Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью



Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью
Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью
Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью
Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью
Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью
Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью
Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью
Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью

 


Владельцы патента RU 2570644:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ (RU)

Изобретение относится к производному салицилуровой кислоты указанной ниже формулы, которое обладает церебропротективным действием. Предлагаемое соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных церебропротективных препаратов. 4 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к новым производным салицилуровой кислоты и его применению как церебропротективного средства.

Сосудистые заболевания головного мозга в последние десятилетия превратились в важнейшую медицинскую и социальную проблему. В связи с этим поиск и изучение нейропротективных средств, применяемых для профилактики и лечения цереброваскулярной патологии, является одним из актуальных и приоритетных направлений не только современной фармакологии, но и кардиологии и неврологии [И.В. Полевик, В.И. Мамчур. Церебропротективные эффекты ницерголина при моделировании преходящих расстройств мозгового кровообращения. Мистецтво лiкування. №3 (79), 2011, c. 53-56].

В медицинской практике среди используемых салициламидов известны отдаленные аналоги заявляемого соединения, такие как салициламид (CAS 65-45-2), который назначают внутрь в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства, оксафенамид (CAS 526-18-1) - усиливает образование и выделение желчи, оказывает спазмолитическое действие и снимает или уменьшает спазмы желчевыводящих путей, тиаприд и султоприд оказывают антидофаминергическое действие, которые применяют наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств, натриевая соль салициловой кислоты (энтерсалил, диуретин, натрия салицилат, CAS 54-21-7) оказывает аналгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - T.1. - М.: Новая волна. - 2002. - с. 74, 167, 318, 504]. Наряду с перечисленными терапевтическими эффектами, которые проявляются практически во всех физиологических системах организма, салициловая кислота и ее производные оказывают также нейротропное воздействие [Коренюк И.И. Влияние салициловой кислоты и ее солей на электрическую активность нейронов виноградной улитки / И.И. Коренюк, Д.Р. Хусаинов, В.Ф. Шульгин // Нейрофизиология. - 2005. - Т. 37, №2. - С. 142-150]. Однако в медицинской практике отсутствуют препараты СК, которые обладали бы ноотропным действием. Салицилуровая кислота (CAS 487-54-7) в медицинской практике не используется, однако имеются сообщения, что некоторые ее бионеорганические производные проявляют инсулино-подобное действие [Salicylamide and salicylglycine oxidovanadium complexes with insulin-mimetic properties / Nils son J., et. al. //J. Inorg. Biochem. 2011; 105(12), pp. 179 5-800], [US 7429564].

Важная физиологическая роль гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в регуляции функциональной активности ЦНС определяет перспективность создания на ее основе нейропсихотропных лекарственных средств. Однако в силу ряда физико-химических свойств препараты, в частности ГАМК (CAS 56-12-2, аминалон, гаммалон), обладают низкой биодоступностью, что является причиной их невысокой эффективности. Низкая биодоступность незамещенных аминокислот, в том числе, линейной ГАМК, объясняется их высокой полярностью - при физиологических значениях рН такие вещества существуют в виде биполярных ионов, вследствие чего плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). На сегодняшний день в медицинской практике успешно применяются линейные аналоги ГАМК: γ-амино-β-фенилмасляная кислота (CAS 1078-21-3, фенибут) как ноотропный препарат и транквилизатор, γ-амино-β-(п-хлорфенил)масляная кислота (баклофен) как центральный миорелаксант, N-никотиноил-γ-аминомасляная кислота (пикамилон) как ноотроп и средство, улучшающее мозговое кровообращение и др. Широко используются и циклические аналоги ГАМК: 2-оксо-1-пирролидинацетамид (пирацетам) - родоначальник группы ноотропов, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) - ноотроп с нейропротекторным и нейромодулирующим действием [Сравнительное экспериментальное изучение ноотропных свойств аналога ГАМК фенибута и его метилового эфира / Багметова В.В., Бородкина Л.Е., Тюренков И.Н., Берестовицкая В.М., Васильева О.С.// Фундаментальные исследования. 2011. №10 (3). c. 467-471] и др. Глицин (аминоуксусная кислота, CAS 56-40-6) применяется как средство, повышающее умственную работоспособность и уменьшающее психоэмоциональное напряжение [Машковский М. Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - T.1. - М.: Новая волна. - 2002. - с. 167, 318].

Цель изобретения заключается в получении высокоэффективного производного салицилуровой кислоты, сочетающего основные эффекты, присущие церебропротективным средствам и характеризующегося низкой токсичностью и действующего в малых дозах.

