Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты



Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты
Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты
Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты
Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты
Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты
Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты
Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты
Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты

 


Владельцы патента RU 2588138:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Уфимский Институт химии РАН (УфИХ РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении С-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях С-3 или С-28 общей формулы (1, 2а, б, 3). Способ заключается в том, что третичные пентациклические тритерпеновые амины - метиловый эфир 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты или 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновая кислота или 2-(диметиламино)этиловый эфир бетулиновой кислоты взаимодействует с 1,3-пропансультоном (мольное соотношение амин:сультон 1:2, растворитель 1,2-дихлорэтан) или 1,4-бутансультоном (мольное соотношение амин:сультон 1:9-10, растворитель ацетонитрил) при кипячении в течение 30 ч, приводя к целевым сульфобетаинам (1, 2а, б, 3) с выходом 27-79%. 2 н.п. ф-лы, 12 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, в частности к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении C-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях C-3 или C-28 общей формулы (1, 2а, б, 3).

Бетулиновая (4) кислота, окисленное производное бетулина (5) - основного компонента коры березы, обладает широким спектром стартовой биологической активности, в том числе противоопухолевой, противовирусной, антимикробной и низкой токсичностью, что создает предпосылки для создания лекарственных препаратов на платформе пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда.

В последние годы ассортимент модифицированных пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда расширен за счет их ионных производных. На основе бетулиновой кислоты синтезированы аммонийные, трифенилфосфониевые соли, ионные производные с катионами бензалкония или холиния, проявившие значительно более высокую, по сравнению с природными соединениями, противоопухолевую и противомикробную активность.

Сведения о сульфобетаиновых (цвиттер-ионных) производных бетулиновой кислоты в литературе отсутствуют. Биомиметическая сульфобетаиновая группировка часто используется в дизайне биологически активных соединений с противовирусной, антибактериальной, противовоспалительной, антиаллергической активностью, апоптотическими свойствами, для улучшения растворимости биологически активных соединений, в создании био- и гемосовместимых материалов медицинского назначения, а также в дизайне наноносителей для адресной доставки лекарственных средств [WO 2012160187 A1, 2012; US 6136857, 2000; US 4183952, 1980; М. Krishnamoorthy, Sh. Hakobyan, M. Ramstedt, J.E. Gautrot, Chem. Rev. 2014. V. 114. №21. P. 10976-11026; J. Zhaoa, X. Zhaoa, Z. Jianga, Z. Lia, X. Fana, J. Zhua, H. Wua, Y. Sua, D. Yanga, F. Pana, J. Shib // Progress Polymer Science. 2014. V. 39. P. 1668-1720; Q. Jin, Y. Chen, Y. Wang, J. Ji. // Coll. Surfaces B: Biointerfaces. 2014. 124. P. 80-86; J. Cao, X. Xie, A. Lu, B. He, Y. Chen, Zh. Gu, X. Luo // Biomaterials. 2014. 35. P. 4517-4524].

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке способа получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментами 3-(диметиламмоний)пропан- или 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната.

Техническим результатом изобретения является ранее не описанный тип производных бетулиновой кислоты и ее метилового эфира - сульфобетаинов, содержащих в положении С-3 фрагмент 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната (1) или 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната (2а), (2б) и производного бетулиновой кислоты с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положении С-28 (3).

Известен способ получения алкил-, алкиларил-, алкенил-, амидоалкилсульфобетаинов и амидоалкилсульфобетаинов стероидов кватернизацией соответствующих третичных алкил-, алкиларил-, алкенил-, амидоалкиламинов 1,3-пропан- или 1,4-бутансультоном. В зависимости от структуры субстрата реакцию проводят в растворе ацетона, ацетонитрила, 1,2-дихлорэтана (ДХЭ), тетрагидрофурана (ТГФ) или диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре, нагревании или при кипении растворителя при соотношении амин:сультон ~1÷1.1, 1÷2. [L. Sonnenschein, A. Seubert // Tetrahedron Letters. 2011. V. 52. №10. P. 1101-1104; R.S. Ward, J. Davies, G. Hodges, D.W. Roberts. // Synthesis. 2002. №16. P. 2431-2439; G. Qu, J. Cheng, J. Wei, T. Yu, W. Ding, H. Luan. // J. Surfact Deterg. 2011. 14. P. 31-35; WO 2012160187 A1, 2012, Z. Chua, Y. Fenga. // Synlett. 2009. №16. P. 2655-2658; RU 2079490, 1997; L.M. Hjelmeland // Prod. Nat. Acad. Sci. USA. 1980. V. 77. №11. P. 6368-6370; L.M. Hjelmeland, D.W. Nebert, J.C. Osborne Jr. // Anal. Biochem. 1983. 130. P. 72-82; US 2011/0071100 A1, 2011].

В качестве прототипа выбран способ получения алкил-, алкенил-арилсульфобетаинов [Т.A. Spenser, Т.J. Onofrey, R.O. Cann, J.S. Russel, L.E. Lee, D.E. Blanchard, A. Castro, P. Gu, G. Jiang, I. Shechter. // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 807-818], заключающийся в том, что раствор соответствующего третичного N,N-диметил-R-амина (R = Alk, Ar, алкенил) в ДХЭ перемешивают при комнатной температуре с 1,3-пропан- или 1,4-бутансультоном (мольное соотношение амин : сультон ~1:1) в течение 24-43 ч, растворитель упаривают, полученный сырой продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (EtOH, MeOH или их смеси с диэтиловым или изопропиловым эфиром).

Предлагаемый способ получения сульфобетаиновых (цвиттер-ионных) производных на основе бетулиновой (4) кислоты относится к получению нового типа производных в ряду пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда.

