Покрывающая композиция, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм

Изобретение относится к покрывающей композиции, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, содержащей ядро, которое содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20 мас.% кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым сополимером, содержащим полимеризованные звенья н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата или метилметакрилата и этиленгликольдиметакрилата, а оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером, содержащим полимеризованные звенья от 10 до 40 мас.% акриловой или метакриловой кислоты, от 10 до 50 мас.% этилакрилата и от 10 до 80 мас.% С418-алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к покрывающей композиции, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, содержащей ядро, которое содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, где ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером и оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Уровень техники изобретения

(Мет)акрилатные сополимеры, содержащие анионные группы, раскрыты, например, в Европейском патенте EP 0704208 B1, Европейской патентной заявке EP 0704207А2, международной заявке WO 03/072087 A1, международной заявке WO 2004/096185 A1.

Из международной патентной заявки WO 2010/105672 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением и с устойчивостью к влиянию этанола, использующие покрытие, содержащее нейтральные виниловые полимеры и наполнители.

Из международной патентной заявки WO 2010/105673 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением и с устойчивостью к влиянию этанола, использующие покрытие, содержащее полимерную смесь и наполнители.

Из международных патентных заявок WO 2009/036812 A1 и WO 2010034342 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым в зависимости от рН высвобождением для наркотических препаратов (опиоидов) с уменьшенной чувствительностью к влиянию этанола на высвобождение активного соединения.

Из международных патентных заявок WO 2009/036811 A1 и WO 2010034344 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым в зависимости от рН высвобождением для лекарственных препаратов, которые не являются опиоидами, с уменьшенной чувствительностью к влиянию этанола на высвобождение активного соединения.

Международная патентная заявка WO 2008/049657 описывает применение желудочно-резистентных (мет)акрилатных сополимеров в ретардированных лекарственных пероральных формах в качестве матрицеобразующих веществ для активного ингредиента, которые включены для сведения к минимуму эффекта ускорения или замедления высвобождения активного ингредиента под влиянием этанола в условиях in-vitro.

Основные определения

Формы единственного числа, такие как "a", "an", "the" или "другой", применяемые в описании или формуле изобретения, следует понимать как включение множественного числа определенного предмета в рамках данного определения или ограничений равным образом, если в явной форме не указано иное.

Например, термин "кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/оболочка" будет включать одну или более этих композиций или сополимеров, например их смеси.

Например, термин "(мет)акрилатный сополимер" в единственном числе будет иметь значение одного или более (мет)акрилатных сополимеров в пределах данного определения или ограничений мономерной композиции. Таким образом, смеси различных (мет)акрилатных сополимеров в пределах данного определения или ограничений мономерной композиции включены в смысле изобретения. Данные в единственном числе термины, такие как "C14-C18-алкиловый эфир акриловой или метакриловой кислоты" или "другой виниловый мономер" следует понимать таким же образом для включения одного или более этих мономеров.

Предпочтительно соотношения мономеров для сополимеров, раскрытых в данном документе, в сумме составляют 100% мас.

Проблема и решение

Фармацевтические или нутрицевтические композиции разработаны для высвобождения активного ингредиента согласно воспроизводимым кривым высвобождения. Это приведет к желательным и надежным профилям уровня в крови, которые будут обеспечивать оптимальный терапевтический эффект. Если уровни содержания в крови являются слишком низкими, активный ингредиент не вызовет достаточный терапевтический эффект. Если уровни содержания в крови являются слишком высокими, это может вызвать токсические эффекты. В обоих случаях не оптимальные концентрации уровня в крови активного ингредиента могут быть опасными для пациента, и, следовательно, этого следует избегать. Проблема заключается в том, что идеальные соотношения, которые принимаются для высвобождения активного ингредиента в ходе разработки фармацевтической или нутрицевтической композиции, могут изменяться из-за основных жизненных привычек, невнимательности или вызывающего привыкание поведения пациентов по отношению к применению этанола или напитков, содержащих этанол. В этих случаях, фармацевтическая или нутрицевтическая форма, которая разработана фактически только для водной среды, дополнительно подвергается воздействию среды, содержащей этанол, большей или меньшей силы. Так как органы здравоохранения, такие как, например, Управление по контролю над продуктами и лекарствами США (FDA), все больше концентрируются на проблеме этанола, устойчивость к этанолу может быть важным требованием при регистрации в ближайшем будущем.

Так как не все пациенты знакомы с риском одновременного приема фармацевтической или нутрицевтической формы с контролируемым высвобождением и напитков, содержащих этанол, или не следуют или не способны следовать соответствующим предупреждениям, советам или рекомендациям, существует потребность в таких фармацевтических или нутрицевтических композициях с контролируемым высвобождением, особенно в желудочно-резистентных фармацевтических или нутрицевтических композициях, чтобы присутствие этанола влияло на их механизм действия настолько незначительно, насколько это возможно.

Традиционные желудочно-резистентные фармацевтические или нутрицевтические композиции, либо покрытые, либо непокрытые, обычно совсем не устойчивы к спирту. Следовательно, одна проблема настоящего изобретения заключалась в предоставлении желудочно-резистентных фармацевтических или нутрицевтических композиций, которые устойчивы к воздействию этанола.

Особенно существует проблема для желудочно-резистентных или кишечнорастворимых лекарственных композиций. Эти виды составов обычно покрыты на ядре желудочно-резистентным покрывающим слоем (кишечнорастворимым покрытием), функция которого заключается в том, что высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в желудке, особенно при рН 1,2 в течение 2 часов согласно USP, не должно превышать 10, 8 или может быть 5%. Эта функция гарантирует, что чувствительные к кислоте фармацевтические или нутрицевтические активные ингредиенты защищены от инактивации и что фармацевтические или нутрицевтические активные ингредиенты, которые могут раздражать слизистую желудка, не осаждаются свободными в слишком больших количествах. С другой стороны, во многих случаях высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в кишечнике, особенно при рН 6,8 в течение одного часа или менее согласно способу USP, разрабатывается таким образом, чтобы оно превышало по меньшей мере 50, 60, 80% или более. Присутствие этанола в концентрациях 20, 30 или 40% (об./об.) в желудочной текучей среде обычно приводит к увеличению скоростей высвобождений в желудке. Из-за распределительного эффекта эффект поглощенного этанола не так важен в кишечнике, как в желудке. Таким образом, в первую очередь эффективная защита от влияния этанола должна предотвращать подобное нежелательное увеличение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в желудке. Кроме того, может быть желательно, чтобы защита от влияния этанола по меньшей мере не влияла на сравнительно быстрые скорости высвобождения при рН 6,8 в среде без этанола.

