Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием



Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием
Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием
Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием
Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием
Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием
Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием
Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием
Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием

 


Владельцы патента RU 2570204:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ (RU)

Изобретение относится к водорастворимому производному 4-ацетоксигиппуровой кислоты указанной ниже формулы, которое обладает церебропротективным действием. Предлагаемое соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных церебропротективных препаратов. 4 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к новым водорастворимым производным N-(4-ацетоксибензоил)глицина (4-ацетоксигиппуровой кислоты) - основная магниевая соль N-(4-ацетоксибензоил)глицина - и его применению как церебропротективного средства.

Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. Особое место среди них занимает церебральный инсульт, в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов. По данным ВОЗ, в России каждые 1,5 мин констатируется инсульт, ежегодно регистрируется около 450 тыс. случаев этого заболевания [М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов. Концепция патогенетического воздействия на процессы нейропластичности и нейротрофичности у пациентов пожилого возраста с нарушениями мозгового кровообращения: возможности нейропротекторных препаратов // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11, №9. - с. 6-12]. На каждые 100 млн жителей нашей планеты ежегодно приходится около 500 тыс. инсультов и церебральных кризов. В мире от инсультов ежегодно погибает около 14 млн человек. Инсульт вдвое повышает риск заболеваемости деменцией у больных пожилого возраста. В настоящее время примерно 12-15% населения составляют лица в возрасте старше 65 лет, причем к 2020 г. их численность возрастет, по меньшей мере в 2 раза [Дамулин И.В., Снеткова Е.П. Псевдоинсультные состояния у больных пожилого возраста // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 1995; 95 (2). - с. 19-22].

Для лечения нарушения мозгового кровообращения широко используют глицин и пирацетам с дозировкой 2400 в сутки. Глицин (аминоуксусная кислота, CAS 56-40-6) как средство, повышающее умственную работоспособность и уменьшающее психоэмоциональное напряжение [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т. 2. - М.: Новая волна. - 2002. - С. 124]. Важная физиологическая роль гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в регуляции функциональной активности ЦНС определяет перспективность создания на ее основе нейропсихотропных лекарственных средств. Однако в силу ряда физико-химических свойств препараты, в частности ГАМК (CAS 56-12-2, аминалон, гаммалон), обладают низкой биодоступностью, что является причиной их невысокой эффективности. Эталонным ноотропом, который используется для восстановления нарушений интеллектуальных функций у больных при нарушении мозгового кровообращения, является пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид, CAS 932-17-2). Недостатком пирацетама как эталонного препарата является его низкая активность: уровень эффективных доз действия составляет 200-800 мг/кг, эффект пирацетама часто плохо воспроизводим (RU 2050851).

N-(4-ацетоксибензоил)глицин (CID 840150) в медицине не используется.

Цель изобретения заключается в получении высокоэффективного водорастворимого производного 4-гидроксибензойной кислоты, сочетающего основные эффекты, присущие церебропротективным средствам и превосходящие таковые у глицина и пирацетама.

Сущность изобретения заключается в синтезе основной магниевой соли N-(4-ацетоксибензоил)глицина формулы

и использования его в качестве церебропротективного средства.

Пример 1. Оснóвная магниевая соль N-(4-гидроксибензоил)глицина. В реактор, снабженный мешалкой, помещают глицин и 50 мл ДМФА. По каплям приливают хлорангидрид 4-ацетоксибензойной кислоты в течение 1,5 часа. Реакцию проводят при охлаждении 1,5 часа. Затем полученную реакционную смесь перемешивают еще 2,5 часа (при охлаждении), контролируя pH среды (pH>7). Для поддержания среды добавляют 6 н раствор гидроксида натрия. Полученную смесь выливают в лед и подкисляют хлороводородной кислотой до pH=5, выпавшие кристаллы N-(4-ацетоксибензоил)глицина отфильтровывают и сушат. Выход 73%. Tпл=194-197°C, Rf 0,569 (бутанол-1). M+ 237 (хроматомасс-спектрометр «Saturn-2100», Varian).

Суспензию MgO 0,56 г (0,014 моль) в 16 мл воды нагревают до 50°C. Затем в получившуюся суспензию в течение 30 мин при перемешивании добавляют 3 г (0,014 моль) N-(4-ацетоксибензоил)глицина, добавляют еще небольшое количество MgO до pH=7÷8 и нагревают до 70°C. По истечении 30 минут к реакционной смеси приливают изопропанол (16 мл) и охлаждают до 5-10°C. В результате выпадают кристаллы белого цвета. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат при 60°C. Выход оснóвной магниевой соли N-(4-ацетоксибензоил)глицина 60%, Т.пл. 286°C (с разл.). Найдено: C 47.61; H 4.00; Mg 8.76; N 5.05. Вычислено, %: C 47.62; H 3.99; Mg 8.72; N5.13.