По предлагаемому способу получение сульфобетаина с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната (1) осуществляют взаимодействием третичного тритерпенового пентациклического амина лупанового ряда - метилового эфира 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты (7) с 1,3-пропансультоном при мольном соотношении амин:сультон, равном 1:2, в среде безводного ДХЭ при кипячении в атмосфере аргона в течение 30 ч. Выпавший в ходе реакции осадок образующегося сульфобетаина отфильтровывают, промывают ДХЭ, высушивают в вакууме. Выход целевого соединения (1) составляет 79%.

Получение сульфобетаинов с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната (2а), (2б) или (3) осуществляют взаимодействием третичного тритерпенового пентациклического амина лупанового ряда - 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты (6) или метилового эфира 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты (7) или 2-(диметиламино)этилового эфира бетулиновой кислоты (8) с 1,4-бутансультоном при мольном соотношении амин:сультон равном 1:9÷10 в среде безводного ацетонитрила при кипячении в атмосфере аргона в течение 30 ч. Выпавший в ходе реакции осадок образующегося сульфобетаина отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают в вакууме. Выход целевых сульфобетаинов (2а), (2б) и (3) составляет 48, 39 и 27% соответственно.

3β-(2-(Диметиламино)ацетокси)бетулиновую кислоту (6) синтезировали в четыре стадии из бетулина (5), который выделяли из коры березы по методу [RU 2270201, 2006]. На первой стадии, по разработанному нами ранее способу, проводили селективную защиту первичного гидроксила бетулина винильной группой методом прямого винилирования бетулина (5) ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО [А.В. Орлов, Н.Г. Комиссарова, О.В. Шитикова // Химия в интересах устойчивого развития. 2011. Т 19. С. 223-226]. В результате последующего ацилирования 3β-OH-группы в образующемся 28-O-виниловом эфире бетулина (9) 2-хлоруксусной кислотой в присутствии N,N-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и диметиламинопиридина (DMAP), обработки реакционной массы 10% HCl и очистки продукта флэш-хроматографией на SiO2 получали 3β-(2-хлорацетокси)бетулин (10) с выходом 65%. Окисление 3β-(2-хлорацетокси)бетулина (10) вначале пиридинийхлорхроматом (PCC) с образованием соответствующего альдегида, очистка его методом флэш-хроматографии на SiO2 и окисление действием NaClO2 приводили к 3β-(2-хлорацетокси)бетулиновой кислоте (11). Аминирование последней

a. [лит.]; б. 1. ClCH2CO2H, DCC, DMAP, CH2Cl2; 2. 10% HCl, ч; в. 1. PCC, CH2Cl2, 2. NaClO2/NaH2PO4/2-метил-2-бутен, t-BuOH; г. ClCH2CO2H, DCC, DMAP, CH2Cl2; д. Me2NH (40% водн.), EtOH; е. 1,3-пропансультон, ДХЭ, кип. 30 ч; ж. 1,4-бутансультон, MeCN, кип. 30 ч.

N,N-диметиламином (40% водн.) при кипячении в спирте в течение 4 ч давало целевую 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновую кислоту (6), выход которой после очистки методом колоночной хроматографии (КХ) на SiO2 составил 93%. Метиловый эфир 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)-бетулиновой кислоты (7) (выход 96%) синтезировали 3β-O-ацилированием 2-хлоруксусной кислотой метилового эфира бетулиновой кислоты (12), последующим аминированием образующегося метилового эфира 3β-(2-хлорацетокси)бетулиновой кислоты (13) N,N-диметиламином (40% водн.) в спирте при комнатной температуре в течение 1 ч и очистки сырого продукта методом КХ на SiO2. Выход соединения (7) составил 60%.

2-(Диметиламино)этиловый эфир бетулиновой кислоты (8), содержащий в положении С-28 третичный атом азота, синтезировали из 2-бромэтилового эфира бетулиновой кислоты (14) с выходом 98% аналогично аминам (6) и (7) при кипячении с избытком N,N-диметиламина (40% водн.) в спирте в течение 1 ч. 2-Бромэтиловый эфир бетулиновой кислоты (14) [D. Biedermann, В. Eignerova, М. Hajduch, J. Sarek // Synthesis. 2010. 22. P. 3839-3848], получали взаимодействием кислоты (4) с 1,2-дибромэтаном в ДМФА в присутствии K2CO3 с выходом 50%.

a: Me2NH (40% водн.), EtOH; б: 1,4-бутансультон, CH3CN, кипячение, 30 ч.

Таким образом, в заявленном изобретении разработан способ получения новых производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфобетаина в положении C-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфобетаина в положениях C-3/C-28 тритерпенового остова, представляющих интерес в качестве потенциально биологически активных соединений для целей медицины.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

3β-(2-Хлорацетокси)бетулин (10). Раствор 0.78 г (1.667 ммоль) винилового эфира (9), 0.32 г (3.333 ммоль), 2-хлоруксусной кислоты и 0.41 г (3.333 ммоль) DMAP в 30 мл безводн. CH2Cl2 перемешивали 5 мин, добавляли одной порцией 0.69 г (3.333 ммоль) DCC. Перемешивали в атмосфере Ar 30 мин, осадок отфильтровывали, фильтрат промывали 10 мл 10% HCl, водой, высушивали Na2SO4, растворитель упаривали, остаток очищали методом флэш-хроматографии на SiO2 (бензол:МТБЭ, 4:1). Получили 0.56 г (65%) 3β-(2-хлорацетокси)бетулина (10). Аморф. [ α ] D 20 + 4.8 (с 0.37, CHCl3). ИК-спектр (ν, см-1): 1645, 1758, 3400. Спектр ЯМР 1H (300.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.79 (1H, д, J=9.4, H-5), 0.84 (6Н, с, CH3-24, CH3-25), 0.86 (3H, с, Н-23), 0.96 (3H, с, CH3-26), 1.01 (3H, с, CH3-27), 1.67 (3H, с, CH3-30), 1.80-2.00 (3H, м, Hb-16, Hb-21, Hb-22), 2.37 (1Н, дт, J=5.7, 11.0, Н-19), 3.30 (1Н, д, J=10.8, Ha-28), 3.79 (1Н, д, J=10.8, Hb-28), 4.04 (2Н, с, ОС(O)CH 2Cl), 4.55 (1H, м, Н-3), 4.57 (1H, с, Ha-29), 4.67 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (75.47 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 14.68 (C-27), 15.94 (C-24), 16.08 (C-25), 16.35 (C-26), 18.09 (C-6), 19.02 (C-30), 20.83 (C-11), 23.49 (C-2), 25.10 (C-12), 27.00 (C-15), 29.12 (C-21), 29.71 (C-16), 27.86 (C-23), 33.91 (C-22), 34.09 (C-7), 37.01 (C-10), 37.24 (C-13), 37.95 (C-4), 38.26 (C-1), 40.89 (C-8), 41.16 (ОС(O)CH2Cl), 42.68 (C-14), 47.70 (C-17), 47.74 (C-19), 48.71 (C-18), 50.24 (C-9), 55.30 (C-5), 60.45 (C-28), 83.30 (C-3), 109.67 (C-29), 150.38 (C-20), 167.01 (ОС(O)CH2). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 442 [M-ClCH2CO2]+ (вычислено 519 для C32H51ClO3).