Некоторые проблемы, обсуждаемые в данном документе, решены покрывающей композицией, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, которая содержит ядро, содержащее один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, где ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к покрывающей композиции, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, которая содержит ядро, содержащее один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или 100% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Пищевые или фармацевтические требования по качеству

Подходящие для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы будут означать, что покрывающая или связывающая композиция будет удовлетворять всем основным и специфичным пищевым или фармацевтическим требованиям, включая нормативные и законодательные требования для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм. Конечно, все дополнительные наполнители, применяемые в фармацевтических или нутрицевтических лекарственных формах, описанные в данном документе, должны также удовлетворять всем основным и специфичным пищевым или фармацевтическим требованиям, включая нормативные и законодательные требования для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм.

Покрывающая композиция

Изобретение затрагивает покрывающую композицию, подходящую для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, в которой покрывающая или связывающая композиция содержит по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или 100% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Водная дисперсия

Кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/оболочка может присутствовать в покрывающей композиции в форме твердой фазы водной дисперсии с содержанием сухого вещества от 1 до 60% мас. Это означает, что водная полимерная дисперсия, которую применяют для получения покрывающего состава, может содержать от 1 до 70% мас. покрывающей композиции в качестве твердой фазы и от 30 до 99% мас. в качестве водной фазы.

Порошок или гранулят

Кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/оболочка может присутствовать в покрывающей композиции в форме сухого порошка или гранулята. По сравнению с дисперсией порошки или гранулы имеют преимущество меньшей массы и меньшего объема и их можно хранить в сухом состоянии в течение длительного времени без риска коагуляции или микробного загрязнения.

Твердое вещество из подобной водной дисперсии можно выделить посредством процесса распылительной сушки, процесса лиофильной сушки или процесса коагуляции с получением сухого порошка или гранулята. Порошки или грануляты можно снова преобразовать в водную дисперсию повторным диспергированием в воде.

Процесс эмульсионной полимеризации

В типичном процессе эмульсионной полимеризации для полимера или сополимера ядра сначала образуют ядро в форме частиц ядра посредством полимеризации мономеров. Далее мономеры для полимера или сополимера оболочки полимеризуют в той же реакционной смеси с получением оболочки вокруг на поверхности частиц ядра.

В процессе эмульсионной полимеризации операцию можно выгодно осуществлять посредством, соответственно, процесса подачи мономерной эмульсии или процесса подачи мономеров. Для этого в реакторе для полимеризации воду нагревают до температуры реакции. На этой стадии можно добавить поверхностно-активные вещества и/или инициаторы. Затем - в зависимости от режима операции - в реактор подают мономер, смесь мономеров или эмульсию любого материала. Эта дозированная жидкость может содержать инициаторы и/или поверхностно-активные вещества или инициатор и/или поверхностно-активное вещество можно дозировать параллельно.

В альтернативном случае все мономеры для ядра можно загружать в реактор до добавления инициатора. Этот способ часто именуется периодическим процессом.

Для улучшения стабильности процесса и воспроизводимости молекулярной массы (Mw) можно добавить агент передачи цепи. Обычное количество агента передачи цепи может составлять от 0,05 до 1% мас. Типичный агент передачи цепи может представлять собой, например, 2-этилгексиловый эфир тиогликолевой кислоты (ТГЭГ) или н-додецилмеркаптан (нДДМ). Однако агент передачи цепи можно опустить во многих случаях без влияния на свойства согласно изобретению.

Также возможно комбинировать оба процесса, полимеризуя часть мономеров способом периодического процесса и после этого загружая другую часть.

Как известно специалисту в данной области техники, можно подбирать тип процесса и режим операции для достижения желательного размера частиц, достаточной стабильности дисперсии, стабильного процесса производства и так далее.

Средний размер частиц полимера, полученных в эмульсионной полимеризации, может колебаться в пределах от 10 до 1000, от 20 до 500 или от 50 до 250 нм. Средний размер частиц полимера можно определить способами, хорошо известным специалистам в данной области техники, например способом лазерной дифракции. Размер частиц можно определять лазерной дифракцией, применяя Mastersizer 2000 (Malvern). Значения могут быть указаны как радиус частиц rMS [нм], который является половиной медианы распределения размера частиц на основе объема d(v,50).

Эмульгаторы, которые можно применять, представляют собой особенно анионные и неионогенные поверхностно-активные вещества. Количество применяемого эмульгатора составляет, как правило, не более чем 5% мас. в пересчете на полимер.

Типичными поверхностно-активными веществами являются, например, алкилсульфаты (например, додецилсульфат натрия), алкилэфирсульфаты, диоктилсульфосукцинат натрия, полисорбаты (например, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат), нонилфенолэтоксилаты (ноноксинол-9) и другие.

Кроме этих инициаторов, традиционно применяемых в эмульсионной полимеризации (например, пероксидных соединений, таких как пероксодисульфат аммония (APS), можно применять окислительно-восстановительные системы, такие как натрия дисульфит-APS-железо. Также можно использовать растворимые в воде азоинициаторы и/или можно применять смесь инициаторов. Количество инициатора обычно составляет между 0,005 до 0,5% мас. в пересчете на массу мономера.

Температура полимеризации зависит от инициаторов в определенных пределах. Например, в случае применения APS выгодно оперировать в интервале от 60 до 90°C; в случае применения окислительно-восстановительных систем также возможно полимеризовать при более низких температурах, например при 30°C.

Кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/ оболочка

Полимерная композиция типа ядро/оболочка согласно настоящему изобретению обладает кишечнорастворимыми свойствами. Это означает, что полимерная композиция типа ядро/оболочка является желудочно-резистентной без разложения, но набухающей при кислотных значениях рН, например при рН от 1 до 4, но растворяется более или менее быстро при более высоких значениях рН, например при рН от 5,0 или выше. Будучи кишечнорастворимой, полимерная композиция типа ядро/оболочка придает свойства желудочной резистентности и быстрого высвобождения активного ингредиента в кишечнике фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме, на которую ее наносят или к которой ее применяют в качестве покрытия или в качестве связующего агента. Как дополнительное преимущество полимерная композиция типа ядро/оболочка также придает желудочную резистентность в присутствии в желудке этанола.