Пример 2. Церебропротективное действие основной магниевой соли N-(4-ацетоксибензоил)глицина в условиях ишемического повреждения мозга при необратимой одномоментной двухсторонней окклюзии общих сонных артерий.

Экспериментальное исследование было выполнено на белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г, возрастом 3,5-4 месяца (питомник ФГУП "НИИ ГТП" ФМБА России (г. Волгоград)). После доставки из питомника животные содержались на 7-дневном карантине. Животные находились в стандартных условиях вивария с 12-часовым свето-темновым режимом при свободном доступе к воде и пище. Ишемическое повреждение мозга моделировалось путем необратимой одномоментной билатеральной окклюзии общих сонных артерий [Мирзоян Р.С. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени //Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств /Под. ред. А.Н. Миронова Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Болезненные манипуляции выполнялись под наркозом (хлоралгидрат, 400 мг/кг внутрибрюшинно). Перед операцией с передней поверхности шеи выбривалась шерсть, операционной поле обрабатывалось антисептическим раствором. Оперативный доступ осуществлялся через разрез по срединой линии шеи, отодвигалась грудино-ключично-сосцевидная мышца и сонная артерия отпрепарировалась тупым методом от блуждающего и симпатического нерва. В опытных группах обе сонные артерии перевязывались лигатурой, в группе ложнооперированных животных лигатуры подводились под артерию, но не затягивались. После чего рану обрабатывали антисептическим раствором и ушивали. Длительность процедуры перевязки составляла 7-10 минут. До выхода из наркоза животные помещались в отдельную клетку. Нами были сформированы следующие группы по 20 животных в каждой (в контрольной группе 30 животных): 1) ЛО (ложнооперированные) животные - животные данной группы подвергались всем хирургическим манипуляциям, за исключением непосредственно перевязки сонных артерий; 2) контроль-ишемия - животные, которым выполнялась двусторонняя окклюзия общих сонных артерий (ОСА) и которые получали в качестве лечения физиологический раствор; 3) ишемия + патентуемое соединение - животные с двусторонней ОСА, получавшие патентуемую магниевую соль в дозе 10 мг/кг; 4) ишемия + пирацетам - животные с двусторонней ОСА, получавшие пирацетам в дозе 800 мг/кг; 5) ишемия + глицин - животные с двусторонней ОСА, получавшие соединение глицин в дозе 10 мг/кг. Патентуемое соединение - основная магниевая соль N-(4-ацетоксибензоил)глицина - и препараты сравнения (пирацетам, глицин) вводились животным внутрибрюшинно за 30 минут до окклюзии общих сонных артерий и через 2 часа после проведения операции. Церебропротективное действие основной магниевой соли N-(4-ацетоксибензоил)глицина при ишемическом повреждении головного мозга оценивалось при помощи нескольких критериев: выживаемость животных в течение 72 часов после окклюзии общих сонных артерий; суммированный балл неврологического дефицита; уровень когнитивного дефицита, уровень двигательной и ориентировочно-исследовательской активности. Выживаемость и неврологический дефицит у животных оценивались на 6, 12, 24, 48 и 72 час после операции. Неврологический статус животных определялся по шкале McGrow в модификации И.В. Ганнушкиной. Неврологический дефицит выражался как сумма баллов, соответствующих определенным симптомам дефицита. Дополнительно, спустя 72 часа после окклюзии ОСА, были использованы поведенческие тесты для оценки поведения и когнитивных функций: «Открытое поле» (ОП), «условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) и «тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ).

Тест «открытое поле» (ОП) [Хаунина Р.А., Лапин И.П. 1976 г., Воронина Т.А. 1982] позволяет оценить: выраженность и динамику отдельных поведенческих показателей; уровень эмоционально-поведенческой реактивности животного; стратегию исследовательского/оборонительного поведения; симптомы неврологического дефицита. Животное помещается в центр круглой белой арены. За животным наблюдали в течение 3-х минут, фиксировали следующие показатели: число пересеченных секторов, количество стоек (закрытых и открытых), количество обследованных отверстий-норок [Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000]. Показатель ориентировочно-исследовательской активности складывался из суммы стоек и заглядываний в отверстия, а показатель спонтанной двигательной активности соответствовал количеству пересеченных секторов.