Пример 2

3β-(2-Хлорацетокси)бетулиновая кислота (11). К раствору 0.56 г (1.088 ммоль) соединения (10) в 30 мл безводн. CH2Cl2 при перемешивании в атмосфере Ar добавили одной порцией 0.70 г (3.263 ммоль) PCC, перемешивали 1 ч, разбавляли 30 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), перемешивали 15 мин, реакционную массу фильтровали через слой Al2O3, растворитель упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией на SiO2 (бензол:МТБЭ, 4:1), получили 0.56 г (98%) альдегида, который растворяли в 33 мл трет-бутанола, приливали 0.5 мл 2-метилбутена-2, прибавляли одновременно по каплям раствор 0.74 г (6.505 ммоль) NaClO2 в 5 мл воды и 0.78 г (6.505 ммоль) NaH2PO4 в 3 мл воды, перемешивали 40 мин, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали CHCl3 (5×30 мл), органический слой высушивали Na2SO4, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на SiO2 (бензол, бензол:МТБЭ, 4:1). Получили 0.40 г (70%) соединения (11) [Н. Kommera, G.N. Kaluderovic′, J. Kalbitz, R. Paschke. Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2010. 8. P. 449-457]. Аморф. [ α ] D 20 + 2.5 (c 0.6, CHCl3). ИК-спектр (ν, см-1): 1638, 1693, 1728. Спектр ЯМР 1H (300.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.79 (1Н, д, J=9.4, Н-5), 0.85 (6Н, с, CH3-24, CH3-25), 0.86 (3H, с, Н-23), 0.92 (3H, с, CH3-27), 0.96 (3H, с, CH3-26), 1.68 (3H, с, CH3-30), 1.96 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.17 (1H, т, J=10.0, Н-13), 2.27 (1H, д, J=12.0, Hb-16), 3.02 (1H, дт, J=5.5, 10.5, Н-19), 4.05 (2Н, с, ОС(O)CH2Cl), 4.54 (1H, дд, J=6.4, 10.0, Н-3), 4.61 (1H, с, Ha-29), 4.74 (1H, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (75.47 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 14.66 (C-27), 16.04 (C-24), 16.16 (C-25), 16.40 (C-26), 18.10 (C-6), 19.36 (C-30), 20.84 (C-11), 23.55 (C-2), 25.41 (C-12), 27.93 (C-23), 29.67 (C-15), 30.55 (C-21), 32.14 (C-16), 34.19 (C-7), 37.10 (C-22), 37.10 (C-10), 38.01 (C-4), 38.29 (C-1), 38.41 (C-13), 40.69 (C-8), 41.26 (ОС(O)СН2С1), 42.43 (C-14), 46.95 (C-19), 49.24 (C-18), 50.37 (C-9), 55.35 (C-5), 56.41 (C-17), 83.36 (C-3), 109.78 (C-29), 150.36 (C-20), 167.19 (ОС(O)CH2Cl), 182.38 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 531 [M-H]- (вычислено 532 для C32H49ClO4).

Пример 3

Метиловый эфир бетулиновой кислоты (12). К раствору 1.12 г (2.452 ммоль) бетулиновой кислоты (4) в 50 мл ТГФ добавили 35 мл раствора диазометана в диэтиловом эфире, перемешивали 10 мин, растворитель упаривали, остаток очищали методом флэш-хроматографии на SiO2 (бензол:МТБЭ, 4:1). Получили 1.1 г (96%) соединения (12). Т.пл. 222-224°C (лит.: Т.пл. 224-225°C). Спектры ЯМР 1H и 13C соответствуют литературным данным [H. Kojima, Н. Tominaga, S. Sato, Н. Ogura // Phytochemystry. 1987. V. 26, N. 4. P. 1107-1111].

