0,4 ммоль) пара-толуолсульфоновой кислоты добавляли и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом магния и упаривали. Выделенный основной продукт показал следующие ЯМР значения:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,58 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,72 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,66 (д, 1H, J=2,3); 7,34 (ддд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (д, 1H, J=8,6); 6,87 (дм, 1H, J=1,0); 4,09-4,02 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 2,9-2,7 (м, 4H); 2,35 (д, 3H, J=1,0), соответствующие соединению формулы (F).

Пример А7

Получение бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) посредством однореакторного проведения циклизации соединения формулы (FK) и образование соли

2 г (3,63 ммоль) соединения формулы (FK) растворяли в 12 мл этилацетата при комнатной температуре. 0,563 г (3,56 ммоль) бензолсульфоновой кислоты растворяли в 5,6 мл этанола и по каплям в течение 5 минут добавляли к реакционной смеси. Осаждение. Через 1 час твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом с образованием 1,09 г не совсем белого твердого вещества со следующими ЯМР значениями:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,60 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,9 (м, 2H); 7,8 (м, 2H); 7,53 (д, 1H, J=1,2); 7,47 (д, 1H, J=8,8); 7,44-7,36 (м, 4H); 4,46-4,39 (м, 1H); 3,62 (с, 3H); 3,0-2,6 (м, 4H); 2,43 (с, 3H, J=1,0), соответствующими соединению формулы (P). Химическая чистота, как определено ВЭЖХ (230 нм), составила 99,07%, и оптическая чистота, как определено ВЭЖХ (290 нм), составила 99,98%.

Пример А8

Получение бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) из метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)

Неочищенное соединение формулы (F) (783 г остатка из примера А5) растворяли в этилацетате (3,8 л). Раствор бензолсульфоновой кислоты (228 г, 1,44 ммоль) в этаноле (1,8 л) добавляли в течение 50 минут при перемешивании. Полученную в результате вязкую желтую суспензию перемешивали еще 50 минут. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом (0,6 л), затем сушили в течение ночи при 45°С и 125 мбар в сушильном шкафу. Выход составил 702 г (81%) белого твердого вещества с химической чистотой, как определено ВЭЖХ (230 нм), 99,35% и оптической чистотой, как определено с помощью ВЭЖХ (250 нм) 99,91%, со следующими ЯМР значениями:

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,60 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,9 (м, 2H); 7,8 (м, 2H); 7,53 (д, 1H, J=1,2); 7,47 (д, 1H, J=8,8); 7,44-7,36 (м, 4H); 4,46-4,39 (м, 1H); 3,62 (с, 3H); 3,0-2,6 (м, 4H); 2,43 (с, 3H, J=1,0), соответствующими соединению формулы (P).

1. Способ получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)

который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)

с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)

в которой R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (ЕМ) является метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (Е)

3. Способ получения бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (Р), который включает
(а) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)

с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)

в котором R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина), и
(b) обработку продукта реакции, полученного на стадии (а), бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей с тем, чтобы получить соединение (Р), или, как один из вариантов, (с) выделение соединения (Р) способами, которые обычно применяются в синтетической органической химии.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что соединение формулы (ЕМ) является метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (Е)

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ) способом, включающим взаимодействие соединения формулы (Е1)

с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение формулы (Е1) подвергают взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом.

7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ) подвергают кристаллизации из растворителя или смеси растворителей, таких как этилацетат, изобутилацетат, 2-пропанол, толуол или этилацетат/гептан.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы
(Е1), как показано в п. 5, способом, включающим взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы
(D)

с диизопропиламидом лития (LDA) и бис-морфолинофосфорилхлоридатом (ВМРС).

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) способом, включающим циклизацию соединения формулы (С)

путем обработки основанием в органическом растворителе или смеси органических растворителей.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения соединения формулы (С) путем отщепления tBoc группы от соединения формулы (В)

при обработке хлористым водородом.

11. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения соединения формулы (В) путем обработки (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)

tBoc-Glu(OMe)-ОН в присутствии связывающего агента.

12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из а) соединения формулы (С)

или
b) соединения формулы (В)

13. Применение
а) соединения формулы (С)

или
b) соединения формулы (В)

в способе по п. 1 для получения соединения формулы (F) или в способе по п. 3 для получения соединения формулы (Р).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным аминотетрагидропиранам структурной формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой V выбран из групп, имеющих приведенные ниже формулы, Ar представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним-пятью атомами галогена, каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-С6алкила; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила; циано; тетразолила; -С(О)ОС1-С6алкила и -C(O)NH2; где С1-С6алкил замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН; -C(O)NH2 и -CO2H.