Методика оценки условного рефлекса пассивного избегания» (УРПИ) является базисной моделью для выявления специфической ноотропной активности веществ. [Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000]. Она применяется для оценки влияния веществ на формирование, сохранение и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях его нарушения. Данная методика выполнялась следующим образом:

1) при формировании рефлекса пассивного избегания крысу помещали в центральную зону освещенного отсека (лампа мощность 100 Вт), хвостом ко входу в темный отсек, после, как правило, короткого обследования светлого отсека крыса переходила в темный, где через электрический пол получало электроболевое раздражение (ток 40 B, 3 импульса по 1 с, с интервалом 0,5 с). Наблюдение продолжалось в течение 3-х минут, при повторном заходе в темный отсек, животное получало электроболевое раздражение повторно. Животные, которые не заходили в темный отсек, - исключались из эксперимента. Фиксировались такие показатели, как латентный период (ЛП) первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек) и количество заходов в него.

2) контроль выработки рефлекса - при втором воспроизведении все животные повторно не должны заходить в темный отсек, зашедшие животные исключались из эксперимента.

3) второе воспроизведение навыка пассивного избегания - производилось после нарушения мозгового кровообращения. На данном этапе электроболевое раздражение при заходе в темный отсек не наносилось. Регистрировался ЛП первого захода в темный отсек, количество заходов в темный отсек и общее время, проведенное в темном отсеке.

«Тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ) предназначен для изучения когнитивных функций грызунов в условиях аверсивной среды и позволяет оценить: индивидуальные различия когнитивного стиля решения задачи (поиска пути активного избавления из аверсивной среды). Фиксировался ЛП подныривания (время от момента помещения животного в воду до подныривания под края цилиндра). Так же как и тест УРПИ методика включает в себя этап обучения навыка (выработка рефлекса избавления), этапа его первого воспроизведения через 24 часа и этапа второго воспроизведения после операции. Животные, не решающие задачу на этапе обучения, исключались из опыта.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel 2007 и BioStat 2008 5.2.5.0. с использованием критериев Манна-Уитни, точного критерия Фишера.

Результаты

1) Выживаемость животных при ишемическом повреждении головного мозга крыс, вызванного необратимой одномоментной окклюзией общих сонных артерий.

Ишемическое повреждение головного мозга крыс при необратимой окклюзии общих сонных артерий вызывало гибель животных. Через 72 часа после моделируемой патологии в группе контроль-ишемия выживаемость составила 33%. Основная магниевая соль N-(4-ацетоксибензоил)глицина в дозе 10 мг/кг через 24 часа после ОСА достоверно снижала гибель животных по сравнению с группой негативного контроля (контроль-ишемия) (таблица 1). Защитное действие, которое было оказано патентуемым соединением, превосходило таковое у пирацетама и глицина.

2) Неврологический дефицит животных с ишемическим повреждением головного мозга крыс, вызванного необратимой одномоментной окклюзией общих сонных артерий.

В таблице 2 представлена динамика развития неврологического дефицита в течение 72 часов после моделирования патологии. Как показано в таблице, неврологический дефицит (в баллах по шкале McGrow) после необратимой окклюзии сонных артерий был менее выражен у животных, получавших патентуемое соединение.

В тестах ОП, УРПИ и ТЭИ, при оценке неврологического дефицита у животных было установлено, что патентуемое соединение достоверно препятствовало возникновению выраженных нарушений локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности животных, устраняло нарушения памяти, вызванные необратимой окклюзией общих сонных артерий (таблица 3).

Таким образом, патентуемое соединение - оснóвная магниевая соль N-(4-ацетоксибензоил)глицина - оказывает церебропротективное действие, увеличивая выживаемость животных и снижая выраженность у них неврологических нарушений по сравнению с группой контроль-ишемия при ишемическом повреждении головного мозга, вызываемым одномоментной перевязкой обеих сонных артерий.

Пример 3. Определение острой токсичности. Острая суточная токсичность при однократном введении была изучена на мышах-самцах массой 20-24 г. Соединение, разведенное в дистилированой воде, вводили животным однократно внутрибрюшинно в различных возрастающих дозах. Наблюдали за животными в течение суток, отмечая количество погибших. LD50 рассчитывали методом пробит-анализа. При исследовании острой токсичности было выявлено, что по классификации токсичности исследуемого вещества при его введении животным под кожу и в брюшную полость [К.К. Сидорова, 1973] заявляемое вещество можно отнести к классу малотоксичных веществ (таблица 4).

Водорастворимое производное 4-ацетоксигиппуровой кислоты формулы

обладающее церебропротективным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для предотвращения или ослабления пигментации, состоящее из соединения формулы (1), его изомера и/или его фармакологически приемлемой соли: , где R1 является незамещенной или замещенной ароматической группой; R2 означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода.