Пример 4

Метиловый эфир 3β-(2-хлорацетокси)бетулиновой кислоты (13). К раствору 0.50 г (1.064 ммоль) метилового эфира бетулиновой кислоты (12) в 60 мл безводн. CH2Cl2 в атмосфере Ar добавили 0.20 г (2.128 ммоль) 2-хлоруксусной кислоты и 0.26 г (2.128 ммоль) DMAP. Перемешивали 5 мин, затем добавили 0.44 г (2.128 ммоль) DCC, перемешивали 20 мин, осадок N,N-дициклогексилмочевины отфильтровывали, органический слой промывали 20 мл 10% HCl, водой, высушивали Na2SO4, растворитель упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией на SiO2 (бензол:МТБЭ, 4:1). Получили 0.55 г (94%) соединения (13). Аморф. [ α ] D 20 + 4 (с 0.15, CHCl3). ИК-спектр (ν, см-1): 1650, 1734. Спектр ЯМР 1H (300.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.68 (1H, д, J=10.0, Н-5), 0.84 (3H, с, CH3-24), 0.85 (3H, с, CH3-25), 0.86 (3H, с, Н-23), 0.91 (3H, с, CH3-27), 0.95 (3H, с, CH3-26), 1.68 (3H, с, CH3-30), 1.87 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.19 (1Н, м, Н-13), 2.22 (1H, м, Hb-16), 3.00 (1H, дт, J=4.5, 11.0, Н-19), 3.66 (3H, с, COOCH3), 4.05 (2Н, с, CH2Cl), 4.56 (1H, дд, J=6.0, 10.0, Н-3), 4.60 (1H, с, Ha-29), 4.73 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (75.47 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 14.64 (C-27), 15.92 (C-24), 16.13 (C-25), 16.40 (C-26), 18.10 (C-6), 19.31 (C-30), 20.86 (C-11), 23.52 (C-2), 25.41 (C-12), 27.88 (C-23), 29.63 (C-15), 30.55 (C-21), 32.12 (C-16), 34.17 (C-7), 36.92 (C-22), 37.06 (C-10), 37.97 (C-4), 38.18 (C-13), 38.28 (C-1), 40.65 (C-8), 41.23 (ОС(O)CH2Cl), 42.37 (C-14), 46.95 (С(O)OCH3), 49.41 (C-19), 50.40 (C-9), 51.26 (C-18), 55.35 (C-5), 56.51 (C-17), 83.35 (C-3), 109.62 (C-29), 150.52 (C-20), 167.14 (ОС(O)CH2Cl), 176.64 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 453 [M-ClCH2CO2]+ (вычислено 546.5 для C33H51ClO4).

Пример 5

3β-(2-(Диметиламино)ацетокси)бетулиновая кислота (6). К суспензии 0.30 г (0.498 ммоль) хлорацетата бетулиновой кислоты (11) в 15 мл EtOH мл добавили 0.6 мл (4.975 ммоль) 1 N,N-диметиламина (40% водн.), кипятили 4 ч, растворитель упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией на SiO2 (CHCl3:МеОН 10:1). Получили 0.25 г (93%) соединения (6). Аморф. [ α ] D 20 + 8.6 (c 0.33, CHCl3). ИК-спектр (ν, см-1): 1641, 1707, 1734, 3389. Спектр ЯМР 1H (300.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.80 (1H, м, Н-5), 0.82 (3H, с, CH3-24), 0.83 (3H, с, CH3-23), 0.85 (3H, с, Н-25), 0.92 (3H, с, CH3-27), 0.97 (3H, с, CH3-26), 1.68 (3H, с, CH3-30), 1.90 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.21 (2Н, м, J=10.0, Н-13, Hb-16), 2.38 (6Н, с, (N(CH3)2), 2.98 (1H, дт, J=5.6, 11.0, Н-19), 3.21 (2Н, с, ОС(O)CH2), 4.56 (1H, дд, J=5.3, 11.0, Н-3), 4.58 (1Н, с, Ha-29), 4.71 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (75.47 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 14.56 (C-27), 15.98 (C-24), 16.10 (C-25), 16.48 (C-26), 18.06 (C-6), 19.26 (C-30), 20.85 (C-11), 23.69 (C-2), 25.39 (C-12), 27.91 (C-23), 29.68 (C-15), 30.67 (C-21), 32.43 (C-16), 34.71 (C-7), 36.81 (C-22), 37.00 (C-10), 37.72 (C-4), 37.90 (C-1), 38.21 (C-13), 40.62 (C-8), 42.37 (C-14), 44.46 (N(CH3)2)), 47.00 (C-19), 49.16 (C-18), 50.33 (C-9), 55.32 (C-5), 56.46 (C-17), 59.66 (ОС(O)CH2), 81.35 (C-3), 109.38 (C-29), 150.80 (C-20), 169.90 (ОС(O)CH2), 181.21 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 542 [M+H]+ (вычислено 541 для C34H55NO4).

Пример 6

Метиловый эфир 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты (7). К раствору 0.20 г (0.338 ммоль) соединения (13) в 10 мл EtOH мл добавили 1.0 мл (3.384 ммоль) N,N-диметиламина (40% водн.). Перемешивали 1 ч при комнатной температуре, растворитель упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией на SiO2 (бензол:МТБЭ 4:1). Получили 0.11 г (60%) соединения (7). Т.пл. 147-148°C. [ α ] D 20 + 4 (с 0.39, CHCl3). ИК-спектр (ν, см-1): 1641, 1708, 1732. Спектр ЯМР 1H (300.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.83 (10H, с, Н-5, CH3-23, CH3-24, Н-25), 0.91 (3H, с, CH3-27), 0.95 (3H, с, CH3-26), 1.68 (3H, с, CH3-30), 1.88 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.22 (2Н, м, Н-13, Hb-16), 2.36 (6Н, с, (N(CH3)2), 2.97 (1Н, дт, J=5.3, 11.0, Н-19), 3.16 (2Н, с, ОС(O)CH2), 3.66 (3H, с, С(O)OCH3), 4.57 (1H, дд, J=5.3, 10.5, Н-3), 4.59 (1H, с, Ha-29), 4.73 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (75.47 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 14.65 (C-27), 15.92 (C-24), 16.16 (C-25), 16.59 (C-26), 18.16 (C-6), 19.33 (C-30), 20.88 (C-11), 23.81 (C-2), 25.44 (C-12), 27.99 (C-23), 29.65 (C-15), 30.57 (C-21), 32.16 (C-16), 34.22 (C-7), 36.95 (C-22), 37.07 (C-10), 37.83 (C-4), 38.21 (C-13), 38.36 (C-1), 40.67 (C-8), 42.37 (C-14), 45.17 (N(CH3)2), 49.44 (C-19), 46.98 (C(O)OCH3), 50.43 (C-9), 51.25 (C-18), 55.38 (C-5), 56.54 (C-17), 60.43 (ОС(O)CH2), 81.28 (C-3), 109.63 (C-29), 150.55 (C-20), 170.46 (ОС(O)CH2), 176.67 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 556 [М+Н]+ (вычислено 555 для C35H57NO4).