Изобретение относится к новым химическим соединениям общей формулы I, в которых LA, LB, LC, цикл A, цикл B, RA, RB, RC, RD, RE и RF имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ингибиторами протеинкиназ.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), приведенной ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает Н, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, амино, циано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино или цианоС3-8циклоалкиламино; R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означают Н, С1-8алкил, галоС1-8алкил, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галоген, гидроксил, цианопиразинилокси, пиразолил, С1-8алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-С1-8алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксо-пирролидинил, оксо-оксазолидинил, морфолинил, оксо-морфолинил, оксо-пиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галоС1-8алкилпиперидинил, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолил, галопиридинил, С1-8алкилпиридинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилС1-8алкил, галофенил, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкил-С1-8алкил, галоС1-8алкилпиперазинил, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, С1-8алкилимидазолил, азетидинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, С1-8алкилимидазолил, С1-8алкокси С1-8алкокси, имидазо[4,5-с]пиридинил, С1-8алкилпиперазинил, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинил, галоазетидинил, пиримидинил и С2-8алкенилокси; А1 означает-CH2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует; А2 означает N, CR7; А3 означает N, CR8; А4 означает N, CR9; R7 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген, гидроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, фенил-С3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил, галофенилС3-8циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил; R8 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил; или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или замещенный пирролидин, где замещенный пирролидин представляет собой пирролидин, N-замещенный галоС1-8алкилом или формилом; R9 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или нитро; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль , Соединения ингибируют фермент катепсин, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его таутомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли, где 1-2 из X1, Х2, Х3, Х4 Х5, X6 выбран из N, и другие представляют собой С; X7 выбран из N или СН; каждый из X8, X9, X10 и Х11 независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота; R1, R2, R3 и R4 выбраны из Н, 6-членного арила, CF3, галогена; R5, R6 R7 представляют собой C1-алкил при условии, что Х9, X10 или Х11 в этом случае соответственно равен С; ″А″ может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент; Y может представлять собой простую связь или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов; фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод): , где R9 выбран из СН2ОН, CON(R15 R16), где R15, R16 могут независимо представлять собой Н, C1-алкил, Het представляет собой N, n=1, n1=3; R8 выбран из Н, C1-6-алкила, C1-алкилкарбонила, производных арилуксусной кислоты общего строения: метилгетероарилов общего строения: производных алкилсульфонилов общего строения: где R14=Alk, причем Alk представляет собой С1-алкил, или к 2-метиламино-1-{3-[6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил}-этанона дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты диметиламина дигидрохлориду.

Изобретение относится к азолоазиниевым солям соединений фторхинолонового ряда формул 4а-в, 5а-в, 7а-б и 8а-б, обладающим антибактериальным и противовирусным свойствами.

Настоящее изобретение относится к цитрату соединения, имеющему приведенную ниже формулу (II), и фармацевтической композиции, содержащей заявленный цитрат. Экспериментальные результаты настоящего изобретения доказывают, что заявленный цитрат может подавлять активность фосфодиэстеразы 5 типа и может быть использован для лечения эректильной дисфункции, для ингибирования агрегации тромбоцитов и лечения тромбозов, для снижения легочной гипертензии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, лечения астмы и диабетического гастропареза.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), фармацевтической композиции на их основе и способу лечения или предупреждения рака, иммунологических состояний, диабета, ожирения, неврологических расстройств и возрастных заболеваний, способу ингибирования mTOR киназы в клетке, способу лечения или предупреждения состояния, которое можно лечить или предупреждать ингибированием mTOR киназного метаболического пути.

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата пиразинамида при мольном соотношении компонентов 1:1.

Изобретение относится к способу получения циклического гуанидина, который может найти применение в композициях покрытия, в частности в электроосаждаемых композициях покрытия.

Изобретение относится к соединениям 2-пиридона, представленным общей формулой [1], где А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, Х представляет собой структуру, представленную общей формулой [3], V представляет собой одинарную связь или низший алкилен, W представляет собой одинарную связь, эфирную связь или низший алкилен, который может включать эфирную связь, или их таутомерам или стереоизомерам, их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной активирующей активностью в отношении GK и могут применяться в качестве лекарственных препаратов.

Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенного-5-метоксиметилпиридина формулы (I) где Z означает Н или галоген; Z1 означает Н, галоген, CN или NO2; Y2 означает ОМ, и М означает щелочной металл или щелочноземельный металл, включающий стадии: (i) реакция соединения формулы (II) где Q означает третичный алифатический или циклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический амин; Z означает Н или галоген; Z1 означает Н, галоген, CN или NO2; Y1 и Y2 каждый независимо означают OR1, NR1R2, или когда взяты вместе Y1Y2 означает -О-, -S- или -NR3-; R1 и R2 каждый независимо означают Н, C1-C4 алкил, необязательно замещенный С1-С4 алкоксигруппой или фенилом, необязательно замещенным от одной до трех C1-C4 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами или атомами галогена, или фенил, необязательно замещенный от одной до трех C1-C4 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами или атомами галогена; R3 означает Н или C1-C4 алкил, в смеси метанол/H2O, содержащей по меньшей мере 20 мас.% H2O (в пересчете на суммарное количество воды и бромида (II)), с основанием, содержащим МОСН3 и/или МОН, где М означает щелочной металл или щелочноземельный металл, под давлением в закрытой емкости при температуре от 75 до 110°С.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), приведенной ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает Н, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гидроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, амино, циано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино или цианоС3-8циклоалкиламино; R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означают Н, С1-8алкил, галоС1-8алкил, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галоген, гидроксил, цианопиразинилокси, пиразолил, С1-8алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-С1-8алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксо-пирролидинил, оксо-оксазолидинил, морфолинил, оксо-морфолинил, оксо-пиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галоС1-8алкилпиперидинил, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолил, галопиридинил, С1-8алкилпиридинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилС1-8алкил, галофенил, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкил-С1-8алкил, галоС1-8алкилпиперазинил, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, С1-8алкилимидазолил, азетидинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, С1-8алкилимидазолил, С1-8алкокси С1-8алкокси, имидазо[4,5-с]пиридинил, С1-8алкилпиперазинил, гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразинил, галоазетидинил, пиримидинил и С2-8алкенилокси; А1 означает-CH2-, карбонил, -С(O)O- или отсутствует; А2 означает N, CR7; А3 означает N, CR8; А4 означает N, CR9; R7 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген, гидроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, фенил-С3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил, галофенилС3-8циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил; R8 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или гидроксил; или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или замещенный пирролидин, где замещенный пирролидин представляет собой пирролидин, N-замещенный галоС1-8алкилом или формилом; R9 означает H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген или нитро; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль , Соединения ингибируют фермент катепсин, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях.

Изобретение относится к азолоазиниевым солям соединений фторхинолонового ряда формул 4а-в, 5а-в, 7а-б и 8а-б, обладающим антибактериальным и противовирусным свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-4-она формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой: (1) водород, (2) С1-С6 алкил, (35) карбамоил-С1-С6 алкил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил, или (36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы на фосфоноокси группе; R2 представляет собой: (1) водород или (2) С1-С6 алкил; R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где фенильное кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой; R4 и R5 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул: ,,,,,, или группы, представленной следующей формулой: группы, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильных групп и оксогрупп; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N и X2, X3 и X4 обозначают CR5; или X1 и X2 обозначают N и X3 и X4 обозначают CR5; или X1, X2 и X4 обозначают CR5, и X3 обозначает N; или X1, X2, X3 и X4 обозначают CR5; R1 обозначает (a) гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пиридинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, указанный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, или (b) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей 2-оксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил и 2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-ил; R2 обозначает водород или C1-C6-алкоксигруппу; R3 обозначает (a) фенил, (b) пиридин, где указанный фенил или указанный пиридин независимо необязательно содержат 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (CH2)nNRcRd, или (с) NRaRb, (d) водород, (e) галоген; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, независимо замещенный группой (CH2)nNReRf; Rc и Rd независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; Re и Rf независимо обозначают водород, SO2R8, где R8 обозначает C1-C6-алкил; R4 обозначает CF3, CH2CF3 или CR4aR4bR4c, где (i) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из группы, включающей C1-C3-алкил, CD3; или (ii) взятые вместе R4a и R4b образуют C2-C4-алкилен и R4c обозначает цианогруппу или C1-C2-фторалкил; R5 в каждом случае независимо обозначает водород, галоген, C1-C6-алкоксигруппу или C1-C6-алкил; n в каждом случае независимо равно 0-3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Alk представляет собой линейную C1-6 алкиленовую группу, разветвленную C1-6 алкиленовую группу или C1-6 алкиленовую группу, имеющую кольцевую структуру, где часть атомов углерода, составляющих кольцевую структуру, необязательно может быть замещена атомом кислорода, в кольце X, X1 представляет собой N или CRX1, X2 представляет собой N или CRX2, X3 представляет собой CRX3, X4 представляет собой N или CRX4, где RX1, RX2, RX3 и RX4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; или атом галогена, в кольце Y, Y1 представляет собой CRY1, Y2 представляет собой N или CRY2, Y3 представляет собой N или CRY3, Y4 представляет собой N или CRY4, RY1, RY2, RY3 и RY4 каждый независимо представляет собой атом водорода; линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена; C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру; линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу; атом галогена или цианогруппу, в кольце Z, RZ представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена, или C3-7 алкильную группу, имеющую кольцевую структуру, которая может быть замещена атомом (атомами) галогена.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib): где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Изобретение относится к новым соединениям формулы где значения A, R1-R6 приведены в п.1 формулы изобретения. Соединения проявляют ингибирующую активность фермента катепсина, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных арилгидразидов общей формулы (1). Сущность способа заключается во взаимодействии карбамида общей формулы CH2=CHCH2NHC(X)NHCH2N(Me)2 [X = O, S] с гидразидами арилкарбоновых кислот (арилгидразиды) общей формулы RC(O)NHNH2 [R = m-C5H4N, p-C5H4N, o-MeOC6H4] в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl3·6H2O при мольном соотношении карбамид:арилгидразид:SmCl3·6H2O=20:10:(0.3-0.7) при 80°С и атмосферном давлении в этаноле в течение 6-10 ч.
Наверх