Полимерную композицию типа ядро/оболочка получают в процессе эмульсионной полимеризации по меньшей мере в две стадии. На первой стадии процесса полимерные частицы ядра образуются полимеризацией мономеров в эмульсии. На второй стадии на эти частицы ядра полимеризуют оболочку посредством последующей полимеризации мономеров в такой же эмульсии.

Настоящее изобретение относится к полимерной композиции типа ядро/ оболочка, подходящей для покрывающего или связывающего агента в фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме, где полимерную композицию типа ядро/оболочка получают в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Изобретение явным образом раскрывает каждую возможную комбинацию любого нерастворимого в воде сшитого полимера или сополимера, описанного в данном документе в качестве полимера или сополимера ядра, с любым анионным полимером или сополимером, описанным в данном документе в качестве полимера или сополимера оболочки.

Полимер или сополимер ядра является сшитым. Сшитый означает, что полимер или сополимер полимеризуется по меньшей мере частично из мономеров, содержащих две или более реакционноспособные группы или одну или более реакционноспособные боковые группы, которые способны сшивать линейные полимерные цепи. Реакционноспособные группы или боковые группы, которые способны сшивать линейные полимерные цепи, могут быть винильной группой или аллильной группой. Например, можно применять мономеры с более чем одной винильной или с одной винильной группой и одной или более аллильными группами. Например, в качестве сшивающего мономера можно применять этиленгликоль-ди-метакрилат (ЭГДМА).

Для сшитых мономеров обычно невозможно найти растворитель, чтобы их растворить.

Полимер или сополимер оболочки обычно является несшитым и, таким образом, может быть линейным.

Соотношения ядра и оболочки

Масса ядра может составлять от 10 до 95% мас. от всей полимерной композиции типа ядро/оболочка.

Полимерная композиция типа ядро/оболочка может содержать, по существу содержать или состоять из от 10 до 95 или 20 до 90, предпочтительно от 30 до 80% мас. полимеров или сополимеров ядра. Полимерная композиция типа ядро/оболочка может содержать, по существу содержать или состоять из от 5 до 90 или от 10 до 80, предпочтительно от 20 до 70% мас. полимеров или сополимеров оболочки. Ядро и оболочка могут в сумме составлять 100%. Обычно в полимерной композиции типа ядро/оболочка присутствует одно ядро и одна оболочка. Однако также возможно, что более чем одна оболочка, т.е. два или более полимеров или сополимеров оболочек, может наноситься на полимеры или сополимеры одного ядра.

С удивлением было обнаружено, что стандартные кишечнорастворимые полимерные покрытия, не относящиеся к типу ядро/оболочка, можно заменить покрытиями такой же толщины на основе раскрытых здесь полимерных композиций типа ядро/оболочка без наделения кишечнорастворимыми свойствами. Кроме того, улучшается устойчивость к этанолу. В тоже время общее количество анионных групп в покрытии уменьшается. Это является дополнительным преимуществом, так как можно увеличить максимальный ежедневный прием, для которого обычно лимитировано количество анионных групп.

Отличающиеся микроструктурные и физические свойства

Благодаря способу получения полимерная композиция типа ядро/оболочка согласно настоящему изобретению проявляет другие микроструктурные, а также другие физические свойства по сравнению с простыми смесями таких же двух полимеров или сополимеров при таком же массовом соотношении. Так как каждая полимерная частица дисперсии типа ядро/оболочка содержит полимер как ядра, так и оболочки, с самого начала два полимера равномерно распределены. В отличие от этого, для физической смеси двух полимерных дисперсий, частицы одного и другого полимера распределены случайным образом; соседние частицы одного и того же полимера образуют более крупные домены.

Различие в микроструктуре в определенных случаях можно наблюдать под оптическим микроскопом, где полимерные композиции типа ядро/оболочка могут показывать более гомогенную структуру без видимого фазового разделения. Отличие физических свойств может проявляться в более или менее единственной промежуточной температуре стеклования по сравнению с двумя пиками температур стеклования в простых смесях. Таким образом, полимерные композиции типа ядро/оболочка согласно настоящему изобретению приводят к более гомогенным смесям двух полимеров, чем можно достичь в случае физически чистых смесей или простых смесей. Очевидно, что это приводит к более гомогенным покрытиям с получаемой более мелкой микроструктурой. Между двумя полимерами происходит меньше несовместимостей. Покрытые фармацевтические или нутрицевтические лекарственные формы становятся более надежными в их характеристиках высвобождения активного ингредиента и более стабильными в условиях хранения. Может также наблюдаться положительное влияние на прочность при растяжении и различия в температурах пленкообразования.

Полимер или сополимер ядра

Нерастворимые в воде сшитые полимеры или сополимеры

Подходящий нерастворимый в воде сшитый сополимер для образования ядра кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно полимеризовать из только сшитых мономеров или предпочтительно из сшитых и несшитых мономеров. Подходящие количества сшитых мономеров могут находиться в интервале от 0,1 до 100, от 0,2 до 10, от 0,2 до 5, предпочтительно от 0,3 до 3% мас., в пересчете на общее количество мономеров, используемых для полимера или сополимера ядра.

Подходящий нерастворимый в воде сшитый сополимер для образования ядра кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно полимеризовать из 98-99,9, предпочтительно 99,6% мас. н-бутилакрилата (нБА) и 0,1-2, предпочтительно 0,4% мас. этиленгликоль-ди-метакрилата (ЭГДМА).

Другой подходящий нерастворимый в воде сшитый сополимер для образования ядра кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно полимеризовать из 99,6% метилметакрилата (ММА) и 1,5% ЭГДМА.

Полимер или сополимер оболочки Анионные полимеры или сополимеры

Анионный полимер или сополимер, который можно предпочтительно применять в качестве оболочки кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно выбирать из группы (мет)акрилатных полимеров или сополимеров или поливиниловых полимеров или сополимеров.

Анионные поливиниловые полимеры

Подходящие поливиниловые полимеры или сополимеры могут содержать структурные звенья, которые образованы из ненасыщенных карбоновых кислот, других нежели чем акриловая кислота или метакриловая кислота, при этом в качестве примера можно привести поливинилацетатфталат или сополимер винилацетата и кротоновой кислоты в соотношении 9:1.

Анионные (мет)акр и латные сополимеры

Анионные (мет)акрилатные сополимеры могут содержать от 25 до 95, предпочтительно от 40 до 95, в частности от 60 до 40% мас. полученных свободнорадикальной полимеризацией C1-C18-алкиловых эфиров, предпочтительно C1-C8 или C1-C4-алкиловых эфиров, акриловой или метакриловой кислоты и от 75 до 5, предпочтительно от 60 до 5, в частности от 40 до 60% мас. (мет)акрилатных мономеров, содержащих анионную группу.