Пример 7

2-Бромэтиловый эфир бетулиновой кислоты (14). К суспензии 1.0 г (2.193 ммоль) бетулиновой кислоты (4) в 24 мл безводн. ДМФА в атмосфере Ar, добавили 0.30 г и (2.13 ммоль) прокаленного K2CO3. Перемешивали 20 мин, добавили по каплям 0.2 мл (2.193 ммоль) 1,2-дибромэтана в 1 мл ДМФА. Перемешивали при комнатной температуре 5 ч, отфильтровали K2CO3, фильтрат упарили, остаток хроматографировали на SiO2 (бензол, бензол:МТБЭ, 16:1). Получили 0.57 г (50%) соединения (14). Т.пл. 182-183°C (лит. 185°C (MeOH) [D. Biedermann, В. Eignerova, М. Hajduch, J. Sarek. // Synthesis. 2010. №22. P. 3839-3948]. ЯМР 1H (300.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.68 (1Н, д, J=8.0, Н-5), 0.75 (3H, с, CH3-24), 0.81 (3H, с, CH3-25), 0.91 (3H, с, CH3-26), 0.95 (6Н, с, CH3-23, CH3-27), 1.68 (3H, с, CH3-30), 1.92 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.17 (1H, дт, J=5.5, 11.0, Н-13), 2.29 (1H, дд, J=8.8, 1.8, Hb-6), 3.01 (1Н, дт, J=5.5, 10.5, Hb-19), 3. 18 (1H, дд, J=5.2, 11.0, Н-3), 3.53 (2Н, т, J=6.0, CH2Br), 4.39 (1Н, дт, J=15.0, 6.0, С(O)OCH2: Ha), 4.41 (1Н, дт, J=15.0, 6.0, C(O)OCH2:Hb), 4.60 (1Н, с, Ha-29), 4.73 (1Н, с, Hb-29). ЯМР 13C (75.47 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 14.72 (C-27), 15.37 (C-24), 16.01 (C-25), 16.13 (C-26), 18.29 (C-6), 19.37 (C-30), 20.88 (C-11), 25.53 (C-12), 27.40 (C-2), 27.99 (C-23), 29.17 (С(O)OCH2 CH2), 29.68 (C-15), 30.59 (C-21), 32.06 (C-16), 34.31 (C-7), 37.00 (C-22), 37.19 (C-10), 38.33 (C-13), 38.72 (C-1), 38.86 (C-4), 40.73 (C-8), 42.40 (C-14), 46.95 (C-19), 49.41 (C-18), 50.55 (C-9), 55.34 (C-5), 56.69 (C-17), 63.34 (С(O)OCH2CH2), 78.97 (C-3), 109.68 (C-29), 150.44 (C-20), 175.72 (C-28).

Пример 8

2-(Диметиламино)этиловый эфир бетулиновой кислоты (8). К раствору 0.26 г (0.443 ммоль) соединения (14) в 15 мл EtOH мл добавили 0.2 мл (4.434 ммоль) N,N-диметиламина (40% водн.). Перемешивали 1 ч при 20°C, растворитель упаривали, остаток очищали флэш-хроматографией SiO2 (бензол:МТБЭ 4:1). Получили 0.24 г (98%) соединения (8). Т.пл. 181-182°C. [ α ] D 20 2.4 (с 0.3, CHCl3). ИК-Спектр (ν, см-1): 1650, 1726, 3440. Спектр ЯМР 1H (300.13 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.69 (1Н, м, Н-5), 0.75 (3H, с, CH3-24), 0.81 (3H, с, CH3-25), 0.91 (3H, с, CH3-26), 0.95 (6Н, с, CH3-23, CH3-27), 1.67 (3H, с, CH3-30), 1.91 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.23 (1Н, м, Hb-6), 2.28 (7H, с, Н-13, (N(CH3)2), 2.56 (2Н, т, J=6, C(O)OCH2N), 3.01 (1H, м, Н-19), 3.17 (1H, дд, J=5.2, 10.5, Н-3), 4.20 (2Н, м, С(O)OCH2), 4.59 (1H, с, Ha-29), 4.72 (1H, с, Hb-29). ЯМР 13C (75.47 МГц, CDCl3, TMC, δ, м.д., J/Гц): 14.67 (C-27), 15.33 (C-24), 15.97 (C-25), 16.11 (C-26), 18.27 (C-6), 19.35 (C-30), 20.87 (C-11), 25.52 (C-12), 27.40 (C-2), 27.97 (C-23), 29.59 (C-15), 30.57 (C-21), 32.09 (C-16), 34.32 (C-7), 36.96 (C-22), 37.17 (C-10), 38.18 (C-13), 38.70 (C-4), 38.84 (C-1), 40.70 (C-8), 42.38 (C-14), 45.72 (N(CH3)2), 46.90 (C-19), 49.40 (C-18), 50.56 (C-9), 55.35 (C-5), 56.47 (C-17), 57.85 (С(O)OCH2 CH2), 61.77 (С(O)OCH2CH2), 78.93 (C-3), 109.52 (C-29), 150.62 (C-20), 175.95 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 529 [М+Н]+ (вычислено 528 для C34H57NO3).