Сущность изобретения заключается в синтезе водорастворимой динатриевой соли салицилуровой кислоты (салицилурат динатрия) формулы

и использования ее в качестве церебропротективного средства.

Пример 1. Салицилуровая кислота (N-салицилоилглицин) может быть получена по известной методике [RU 2495867]. Затем в реакторе смешивают 200 ммоль этилата натрия, 70 г толуола или бензола и 100 ммоль салицилуровой кислоты и перемешивают 30 мин при температуре бани 100°С с защитой от влаги и углекислого газа. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают 10%-ным спиртовым раствором NaOH и сушат в сушильном шкафу до постоянной массы. Получают динатриевую соль салицилуровой кислоты (динатрия салицилурат) в виде белого кристаллического вещества. Выход - 23.42 г (98%). Т. пл. = 325°С (разл.). C9H7NNa2O4: вычислено, %: С 45.20, Н 2.95, N 5.86, Na 19.23, найдено, %: С 45.19, Н 2,94, N5.85.Na 19.21

Пример 2. Церебропротективное действие салицилурат динатрия в условиях ишемического повреждения мозга при необратимой одномоментной двухсторонней окклюзии общих сонных артерий.

Исследование выполнено на беспородных крысах-самцах 180-200 г, 3,5-4-месячного возраста, доставленных из питомника ФГУП "НИИ ГТП" ФМБА России (г. Волгоград). Полученных из питомника лабораторных животных подвергали карантину в течение 7 дней. Животные содержались в стандартных условиях вивария с соблюдением правил надлежащей лабораторной практики. Для моделирования ишемического повреждения головного мозга у крыс была выбрана модель необратимой одномоментной двухсторонней окклюзии общих сонных артерий [Мирзоян Р.С. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени //Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств / Под. ред. А.Н. Миронова Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. У крыс, наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг внутрибрюшинно), на передней поверхности шеи обрабатывалось операционное поле, после чего депилировался шерстяной покров и производился разрез кожных покровов по средней линии шеи. Далее отделяя блуждающий и симпатический нервы, проходящие вместе с артериями, тупым способом выделялись обе общие сонные артерии. Под каждую подводились лигатуры и производилась одномоментная перевязка обеих сонных артерий (группе ложнооперированных животных лигатуры подводились, но их перевязка не производилась). Далее рана ушивалась и обрабатывалась раствором антисептика. Продолжительность хирургических манипуляций с одной крысой не превышала 7-10 минут. До выхода животных из наркоза каждая крыса, для исключения травмирования другим животным, помещалась в отдельную клетку. В ходе исследования были сформированы следующие группы по 20 животных в каждой (за исключением контрольной, которая включала 30 крыс): 1) ЛО (ложнооперированные) крысы - с данной группой животных выполнялись все манипуляции как и с группой контоль-ишемия, однако после подведения лигатур под общие сонные артерии они не затягивались; 2) контроль-ишемия - крысы, которым выполняли одномоментную двустороннюю окклюзию общих сонных артерий (ОСА) и получавшие физиологический раствор; 3) ишемия + салицилурат динатрия - животные с двусторонней ОСА, получавшие салицилурат динатрия в дозе 8 мг/кг; 4) ишемия+фенибут - животные с двусторонней ОСА, получавшие фенибут в дозе 25 мг/кг; 5) ишемия + глицин - животные с двусторонней ОСА, получавшие соединение глицин в дозе 10 мг/кг. Салицилурат динатрия и препараты сравнения (фенибут, глицин) вводились внутрибрюшинно за 30 минут до наложения лигатур на общие сонные артерии и через 2 часа после проведения операции. Для оценки церебропротективного действия салицилурата динатрия при ишемическом повреждении головного мозга были использованы следующие критерии: выживаемость животных в течение 72 часов после моделирования патологии; суммарный балл неврологического дефицита; наличие или отсутствие когнитивного дефицита, снижение двигательной и ориентировочно-исследовательской активности. Регистрацию выживаемости и выраженности неврологического дефицита у животных осуществлялась на 6, 12, 24, 48 и 72 час после операции. Неврологический статус животных определялся по шкале McGrow в модификации И.В. Ганнушкиной. При наличии у животных нескольких симптомов неврологического дефицита тяжесть состояния определялась как сумма соответствующих балов. Дополнительно для оценки поведения животных, а также когнитивных функций использовались стандартные психофармакологические тесты: «Открытое поле» (ОП), «условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) и «тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ), исследование животных в которых проводилось через 72 часа после окклюзии ОСА.