Изобретение относится к новой водорастворимой динатриевой соли 3-гидроксигиппуровой кислоты (динатриевой соли N-(3-гидроксибензоил)глицина) указанной ниже формулы, которая обладает антигипоксическим и церебропротективным действием.

Изобретение относится к новой водорастворимой калиевой соли N-(4-ацетоксибензоил)глицина указанной ниже формулы, которая обладает церебропротективным действием. Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных церебропротективных средств.

Настоящее изобретение относится к способу получения динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты в виде моноэтанолсольвата, октагидрата и моногидрата, а также к способу получения смеси динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты в виде смеси двух моногидратов.

Изобретение относится к новому производному N-салицилоилглицина формулы , которое обладает ноотропным действием. Данное соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных ноотропных препаратов.

Изобретение относится к новому производному гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты формулы которое обладает ноотропным действием в сочетании с транквилизирующим действием.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой: R1 означает радикал следующих формул (a) или (b): где R2 и R3, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, арил, радикал -OR7; X означает связывающий фрагмент следующей структуры: -(CH2)m-(Z)n -(CO)p-(W)q-, причем связывающий фрагмент можно читать слева направо или наоборот; R4 означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил, аралкил, гетероарил или 9-флуоренилметил; Y означает радикал CH2 или атом серы; R5 означает гидроксил, алкоксил с 1-6 атомами углерода, радикал NH-OH или радикал N(R8)(R9 ); R6 означает алкил с 1-12 атомами углерода, радикал OR10 или радикал (CH2)r-COR 11; R7 означает атом водорода или аралкил; Z означает атом кислорода или радикал NR12; W означает атом кислорода, радикал NR13 или радикал CH2 ; m, n, p, q, одинаковые или разные, могут принимать значения 0 или 1 при условии, что сумма (m+n+p+q) выше или равна 2, и когда p означает 0, тогда n или q равно 0; R8 означает атом водорода; R9 означает атом водорода или арил; r означает 0 или 1; R10 означает алкил с 1-12 атомами углерода; R11 означает гидроксил или радикал OR 14; R12 означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода; R13 означает атом водорода или алкил с 1-12 углерода; R14 означает алкил с 1-12 атомами углерода; и оптические и геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I), а также их соли.

Изобретение относится к N-алканоилфенилаланиновым производным формулы (I), значения радикалов X, X', Y, Z определены в формуле изобретения, к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения деменции. Для этого вводят эффективное количество соединения, обладающего активностью агониста 5-НТ4-рецепторов - N-((1-((4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксамида.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Для этого пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят модулятор рецептора S1P перорально в суточной дозе 0.5 мг.

Изобретение относится к пептидам, включающим фикоцианобилин (PCB), и медицинскому применению указанных пептидов и PCB, благодаря идентифицированному у них нейропротекторному и/или нейрорегенеративному действию.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использована для лечения болезни Альцгеймера или расстройства познавательной способности у пациента.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему ноотропным действием. Применение смеси высушенных и измельченных надземной и подземной частей манжетки обыкновенной, взятых в соотношении 1:1, или водного экстракта такой смеси, или водно-этанольного экстракта такой смеси, в качестве средства, обладающего ноотропным действием.

Изобретение относится к медицине и касается применения предназначенной для приема внутрь композиции, содержащей лактоферрин в концентрации по меньшей мере 0,01 г/100 ккал композиции, для профилактики и/или лечения замедленного мозгового развития и/или замедленного развития нервной системы у млекопитающих с задержкой внутриутробного развития.

Настоящее изобретение относится к новым циклопентил- и циклогептилпиразоловым производным формулы I, где А и R1-R4 определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Изобретение относится к медицине, в частности к нейрохимии, патофизиологии, неврологии и психиатрии, и касается выявления противосудорожного действия цитиколина.

Изобретение относится к следующим новым соединениям: 1. N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамиду; 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С1-С3)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С4-С6)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила; (С4-С5)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С3-С6)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С3-С5)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С3-С5)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-С6)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С1-С4)алкилен. Также изобретение относится к конкретным производным имидазопирролопиразина, фармацевтической композиции на основе заявленного соединения и к применению заявленного соединения. Технический результат: получены новые производные имидазопирролопиразина, полезные при лечении состояний, опосредованных активностью Jak1, Jak3 и Syk протеинкиназ. 16 н. и 7 з.п. ф-лы, 54 табл., 690 пр.
Наверх