Пример 9

3-((2-(17β-метоксикарбониллуп-20(29)-ен-3β-илокси)-2-оксоэтил)диметиламмоний)пропан-1-сульфонат (1). К раствору 0.20 г (0.36 ммоль) третичного амина (7) в 3 мл безводн. ДХЭ в атмосфере Ar добавляли одной порцией 0.088 г (0.720 ммоль) 1,3-пропансультона, кипятили при перемешивании 30 ч. Выпавший осадок соединения (1) отфильтровывали, промывали ДХЭ (5 мл × 3), высушивали в вакууме (2 мм рт.ст., 80°C, 6 ч). Получили 0.19 г (79%) соединения (1). Т.пл. 285-287°C. [ α ] D 20 + 7.2 (с 0.41, HCOOH). ИК-спектр (ν, см-1): 712, 1036, 1182, 1207, 1222, 1377, 1645, 1719, 1734. Спектр ЯМР 1H (500.13 МГц, CD3CO2D, δ, м.д., J/Гц): 0.87 (1H, д, J=10.5, Н-5), 0.90 (3H, с, CH3-24), 0.91 (6Н, с, CH3-23, CH3-25), 0.96 (3H, с, CH3-26), 1.03 (3H, с, CH3-27), 1.04 (1H, м, Ha-1), 1.10 (1Н, кд, J=13.0, 4.0, Ha-12), 1.19 (1H, м, Ha-15), 1.31 (1Н, кд, J=13.0, 4.0, Ha-11), 1.39 (2Н, м, Н-9, Ha-21), 1.46 (7Н, м, Ha-6, Hb-11, 2Н-7, Ha-16, Hb-15, Ha-22), 1.55 (1H, м, Hb-6), 1.66 (1H, т, J=11.0, Н-18), 1.71 (3H, с, CH3-30), 1.72 (4Н, м, Hb-1, Hb-12, 2H-2), 1.90 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.26 (1Н, м, Hb-16), 2.28 (1Н, тд, J=13.0, 4.0, Н-13), 2.38 (2Н, м, NCH2CH 2CH2SO3), 3.04 (3H, тд, J=11.0, 5.0, Н-19), 3.09 (2Н, т, J=6.5, NCH2CH2CH 2SO3), 3.38 (6Н, с, (N(CH3)2), 3.69 (3H, с, C(О)OCH 3), 3.84 (2Н, м, NCH 2CH2CH2SO3), 4.38 (1Н, д, J=16.8, ОС(O)CH2: Ha), 4.42 (1Н, д, J=16.8, OC(O)CH2: Hb), 4.63 (1H, с, Ha-29), 4.67 (1H, дд, J=5.3, 10.5, Н-3), 4.76 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (125.47 МГц, CD3CO2D, δ, м.д., J/Гц): 14.01 (C-27), 15.32 (C-25), 15.55 (C-26), 15.80 (C-24), 17.95 (C-6), 18.45 (NCH2 CH2CH2SO3), 20.74 (C-11), 23.26 (C-2), 25.45 (C-12), 27.30 (C-23), 29.48 (C-15), 30.32 (C-21), 31.83 (C-16), 33.99 (C-7), 36.58 (C-22), 36.89 (C-10), 37.66 (C-4), 38.04 (C-1), 38.18 (C-13), 40.54 (C-8), 42.21 (C-14), 46.97 (C-19), 47.34 (NCH2CH2 CH2SO3), 49.29 (C-18), 50.34(C-9), 50.91 (C(О)OCH3), 51.01, 51.05 (N(CH3)2)), 55.30 (C-5), 56.47 (C-17), 61.30 (ОС(O)CH2), 65.09 (NCH2CH2CH2SO3), 84.07 (C-3), 109.21 (C-29), 150.37 (C-20), 164.50 (ОС(O)CH2), 176.83 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 676 [M-H+]- (вычислено 677 для C38H63NO7S).

Пример 10

4-((2-(17β-карбоксилуп-20(29)-ен-3β-илокси)-2-оксоэтил)диметиламмоний)бутан-1-сульфонат (2а). К суспензии 0.10 г (0.185 ммоль) амина (6) в 3 мл безводн. CH3CN в атмосфере Ar добавляли по каплям раствор 0.17 мл (1.661 ммоль) 1,4-бутансультона в 1.0 мл безводн. CH3CN, кипятили 30 ч. Выпавший осадок сульфобетаина (2а) отфильтровывали, промывали CH3CN (5 мл × 5), высушивали в вакууме (2 мм рт.ст., 80°C, 6 ч). Получили 0.06 г (48%) соединения (2а). Т.пл. 288-290°C. [ α ] D 20 + 11 (0.31, HCOOH). ИК-спектр (ν, см-1): 794, 1307, 1151, 1193, 1204, 1640, 1725, 1743, 3440. Спектр ЯМР 1H (500.13 МГц, CD3CO2D, δ, м.д., ТМС, J/Гц): 0.86 (1H, м, Н-5), 0.89 (3H, с, CH3-24), 0.91 (6Н, с, CH3-23, CH3-25), 0.99 (3H, с, CH3-26), 1.04 (3H, с, CH3-27), 1.06 (1Н, м, Ha-1), 1.10 (1Н, м, Ha-12), 1.20 (1H, д, J=12.0, Ha-15), 1.31 (1Н, м, Ha-11), 1.40 (1H, м, Н-9), 1.42 (1Н, м, Ha-21), 1.45 (2Н, м, 2Н-7), 1.48 (3H, м, Ha-6, Hb-11, Ha-16), 1.51 (1Н, м, Ha-22), 1.56 (2Н, м, Hb-6, Hb-15), 1.65 (1Н, м, Н-18), 1.72 (5Н, с, 2Н-2, CH3-30), 1.75 (2Н, м, Hb-1, Hb-12), 1.90 (2Н, м, NCH2CH2CH 2CH2SO3), 2.00 (2Н, м, Hb-21, Hb-22), 2.07 (2Н, м, NCH2CH 2CH2CH2SO3), 2.30 (2Н, м, Н-13, Hb-16), 3.06 (3H, м, Н-19, NCH2CH2CH2CH 2SO3), 3.37 (6Н, с, (N(CH3)2), 3.65 (2Н, м, NCH 2CH2CH2CH2SO3), 4.36 (1H, д, J=17.0, ОС(O)CH2:Ha), 4.42 (1Н, д, J=17.0, OC(O)CH2:Nb), 4.63 (1H, с, Ha-29), 4.68 (1Н, дд, J=5.3, 10.5, Н-3), 4.77 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (125.47 МГц, CD3CO2D, δ, м.д., ТМС, J/Гц): 13.97 (C-27), 15.35 (C-25), 15.55 (C-26), 15.80 (C-24), 17.94 (C-6), 18.43 (C-30), 20.72 (C-11), 20.82 (NCH2 CH2CH2CH2SO3), 21.04 (NCH2CH2 CH2CH2SO3), 23.28 (C-2), 25.40 (C-12), 27.30 (C-23), 29.46 (C-15), 30.27 (C-21), 31.78 (C-16), 33.99 (C-7), 36.73 (C-22), 36.88 (C-10), 37.66 (C-4), 38.04 (C-1), 38.28 (C-13), 40.56 (C-8), 42.26 (C-14), 46.95 (C-19), 49.02 (C-18), 49.78 (NCH2CH2CH2 CH2SO3), 50.33 (C-9), 51.19, 51.29 (N(CH3)2)), 55.30 (C-5), 56.24 (C-17), 61.24 (ОС(О)CH2), 65.77 (NCH2CH2CH2CH2SO3), 84.06 (C-3), 109.36 (C-29), 150.25 (C-20), 164.58 (ОС(O)CH2), 182.04 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 678 [М+Н]+ (вычислено 677 для C38H63NO7S).