Упомянутые пропорции обычно доводят до 100% мас. Однако кроме этого также возможно, чтобы присутствовали, не приводя к нарушению или изменению необходимых свойств, небольшие количества в области от 0 до 20 или от 0 до 10, например от 1 до 5% мас., дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации, таких как, например, гидроксиэтилметакрилат или гидроксиэтилакрилат. Предпочтительно, чтобы никакие дополнительные мономеры, способные к виниловой сополимеризации, не присутствовали.

C1-C4-алкиловыми эфирами акриловой или метакриловой кислоты, в частности, являются метилметакрилат, этилметакрилат, бутилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат и бутилакрилат. (Мет)акрилатным мономером, содержащим анионную группу является, например, акриловая кислота, предпочтительно метакриловая кислота.

Примеры подходящих анионных (мет)акрилатных сополимеров

Подходящий анионный (мет)акрилатный сополимер может содержать, по существу содержать или состоять из полимеризованных звеньев

от 10 до 40% мас. акриловой или метакриловой кислоты

от 10 до 80% мас. C4-C18-алкилового эфира акриловой или

метакриловой кислоты и необязательно

от 0 до 60% мас. другого винилового мономера.

C4-C18-алкиловый эфир акриловой или метакриловой кислоты предпочтительно выбирают из н-бутилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, 2-этилгексилметакрилата, изодецилметакрилата и лаурилметакрилата.

Другим виниловым мономером является мономер, который не является акриловой или метакриловой кислотой или C4-C18-алкиловым эфиром акриловой или метакриловой кислоты. Другим виниловым мономером может быть предпочтительно C1-C3-алкиловый эфир акриловой или метакриловой кислоты, которые представляют собой метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, метилметакрилат, этилметакрилат или пропилметакрилат. Другим виниловым мономером может быть гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, акрилат простого поли(этиленгликоль)метилового эфира, метакрилат простого поли(этиленгликоль)метилового эфира, акрилат простого поли(пропиленгликоль)метилового эфира, метакрилат простого поли(пропиленгликоль)метилового эфира или стирол.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 10 до 40% мас. акриловой или метакриловой кислоты

от 10 до 50% мас. этилакрилата

от 10 до 80% мас. C4-C18-алкилового эфира акриловой или метакриловой кислоты и необязательно от 0 до 20% мас. метилметакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 20 до 40% мас. н-бутилметакрилата и

от 30 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 30 до 50% мас. 2-этилгексилакрилата

от 15 до 40% мас. этилакрилата и необязательно

от 0 до 20% мас. метилметакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 10 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 20 до 70% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 10 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 20 до 50% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 20 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 10 до 35% мас. метакриловой кислоты

от 40 до 70% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 10 до 30% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 40% мас. изодецилметакрилата и

от 40 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 40% мас. лаурилметакрилата и

от 30 до 50% мас. этилакрилата.

Дополнительные характеристики анионного (мет)акрилатного сополимера

Дополнительные характеристики анионного (мет)акрилатного сополимера, особенно анионных (мет)акрилатных сополимеров, описанных выше, можно кратко сформулировать следующим образом.

Предпочтительно (мет)акрилатный сополимер может характеризоваться средней температурой стеклования от 25 до 120 или от 40 до 80°C (определенной посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) согласно DIN EN ISO 11357).

Предпочтительно (мет)акрилатный сополимер может характеризоваться минимальной температурой пленкообразования, равной 50°C или менее (определенной согласно DIN ISO 2115).

Предпочтительно (мет)акрилатный сополимер может характеризоваться средней молекулярной массой Mw, равной 80000 или более (определенной посредством гельпроникающей хроматографии (ГПХ)).

Дополнительный подходящий анионный (мет)акрилатный сополимер

Подходящими анионными (мет)акрилатными сополимерами являются такие, которые имеют в составе от 40 до 60% мас. метакриловой кислоты и от 60 до 40% мас. метилметакрилата или от 60 до 40% мас. этилакрилата (типы EUDRAGIT® L или EUDRAGIT® L100-55).

EUDRAGIT® L представляет собой сополимер 50% мас. метилметакрилата и 50% мас. метакриловой кислоты. рН начала высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН, равный 6,0.

EUDRAGIT® L 100-55 представляет собой сополимер 50% мас. этилакрилата и 50% мас. метакриловой кислоты. EUDRAGIT® L30 D-55 является дисперсией, содержащей 30% мас. EUDRAGIT® L 100-55. рН начала высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН, равный 5,5.

Аналогичным образом, подходящими являются анионные (мет)акрилатные сополимеры, имеющие в составе от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты и от 80 до 60% мас. метилметакрилата (тип EUDRAGIT® S). рН начала высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН равный 7,0.

Подходящими (мет)акрилатными сополимерами являются такие, которые состоят из от 10 до 30% мас. метилметакрилата, от 50 до 70% мас. метилакрилата и от 5 до 15% мас. метакриловой кислоты (тип EUDRAGIT® FS). рН в начале высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН, равный 7,0.

EUDRAGIT® FS представляет собой сополимер 25% мас. метилметакрилата, 65% мас. метилакрилата и 10% мас. метакриловой кислоты. EUDRAGIT® FS 30 D является дисперсией, содержащей 30% мас. EUDRAGIT® FS.

Дополнительно подходящим является сополимер, имеющий в составе

от 20 до 34% мас. метакриловой кислоты и/или акриловой кислоты,

от 20 до 69% мас. метилакрилата и

от 0 до 40% мас. этилакрилата и/или в случае необходимости

от 0 до 10% мас. дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации,

при условии что температура стеклования сополимера согласно ISO 11357-2, подраздел 3.3.3, составляет не более чем 60°C. Этот (мет)акрилатный сополимер является особенно подходящим для прессования гранул в таблетки из-за его удовлетворительных свойств удлинения при разрыве.

Дополнительно подходящим является сополимер, имеющий в составе

от 20 до 33% мас. метакриловой кислоты и/или акриловой кислоты,

от 5 до 30% мас. метилакрилата и

от 20 до 40% мас. этилакрилата и

более чем от 10 до 30% мас. бутилметакрилата и в случае необходимости

от 0 до 10% мас. дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации,

где доли мономеров в сумме составляют 100% мас.,

при условии что температура стеклования сополимера согласно ISO 11357-2, подраздел 3.3.3 (средняя температура Tmg), составляет от 55 до 70°C. Сополимеры этого типа являются особенно подходящими для прессования гранул в таблетки из-за их удовлетворительных механических свойств.