Тест «открытое поле» (ОП) [Хаунина Р.А., Лапин И.П. 1976 г., Воронина Т.А. 1982] предназначен для изучения поведения грызунов в новых условиях и позволяет оценить: выраженность и динамику отдельных поведенческих элементов; уровень эмоционально-поведенческой реактивности животного; стратегию исследовательского/оборонительного поведения; симптомы неврологического дефицита. Тестируемое животное помещается в центр круглой белой арены хвостом к экспериментатору. Визуальный контроль за поведением животного проводили в течение 3-х минут, фиксировались следующие показатели: число пересеченных секторов, количество стоек (учитывали и закрытые и открытые стойки), количество обследованных отверстий-норок [Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000]. Об ориентировочно-исследовательской активности судили по сумме стоек и заглядываний в отверстия, а по количеству пересеченных секторов - о спонтанной двигательной активности.

Методика оценки условного рефлекса пассивного избегания» (УРПИ) является базисной моделью для выявления специфической ноотропной активности веществ. [Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000]. Она используется для оценки влияния веществ на формирование, сохранение и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях его нарушения. Данная методика выполнялась следующим образом:

1) формирование рефлекса пассивного избегания - крысу помещали в освещенный отсек (лампа мощность 100 Вт) в центральную зону, хвостом к отверстию в темный отсек, обследовав светлый отсек крыса переходила в темный, через электрический пол которого подавался ток 40 В, 3 импульса по 1 с, с интервалом 0,5 с, тем сам животные получало электроболевое раздражение. За животным наблюдали в течение 3-х минут, если оно вновь заходило в темный отсек электроболевое раздражение наносили повторно, крысы которые не заходили - из эксперимента исключались. Фиксировались следующие показатели: латентный период (ЛП) первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек) и количество заходов в него;

2) контроль выработки рефлекса - все животные повторно не должны заходить в темный отсек установки, зашедшие животные исключались из эксперимента;

3) воспроизведение навыка пассивного избегания - на данном этапе в отличие от этапа обучения, если животное заходило в темный отсек, то электроболевое раздражение не наносили. Регистрировались аналогичные показатели, что и при обучении плюс общее время, проведенное в темном отсеке.

«Тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ) предназначен для изучения когнитивных функций грызунов в условиях аверсивной среды и позволяет оценить: индивидуальные различия когнитивного стиля решения задачи (поиска пути активного избавления из аверсивной среды). Фиксировался ЛП подныривания (время от момента погружения животного в воду до подныривания под края цилиндра). Также как и тест УРПИ методика включает в себя этап обучения навыка (выработка рефлекса избавления) и этапа его воспроизведения через 24 часа. Животные, не решающие задачу за время наблюдения на этапе обучения, исключаются из опыта.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel и BioStat 2008 5.2.5.0. с использованием критерия Краскела-Уоллеса с последующим тестом по Данну, точного критерия Фишера.

Результаты

Ишемическое повреждение головного мозга крыс путем необратимой окклюзии общих сонных артерий приводило к гибели животных. Так в группе контроль-ишемия через 72 часа после моделируемой патологии выживаемость составила 33%. Салицилурат динатрия в дозе 8 мг/кг уменьшал гибель крыс после перевязки сонных артерий по сравнению с группой негативного контроля (контроль-ишемия) (таблица 1). Оказываемое им защитное действие было сопоставимо с таковым у фенибута, и превосходило у глицина.

Динамика неврологического дефицита в течение 72 часов после моделирования патологии представлена в таблице 2. Как видно из представленных данных, выраженность неврологического дефицита по шкале McGrow (в баллах) животных после необратимой окклюзии сонных артерий (ОСА) на фоне введения салицилурата динатрия и препаратов сравнения был меньше, чем в группе контроль-ишемия.

При оценке неврологического дефицита у животных в тестах ОП, УРПИ и ТЭИ было установлено, что превентивное введение салицилурата динатрия достоверно препятствовало возникновению выраженных нарушений локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности животных, в большей степени устраняло нарушения памяти, вызванные необратимой окклюзией общих сонных артерий (таблица 3).

Таким образом, салицилурат динатрия оказывает церебропротективное действие, увеличивая выживаемость животных и снижая выраженность у них неврологических нарушений по сравнению с группой контроль-ишемия в условиях ишемического повреждения головного мозга, вызываемого одномоментной перевязки обеих сонных артерий.

Пример 3. Определение острой токсичности. Острую суточную токсичность при однократном введении изучали на мышах-самцах массой 20-24 г. Соединение в дистиллированной воде вводили животным внутрибрюшинно в различных возрастающих дозах однократно. Наблюдение за животными проводили в течение суток, отмечая количество погибших животных. Расчет ЛД50 проводили методом пробит-анализа.