Пример 11

4-((2-(17β-метоксикарбониллуп-20(29)-ен-3β-илокси)-2-оксоэтил)диметиламмоний)бутан-1-сульфонат (2б). Получен аналогично соединению (2а) из 0.11 г (0.202 ммоль) соединения (7) и 0.20 мл (2.02 ммоль) 1,4-бутансультона. Выход 0.054 г (39%) соединения (2б). Т.пл. 283-286°C. [ α ] D 20 + 13 (с 0.28, HCOOH). ИК-спектр (ν, см-1): 1040, 1136, 1166, 1203, 1650, 1729. Спектр ЯМР 1H (500.13 МГц, CD3CO2D, δ, м.д., ТМС, J/Гц): 0.86 (1Н, д, J=10, Н-5), 0.88 (3H, с, CH3-24), 0.90 (6Н, с, CH3-23, CH3-25), 0.95 (3H, с, CH3-26), 1.02 (3H, с, CH3-27), 1.05 (1H, м, Ha-1), 1.10 (1H, м, Ha-12), 1.20 (1H, м, Ha-15), 1.30 (1Н, м, Ha-11), 1.39 (2Н, м, Н-9, Ha-21), 1.45 (7Н, м, Ha-6, 2Н-7, Hb-11, Hb-15, Ha-16, Ha-22), 1.52 (1Н, м, Hb-6), 1.65 (1Н, м, Н-18), 1.71 (3H, с, CH3-30), 1.73 (4Н, м, Hb-1, 2Н-2, Hb-12), 1.90 (4Н, м, NCH2CH 2CH2CH2SO3, Hb-21,Hb-22), 2.06 (2Н, м, NCH2CH 2CH2CH2SO3), 2.24 (2Н, м, Н-13, Hb-16), 3.03 (3H, м, Н-19, NCH2CH2CH2CH 2SO3), 3.34 (6Н, с, (N(CH3)2), 3.64 (2Н, м, NCH 2CH2CH2CH2SO3), 3.68 (3H, с, С(O)OCH3), 4.36 (1Н, д, J=17.0, ОС(O)CH2:Ha), 4.39 (1H, д, J=17.0, ОС(O)CH2:Nb), 4.61 (1Н, с, Ha-29), 4.66 (1Н, дд, J=5.3, 10.5, Н-3,), 4.73 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13C (125.47 МГц, CD3COOD, δ, м.д., ТМС, J/Гц): 14.06 (C-27), 15.36 (C-25), 15.61 (C-26), 15.86 (C-24), 17.99 (C-6), 18.51 (C-30), 20.77 (C-11), 20.92 (NCH2 CH2CH2CH2SO3), 21.14 (NCH2CH2 CH2CH2SO3), 23.30 (C-2), 25.45 (C-12), 27.35 (C-23), 29.52 (C-15), 30.35 (C-21), 31.86 (C-16), 34.02 (C-7), 36.62 (C-22), 36.93 (C-10), 37.70 (C-4), 38.08 (C-1), 38.22 (C-13), 40.58 (C-8), 42.25 (C-14), 47.01 (C-19), 49.31 (C-18), 49.93 (NCH2CH2CH2 CH2SO3), 50.38 (C-9), 50.97 (CO2 CH3), 51.22, 51.31 (N(CH3)2)), 55.35 (C-5), 56.50 (C-17), 61.29 (ОС(O)CH 2), 65.79 (NCH2CH2CH2CH2SO3), 84.06 (C-3), 109.33 (C-29), 150.41 (C-20), 164.62 (ОС(O)CH2), 176.89 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 714 [M+Na]+ (вычислено 691 для C39H65NO7S).