Упомянутый выше сополимер имеет, в частности, в составе звенья, полученные свободнорадикальной полимеризацией,

от 20 до 33, предпочтительно от 25 до 32, особенно предпочтительно от 28 до 31% мас. метакриловой кислоты или акриловой кислоты, предпочтительно метакриловой кислоты,

от 5 до 30, предпочтительно от 10 до 28, особенно предпочтительно от 15 до 25% мас. метилакрилата,

от 20 до 40, предпочтительно от 25 до 35, особенно предпочтительно от 18 до 22% мас. этилакрилата и

более чем от 10 до 30, предпочтительно от 15 до 25, особенно предпочтительно от 18 до 22% мас. бутилметакрилата,

где мономерную композицию выбирают так, чтобы температура стеклования сополимера составляла от 55 до 70°C, предпочтительно от 59 до 66, особенно предпочтительно от 60 до 65°C.

В связи с этим температура стеклования означает в частности среднюю температуру Tmg согласно ISO 11357-2, подраздел 3.3.3. Измерение происходит без добавления пластификатора с содержанием остаточного мономера (REMO) менее чем 100 част./млн, со скоростью нагревания, равной 10°C/мин, и в атмосфере азота.

Сополимер предпочтительно состоит по существу до исключительно из 90, 95 или 99 до 100% мас. мономеров метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата и бутилакрилата в интервалах количеств, указанных выше.

Однако, возможно, что, не приводя обязательно к ухудшению существенных свойств, дополнительно присутствуют небольшие количества в интервале от 0 до 10, например от 1 до 5% мас., дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации, таких как, например, метилметакрилат, бутилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, винилпирролидон, винилмалоновая кислота, стирол, виниловый спирт, винилацетат и/или их производные.

Получение анионных (мет)акр и латных сополимеров

Анионные (мет)акрилатные сополимеры можно получить образом, известным per se, посредством свободно-радикальной полимеризации мономеров (см., например, европейские патентные заявки EP 0704207 A2 и EP 0704208 A2), посредством радикальной полимеризации мономеров в присутствии инициаторов полимеризации и необязательно регуляторов молекулярной массы. Сополимеры согласно изобретению получают свободно-радикальной эмульсионной полимеризацией в водной фазе предпочтительно в присутствии анионных эмульгаторов. Процесс эмульсионной полимеризации хорошо известен в технике, например, как описано в DE-C 2135073.

Средняя молекулярная масса Mw (средняя масса, определенная, например, измерением вязкости раствора) анионных (мет)акрилатных сополимеров может составлять, например, в интервале от 80000 до 1000000 (г/моль).

Способ получения анионного (мет)акрилатного сополимера

Анионный (мет)акрилатный сополимер можно получить радикальной полимеризацией мономеров в присутствии инициаторов полимеризации. Можно добавлять регуляторы молекулярной массы. Предпочтительным способом полимеризации является эмульсионная полимеризация.

Подходящие комбинации ядро/оболочка

Комбинация 1: Полимер С1 ядра с полимером S1 оболочки:

Полимер С1 ядра: Сополимер из

95,0-99,9, предпочтительно 99,6% мас. бутилакрилата (нБА) и

0,1-5,0, предпочтительно 0,4% мас. этиленгликоль-ди-метакрилата (ЭГДМА).

Полимер S1 оболочки:

Сополимер из

30-50, предпочтительно 35-45, особенно 40% мас. этилакрилата (ЭА), 20-40, предпочтительно 25-35, особенно 30% мас. 2-этилгексилметакрилата (ЭГМА) и

20-40, предпочтительно 25-35, особенно 30% мас. метакриловой кислоты (MAS).

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента для покрывающей композиции

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента согласно USP составляет не более чем 10, не более чем 8 или не более чем 5% в условиях in-vitro при рН 1,2 через 2 часа в 0,1 молярной HCl с добавлением или без добавления 20, 30 или 40% (об./об.) этанола.

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента согласно USP составляет по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 80% в условиях in-vitro при рН 6,8 через 45 или через 60 минут в буферной среде (фосфатно-солевой буферный раствор, рН 6,8, Европейская фармакопея 4003200).

В альтернативном случае высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента может составлять по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 80% в условиях in-vitro при рН 7,2 через 45 или через 60 минут в буферной среде согласно USP, например в случае применения в качестве полимеров оболочки сополимеров типа EUDRAGIT® FS. Сополимеры типа EUDRAGIT® FS показывают начало высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде при рН около 7,0.

Таким образом, высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента может составлять по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 80% в условиях in-vitro при рН 6,8 или при рН 7,2 через 45 или через 60 минут в буферной среде согласно USP.

USP (USP = Фармакопея Соединенных Штатов), которую можно предпочтительно применять, представляет собой USP32/NF27 (NF = национальный формуляр), прибор II, лопаточный способ, 50 об./мин для таблеток или лопаточный или сеточный способ от 50 до 100 об./мин в зависимости от фармакопейной статьи, для гранул.

Ядро, содержащее фармацевтический или нутрицевтический активный ингредиент

Ядро содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов в качестве ядра или в качестве части ядра. Один или более фармацевтических или нутрицевтических ингредиентов могут быть более или менее гомогенно распределены в матричной структуре внутри структуры ядра или могут формировать ядро как кристаллическую структуру. В альтернативном случае один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов могут присутствовать как часть ядра в форме слоя на грануле-носителе. Таким образом, ядро является незаконченным, покрытым или непокрытым, но по-прежнему должна быть покрыта фармацевтическая или нутрицевтическая лекарственная форма.

Ядро, соответственно фармацевтическая или нутрицевтическая лекарственная форма, которую следует покрыть покрывающей композицией, может содержать или может включать нейтральную гранулу-носитель, например сахарную сферу или нонпарель, сверху которой активный ингредиент является связанным в связующем веществе, таком как лактоза или поливинилпирролидон.

Ядро может в альтернативном случае содержать гранулу в форме полимерной матрицы, в которой связан активный ингредиент. Ядро может содержать непокрытую гранулу, состоящую из кристаллического активного ингредиента. Также ядро может содержать свое собственное покрытие, например покрытие, обеспечивающее высвобождение. Такое уже покрытое ядро можно затем покрыть описанной здесь покрывающей композицией.