Исследования острой токсичности показали, что по классификации токсичности веществ при их введении под кожу и в брюшную полость животных [К.К. Сидорова, 1973] заявляемое вещество относится к классу малотоксичных (таблица 4).

Из сравнения доз, в которых динатриевая соль салицилуровой кислоты проявляет церебропротективное действие (8,0 мг/кг) с ЛД50 (1236 мг/кг), можно заключить, что препарат обладает широким диапазоном терапевтического действия и низкой токсичностью (таблица 4).

Производное салицилуровой кислоты формулы

обладающее церебропротективным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к новой сокристаллической форме 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой. В предлагаемой сокристаллической форме молярное соотношение 2-гидроксибензамида и салициловой кислоты составляет 1:1.

Изобретение относится к фармацевтической химии, конкретно к новой сокристаллической форме 2-гидроксибензамида с 4-аминобензоиной кислотой. В предлагаемой сокристаллической форме молярное соотношение 2-гидроксибензамида и 4-аминобензойной кислоты составляет 1:1.

Изобретение относится к новому производному N-салицилоилглицина формулы , которое обладает ноотропным действием. Данное соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных ноотропных препаратов.

Изобретение относится к новому производному гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты формулы которое обладает ноотропным действием в сочетании с транквилизирующим действием.

Изобретение относится к способу получения N-замещенного салициламида, включающему взаимодействие производного карсалама с хлорзамещенным соединением формулы (III) в присутствии каталитического количества источника ионов брома где n означает целое число от 1 до 8, Q означает защищенную карбоксильную группу, а R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, NR3R4, галоген, C1-C 4 алкил, C1-C4 алкокси, С2 -С4 алкенил, где R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, C 1-C4 алкил, С1-С4 галогеналкил, C1-C4 алкокси, C2-C4 алкенил.

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.

Изобретение относится к терапевтическим конъюгатам, которые содержат терапевтическое соединение, соединенное с одной, двумя или тремя ацильными группами, производными жирных кислот.

Изобретение относится к водорастворимому производному 4-ацетоксигиппуровой кислоты указанной ниже формулы, которое обладает церебропротективным действием. Предлагаемое соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных церебропротективных препаратов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для предотвращения или ослабления пигментации, состоящее из соединения формулы (1), его изомера и/или его фармакологически приемлемой соли: , где R1 является незамещенной или замещенной ароматической группой; R2 означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода.

Изобретение относится к новой водорастворимой динатриевой соли 3-гидроксигиппуровой кислоты (динатриевой соли N-(3-гидроксибензоил)глицина) указанной ниже формулы, которая обладает антигипоксическим и церебропротективным действием.

Изобретение относится к новой водорастворимой калиевой соли N-(4-ацетоксибензоил)глицина указанной ниже формулы, которая обладает церебропротективным действием. Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных церебропротективных средств.

Настоящее изобретение относится к способу получения динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты в виде моноэтанолсольвата, октагидрата и моногидрата, а также к способу получения смеси динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты в виде смеси двух моногидратов.

Изобретение относится к новому производному N-салицилоилглицина формулы , которое обладает ноотропным действием. Данное соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных ноотропных препаратов.

Изобретение относится к новому производному гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты формулы которое обладает ноотропным действием в сочетании с транквилизирующим действием.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой: R1 означает радикал следующих формул (a) или (b): где R2 и R3, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, арил, радикал -OR7; X означает связывающий фрагмент следующей структуры: -(CH2)m-(Z)n -(CO)p-(W)q-, причем связывающий фрагмент можно читать слева направо или наоборот; R4 означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил, аралкил, гетероарил или 9-флуоренилметил; Y означает радикал CH2 или атом серы; R5 означает гидроксил, алкоксил с 1-6 атомами углерода, радикал NH-OH или радикал N(R8)(R9 ); R6 означает алкил с 1-12 атомами углерода, радикал OR10 или радикал (CH2)r-COR 11; R7 означает атом водорода или аралкил; Z означает атом кислорода или радикал NR12; W означает атом кислорода, радикал NR13 или радикал CH2 ; m, n, p, q, одинаковые или разные, могут принимать значения 0 или 1 при условии, что сумма (m+n+p+q) выше или равна 2, и когда p означает 0, тогда n или q равно 0; R8 означает атом водорода; R9 означает атом водорода или арил; r означает 0 или 1; R10 означает алкил с 1-12 атомами углерода; R11 означает гидроксил или радикал OR 14; R12 означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода; R13 означает атом водорода или алкил с 1-12 углерода; R14 означает алкил с 1-12 атомами углерода; и оптические и геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I), а также их соли.

Изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона у пациента, включающему введение пациенту натриевой соли Соединения X.
Наверх