Пример 12

4-((2-(3β-Гидроксилуп-20(29)-ен-17β-карбонилокси)этил)диметиламмоний)бутан-1-сульфонат (3). Получен аналогично сульфобетаину (2а) из 0.12 г (0.224 ммоль) соединения (8) и 0.20 мл (2.02 ммоль) 1,4-бутансультона. Выход 0.04 г (27%) соединения (3). Т.пл. 265-267°C. [ α ] D 20 + 9.5 (с 0.4, HCOOH). ИК-спектр (ν, см-1): 1036, 1037, 1166, 1212, 1650, 1726, 3414. Спектр ЯМР 1H (500.13 МГц, CD3CO2D, δ, м.д., J/Гц): 0.68 (1Н, д, J=10.0, Н-5), 0.78 (3H, с, CH3-24), 0.86 (3H, с, CH3-25), 0.95 (4Н, с, CH3-26, Ha-1), 0.96 (6Н, с, CH3-23), 1.02 (3H, с, CH3-27), 1.08 (1H, м, Ha-12), 1.25 (2Н, м, Ha-15, Ha-11), 1.40 (1Н, м, Н-9), 1.43 (6Н, м, Ha-6, 2Н-7, Hb-15, Hb-11, Ha-21), 1.54 (3H, м, Hb-6, Ha-16, Ha-22), 1.65 (1Н, м, Н-18), 1.68 (2Н, м, Н-2), 1.70 (4Н, с, Hb-1, CH3-30), 1.74 (1Н, м, Hb-12), 1.92 (4Н, м, Hb-21, Hb-22, NCH2CH 2CH2CH2SO3), 2.05 (2Н, м, NCH2CH2CH 2CH2SO3), 2.23 (1Н, д, J=13.7, Hb-16), 2.28 (1H, дт, J=3.5, 12.5, Н-13), 3.02 (1Н, дт, J=5.5, 11.5, Н-19), 3.07 (2Н, т, J=7.5, NCH2CH2CH2CH 2SO3), 3.23 (6Н, с, (N(CH3)2), 3.26 (1Н, дд, J=5.5, 10.5, Н-3), 3.54 (2Н, м, NCH 2CH2CH2CH2SO3), 3.78 (2Н, уш.с, С(O)OCH2 CH2), 4.59 (1H, д, J=14.0, С(O)OCH2 CH2:Ha), 4.63 (1Н, с, Ha-29), 4.65 (1Н, д, J=14.0, C(O)OCH2 CH2:Hb), 4.76 (1Н, с, Hb-29). Спектр ЯМР 13С (125.47 МГц, CD3CO2D, δ, м.д., J/Гц): 15.09 (C-27), 16.09 (C-24), 16.62 (C-25), 16.70 (C-26), 19.23 (C-6), 19.41 (C-30), 21.86 (C-11), 21.95 (NCH2 CH2CH2CH2SO3), 22.28 (NCH2CH2 CH2CH2SO3), 26.56 (C-12), 27.42 (C-2), 28.45 (C-23), 30.70 (C-15), 31.28 (C-21), 32.71 (C-16), 35.31 (C-7), 37.46 (C-22), 38.06 (C-10), 39.21 (C-13), 39.62 (C-1), 39.62 (C-4), 41.71 (C-8), 43.46 (C-14), 48.01 (C-19), 50.40 (C-18), 51.01 (NCH2CH2CH2 CH2SO3), 51.62 (C-9), 52.22 (N(CH3)2)), 56.49 (C-5), 57.57 (C-17), 58.53 (С(O)OCH2 CH2), 64.00 (С(O)OCH2 CH2), 66.24 (NCH2CH2CH2CH2SO3), 80.18 (C-3), 110.67 (C-29), 151.23 (C-20), 176.34 (C-28). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 664 [М+Н]+ (вычислено 663 для C38H65NO6S).

Структура соединений (1), (2а, б), (3) установлена методами ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1H и 13C проведено с использованием стандартного пакета 1D и 2D программ спектрометра "Bruker" Avance III (500.13 МГц (1H) и 125.47 МГц (13C)). В эксперименте использовали коммерческие 1,3-пропансультон (99%, «abcr GmbH & Co. KG»), 1,4-бутансультон (>99%, «Aldrich»), N,N-диметиламин (40% водн. «Fluka») и 2-хлоруксусную кислоту (99%, «Acros organics»).

1. Способ получения сульфобетаина на основе бетулиновой кислоты формулы (1)

путем взаимодействия третичного амина с 1,3-пропансультоном в среде растворителя в течение 30 ч, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют третичный пентациклический тритерпеновый амин лупанового ряда - метиловый эфир 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты при мольном соотношении амин:сультон равном 1:2, в качестве растворителя - безводный 1,2-дихлорэтан, процесс протекает при кипячении в атмосфере аргона, с выпадением в осадок образующегося целевого продукта.

2. Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты формулы (2а), (2б), (3)

путем взаимодействия третичного амина с 1,4-бутансультоном в среде растворителя в течение 30 ч, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют третичный пентациклический тритерпеновый амин лупанового ряда - 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновую кислоту или метиловый эфир 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты или 2-(диметиламино)этиловый эфир бетулиновой кислоты при мольном соотношении амин:сультон равном 1:(9-10), в качестве растворителя - безводный ацетонитрил, процесс проводят при кипячении в атмосфере аргона с выпадением в осадок образующегося целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения бетулоновой кислоты из наружного слоя коры березы (бересты), которая является промежуточным продуктом для получения бетулиновой кислоты и других биологически активных веществ.

Изобретение относится к получению дипропионата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего противоопухолевую активность. Дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация пропионовой кислоты в реакционной смеси 13,3 мас.

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы (I). Сульфатирование 3-пропионата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-3,0 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I, который заключается в сульфатировании 3-ацетата бетулина в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-2,5 часов, выделении продукта путем охлаждения реакционной массы, разбавления ее водой, экстракции бутиловым или изоамиловым спиртом, промывки водой, обработки спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы I, заключающийся в сульфатировании 3-пропионата бетулина в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 3,0-3,5 часов, выделении продукта охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН.

Изобретение относится к новым тритерпеновым производным формулы (I) и формулы (2A), активным в отношении ВИЧ, фармацевтическим композициям на их основе, способу лечения ВИЧ, а также заболеваний, обусловленных ВИЧ, а также к промежуточному соединению формулы (3).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина. Способ получения заключается в том, что проводят сульфатирование 3-ацетата бетулина смесью сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане при определенных условиях.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина. Сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°С в течение 3,0-3,5 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.
Наверх