Ядро может быть непокрытым или может содержать покрытие, которое отличается от покрытия, полученного из покрывающей композиции, описанной в настоящем документе. Ядро может быть покрытой гранулой, например покрытием, обеспечивающим замедленное высвобождение, непокрытой или покрытой таблеткой, непокрытой или покрытой минитаблеткой или непокрытой или покрытой капсулой. Ядро также может содержать в качестве внешнего слоя так называемый "подслой".

Ядро содержит по меньшей мере более чем 80, более чем 90, более чем 95, более чем 98, предпочтительно 100% общего количества одного или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, присутствующих в желудочно-резистентной фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме.

В некоторых случаях может быть полезным, что покрывающая композиция может содержать кроме активного ингредиента, присутствующего в ядре, частичное количество, предпочтительно менее чем 20, менее чем 10, менее чем 5, менее чем 2% мас. от общего количества одного или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, например для предоставления первоначальной дозировки активного ингредиента. В этом случае покрывающая композиция имеет функцию связывающего агента или связующего для дополнительного активного ингредиента. Предпочтительно покрывающая композиция содержит любой активный ингредиент.

Покрытие

Покрывающие суспензии можно наносить посредством процессов распыления или порошкового покрытия, следуя известным способам. Как правило, покрывающие композиции можно отверждать при повышенных температурах, например в течение 24 часов при 40°C или 60°C после покрытия распылением для обеспечения воспроизводимой и стабильной функциональности.

Обусловленное полимером увеличение сухой массы покрывающего слоя может составлять по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, предпочтительно от 4 до 30, предпочтительно от 4 до 20, более предпочтительно от 5 до 18 или наиболее предпочтительно от 10 до 18 мг/см2 площади поверхности. Это значение может коррелировать с 2-60% обусловленного полимером увеличения сухой массы относительно массы ядра. В случае покрытых таблеток обусловленное полимером увеличение сухой массы относительно массы ядра (ядро таблетки: около 1-25 или 1-10 мм в диаметре или в длину) может составлять 2-30%. В случае покрытых гранул обусловленное полимером увеличение сухой массы относительно массы ядра (ядро гранулы: от 0,1 до 1,5 мм в диаметре) может составлять 10-60%.

Гранулы, как правило, покрыты по меньшей мере 4% мас. полимера в пересчете на массу непокрытых гранул (т.е. 4%-е обусловленное полимером увеличение массы). Лучшая защита активного ингредиента достигается в случае более толстого покрытия с 6%-м, 8%-м или 10%-м обусловленным полимером увеличением массы.

Обычно на гранулы наносят покрытие, приводящее к не более чем 40% обусловленному полимером увеличению массы, так как после этого значения время для растворения покрывающего слоя начинает становиться слишком длительным. Во многих случаях достаточно менее чем 30%, менее чем 25% или менее чем 20% обусловленного полимером увеличения массы.

На таблетки или капсулы наносят покрытие, как правило, с по меньшей мере 2 мг полимера на см2 поверхности. В большинстве случаев наносят по меньшей мере 3 мг, 4 мг или 6 мг полимера на см2 поверхности. Количества покрытия, составляющие более чем 40 мг полимера на см2 поверхности, практически никогда не применяются, в основном наносят менее чем 30 мг, менее чем 25 мг или менее чем 20 мг полимера на см2 поверхности. Как правило, для капсул и таблеток продолговатой формы требуется большая толщина покрытия, в то время как более сферические лекарственные формы требуют меньшего покрытия.

Верхнее покрытие и подслои

Желудочно-резистентная фармацевтическая или нутрицевтическая дозировка согласно изобретению может дополнительно содержать так называемый "подслой" или так называемое "верхнее покрытие" или и то, и другое. Выражения подслой и верхнее покрытие хорошо известны специалисту в данной области техники.

Подслой можно добавлять как внешний слой ядра фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента, ниже желудочно-резистентного (кишечнорастворимого) покрывающего слоя. Подслой может иметь функцию разделения веществ ядра, например активного ингредиента, от веществ покрывающего слоя, которые могут быть несовместимыми друг с другом. Подслой не имеет по существу влияния на характеристики высвобождения активного ингредиента. Предпочтительно подслой является по существу растворимым в воде, например он может состоять из веществ, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) в качестве пленкообразователя. Средняя толщина подслоя очень тонкая, например не более чем 15 мкм, предпочтительно не более чем 10 мкм.

Сверху кишечнорастворимого покрывающего слоя может присутствовать верхнее покрытие и оно может быть также предпочтительно по существу растворимым в воде. Верхнее покрытие может иметь функцию окрашивания фармацевтической или нутрицевтической формы или защиты от влияния окружающей среды, например от влаги, во время хранения. Верхнее покрытие может состоять из связующего, например растворимого в воде полимера, такого как полисахарид или ГПМЦ, или соединения на основе сахара, такого как сахароза. Верхнее покрытие может дополнительно содержать фармацевтические или нутрицевтические наполнители, такие как пигменты или скользящие агенты в больших количествах. Верхнее покрытие не имеет по существу влияния на характеристики высвобождения.

Фармацевтические или нутрицевтические активные ингредиенты

Нутрицевтические активные ингредиенты

Изобретение предпочтительно подходит для нутрицевтических лекарственных форм.

Нутрицевтики можно определить как пищевые экстракты, в которых заявлено наличие медицинских эффектов на здоровье человека. Нутрицевтик обычно содержится в медицинском формате, таком как капсула, таблетка или порошок в предписанной дозировке. Примеры нутрицевтических активных ингредиентов представляют собой ресвератрол из виноградных продуктов в качестве антиоксиданта, растворимые диетические волокнистые продукты, такие как шелуха семян подорожника, для снижения гиперхолестеринемии, брокколи (сульфан) в качестве предохранительного средства от рака и соя или клевер (изофлавоноиды) для улучшения здоровья артерий. Другими примерами нутрицевтиков являются флавоноиды, антиоксиданты, альфа-линолевая кислота из льняного семени, бета-каротин из лепестков календулы или антоцианины из ягод. Иногда как синоним для нутрицевтиков применяют выражение нейтрацевтики.

Желудочно-резистентная фармацевтическая или нутрицевтическая композиция содержит ядро, содержащее фармацевтический или нутрицевтический активный ингредиент. Фармацевтический или нутрицевтический активный ингредиент может быть фармацевтическим или нутрицевтическим активным ингредиентом, который может инактивироваться под влиянием желудочных текучих сред при рН 1,2, или фармацевтическим или нутрицевтическим активным ингредиентом, который может раздражать слизистую желудка, когда высвобождается в желудке.

Фармацевтические активные ингредиенты

Также изобретение предпочтительно подходит для фармацевтических лекарственных форм с кишечнорастворимым покрытием.

Предпочтительные классы лекарств представляют собой такие (включая, но не ограничиваясь ими), которые связаны с соображениями перехода от парентеральной к пероральной форме и/или сильнодействующие лекарственные средства (например, цитостатики, гормоны, агонисты гормональных рецепторов, антагонисты гормональных рецепторов) и/или лекарственных средств с сильными побочными эффектами и токсическими эффектами (включая метаболизирование пролекарственных препаратов; например пептиды, пептидомиметики, нуклеотиды, нуклеозиды, аналоги нуклеозидов, таксоиды).

Особенно предпочтительными являются следующие лекарственные средства

Remicade® (Инфликсимаб, Johnson & Johnson, Schering-Plough, Mitsubishi

Tanabe Pharma - болезнь Крона, ревматоидный артрит),

Enbrel® (Этанерцепт, Wyeth - ревматоидный артрит),

Zyprexa® (Оланзапин, Eli Lilly and Company - психоз),

Seroquel® (Кветиапин, AstraZeneca - шизофрения),

Herceptin® (Трастузумаб, Roche, Genentech, Chugai Pharmaceutical - рак молочной железы),

Lexapro®, Cipralex® (Эсциталопрам, Forest Laboratories, H. Lundbeck - депрессия, тревожный невроз),

Gleevec®, Glivec (Иматиниб, Novartis - лейкемия),

Avastin® (Бевацизумаб, Roche, Genentech - колоректальный рак), Taxotere® (Доцетаксел, Sanofi-Aventis - рак),

Eloxatin®, Eloxatine® (Оксалиплатин, Sanofi-Aventis - колоректальный рак), Wellbutrin® (Бупропион, GlaxoSmithKline, Biovail - депрессия, сезонные аффективные расстройства (SAD)),

Ability® (Арипипразол, Otsuka Pharmaceutical, Bristol-Myers Squibb - психоз, депрессия),

Avonex® (Интерферон-бета-1а, Biogen Idee - рассеянный склероз), Viagra® (Силденафил, Pfizer - эректильная дисфункция), Lupron®, Leuplin (Лейпролид, Takeda Pharmaceutical, TAP Pharmaceuticals - рак простаты),

Zofran® (Ондансетрон, GlaxoSmithKline - тошнота и рвота),

Arimidex® (Анастрозол, AstraZeneca - рак груди),

Prograf® (Такролимус, Astellas Pharma - отторжение трансплантата),

CellCept® (Микофенолятмофетил, Roche, Chugai Pharmaceutical -

отторжение трансплантата),

Gemzar® (Гемцитабин, Eli Lilly and Company - рак),

Cymbalta® (Дулоксетин, Eli Lilly and Company - депрессия, тревожный

невроз),

Duragesic® (Фентанил, Johnson & Johnson - боль),

Casodex® (Бикалутамид, AstraZeneca - рак простаты),

Truvada® (Тенофовир+Эмтрибитацин, Gilead Sciences - ВИЧ инфекция),

Flomax® (Тамсулосин, Boehringer Ingelheim - доброкачественная гиперплазия предстательной железы),

Lyrica® (Прегабалин, Pfizer - невропатическая боль),

Paxil®, Seroxat® (Пароксетин, GlaxoSmithKline - депрессия, тревожный невроз),

Kaletra® (Лопинавир, Abbott Laboratories - ВИЧ инфекция),

Erbitux® (Цетуксимаб, Bristol-Myers Squibb, Merck KGaA - колоректальный рак),

Zoladex® (Госерелин, AstraZeneca - рак простаты),

Combivir® (Ламивудин + Зидовудин, GlaxoSmithKline - ВИЧ инфекция),

Cialis® (Тадалафил, Eli Lilly and Company, Lilly Icos - эректильная дисфункция),

Reyataz® (Атазанавир, Bristol-Myers Squibb - ВИЧ инфекция),

Concerta® (Метилфенидат, Johnson & Johnson - синдром гиперактивности с дефицитом внимания),

Camptosar® (Иринотекан, Pfizer - колоректальный рак),

Adderall® (Амфетамин, Shire Pharmaceuticals - синдром гиперактивности с дефицитом внимания),

Ultane®, Sevorane® (Севофлуран, Abbott Laboratories - анестезия), Xeloda® (Капецитабин, Roche, Chugai Pharmaceutical - рак), Femara® (Летрозол, Novartis, Chugai Pharmaceutical - рак молочной железы),

Viread® (Тенофовир, Gilead Sciences - ВИЧ инфекция),

Tarceva® (Эрлотиниб, Roche, Genentech - немелкоклеточный рак легкого),

Alimta® (Пеметрексед, Eli Lilly and Company - немелкоклеточный рак легкого),

Actiq® (Фентанил, Цефалон - раковая боль), Lidoderm® (Лидокаин, Endo Pharmaceuticals - боль),

Taxol® (Паклитаксел, Bristol-Myers Squibb - рак),

Trizivir® (Абакавир + Ламивудин + Зидовудин, GlaxoSmithKline - ВИЧ инфекция),

Epzicom®, Kixeva® (Абакавир+Ламивудин, GlaxoSmithKline - ВИЧ инфекция),

Venlafaxine® (Эффексор, Wyeth - антидепрессант),

а также лекарственные средства соответствующих классов соединений и/или соответствующего механизма действия, предполагаемого указанными примерами (так как последний является идентификатором не только физической химии активного фармацевтического ингредиента (API), а также его физиологического поведения и фармацевтического характера).

Терапевтические и химические классы лекарственных средств, применяемые в фармацевтических лекарственных формах с кишечнорастворимым покрытием, представляют собой, например, анальгетики, антибиотики или противоинфекционные препараты, антитела, противосудорожные средства, антигены из растений, противоревматические средства, бетаблокаторы, производные бензимидазола, бетаблокаторы, сердечно-сосудистые лекарственные средства, химиопрепараты, препараты для ЦНС, гликозиды дигиталиса, желудочно-кишечные средства, например ингибиторы протонного насоса, ферменты, гормоны, жидкие или твердые природные экстракты, олигонуклеотиды, белки, являющиеся пептидными гормонами, лечебные бактерии, пептиды, белки, ингибиторы протонного насоса, соли (металлов), например аспартаты, хлориды, ортаты, урологические лекарственные средства, вакцины.

Примерами лекарственных средств, которые являются кислото-неустойчивыми, раздражающими или нуждающимися в контролированном высвобождении, являются: Акампросат, аэсцин, амилаза, ацетилсалициловая кислота, адреналин, 5-аминосалициловая кислота, ауреомицин, бацитрацин, балсалазин, бета-каротин, бикалутамид бисакодил, бромелаин, будесонид, кальцитонин, карбамаципин, карбоплатин, цефалоспорины, цетрореликс, кларитромицин, хлоромицетин, циметидин, цизаприд, кладрибин, клоразепат, кромалин, 1-дезаминоцистеин-8-D-аргинин-вазопрессин, дерамциклан, детиреликс, декслансопразол, диклофенак, диданозин, дигитоксин и другие гликозиды дигиталиса, дигидрострептомицин, диметикон, дивалпроекс, дроспиренон, дулоксетин, ферменты, эритромецин, эзомепразол, эстрогены, этопозид, фамотидин, фториды, чесночное масло, глюкагон, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гепарин, гидрокортизон, гормон человеческого роста (hGH), ибупрофен, илапразол, инсулин, интерферон, интерлейкин, интрон A, кетопрофен, лансопразол, лейпролидацетат липаза, липоевая кислота, литий, кинин, мемантин, месалазин, метенамин, миламелин, минералы, минопразол, напроксен, натамицин, нитрофурантион, новобиоцин, олсалазин, омепразол, оротаты, панкреатин, пантопразол, паратироидный гормон, пароксетин, пенициллин, перпразол, пиндолол, полимиксин, калий, правастатин, преднизон, преглуметацина прогабид, просоматостатин, протеаза, хинаприл, рабепразол, ранитидин, ранолазин, ребоксетин, рутозид, соматостатин, стрептомицин, субтилин, сульфасалазин, сульфаниламид, тамсулозин, тенатопразол, трипсин, вальпроевая кислота, вазопрессин, витамины, цинк, включая их соли, производные, полиморфы, изоморфы или любые типы их смесей или комбинаций.

Фармацевтические или нутрицевтические наполнители

Покрывающая композиция может содержать, по существу содержать или включать в себя вплоть до 80, вплоть до 70, вплоть до 60, вплоть до 50, вплоть до 40, вплоть до 30, вплоть до 20% мас. любых фармацевтических или нутрицевтических наполнителей. Таким образом, в покрывающей композиции количества кишечнорастворимого полимера типа ядро/оболочка и фармацевтических или нутрицевтических наполнителей могут в сумме составлять 100%.

В некоторых случаях может быть полезно, что помимо активного ингредиента в ядре покрывающая композиция также может содержать частичное количество, предпочтительно менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 2% мас. от общего количества одного или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, например для обеспечения быстро высвобождаемой первоначальной дозы. В этом случае покрывающая композиция имеет функцию связывающего агента или связующего для дополнительной части активного ингредиента. Таким образом, в этом случае количества кишечнорастворимого полимера типа ядро/оболочка, фармацевтических или нутрицевтических наполнителей и одного или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов могут в сумме составлять 100% в покрывающей композиции.

Покрывающая композиция может содержать вплоть до 80, вплоть до 70, вплоть до 60, вплоть до 50, вплоть до 40, вплоть до 30, вплоть до 20% мас. любых фармацевтических или нутрицевтических наполнителей, выбираемых из группы антиоксидантов, осветлителей, связующих агентов, отличающихся от полимеров типа ядро/оболочка, описанных в настоящем документе, ароматизаторов, агентов для повышения текучести, отдушек, скользящих агентов, улучшающих пенетрацию агентов, пигментов, пластификаторов, полимеров, отличающихся от полимеров типа ядро/оболочка, описанных в настоящем документе, порообразователей или стабилизаторов.

Желудочно-резистентная фармацевтическая или нутрицевтическая лекарственная форма

Изобретение относится к желудочно-резистентной фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме, которая содержит ядро, содержащее один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, и на ядре желудочно-резистентный покрывающий слой, причем желудочно-резистентный покрывающий слой наносят в процессе покрытия, используя покрывающую композицию, описанную в настоящем документе.

Желудочно-резистентная фармацевтическая или нутрицевтическая лекарственная форма согласно изобретению характеризуется высвобождением фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента, которое составляет не более чем 10, не более чем 8 или не более чем 5% в условиях in-vitro при рН 1,2 через 2 часа в среде согласно USP с добавлением и без добавления 20% (об./об.) этанола.

Желудочно-резистентная фармацевтическая или нутрицевтическая композиция согласно изобретению может дополнительно характеризоваться высвобождением фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента, которое составляет по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 80% в условиях in-vitro при рН 6,8 через 45 минут в буферной среде согласно USP.

Ссылка сделана на USP32/NF27 (NF = национальный формуляр), прибор II, лопаточный способ, 50 об./мин для таблеток или лопаточный или сеточный способ от 50 до 100 об./мин в зависимости от фармакопейной статьи, для гранул.

Применение в качестве покрывающей композиции

Изобретение относится к применению покрывающей композиции, описанной в данном документе, для покрытия ядра фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, которую следует покрыть, где ядро содержит фармацевтический или нутрицевтический активный ингредиент, причем готовое покрытое ядро, соответственно покрытая фармацевтическая или нутрицевтическая лекарственная форма, показывает высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента не более чем 10% в условиях in-vitro при рН 1,2 через 2 часа в среде согласно USP с добавлением и без добавления 20% (об./об.) этанола.

Применение в качестве связывающей композиции

Также покрывающую композицию, описанную в настоящем документе, можно применять в качестве связывающего агента для связывания фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в покрытии или в ядре фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы. Когда покрывающую композицию не применяют в покрытии, а применяют в качестве связывающего агента в ядре фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, как связующее или как матрицеобразующий агент, ее можно предпочтительнее называть связывающей композицией.

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента для связывающей композиции

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента составляет не более чем 10, не более чем 8 или не более чем 5% в условиях in-vitro при рН 1,2 через 2 часа в среде согласно USP с добавлением и без добавления 20, 30 или 40% (об./об.) этанола.

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента составляет по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 80% в условиях in-vitro при рН 6,8 через 45 или через 60 минут в буферной среде согласно USP.

USP (USP = Фармакопея Соединенных Штатов), которую можно предпочтительно применять, представляет собой USP32/NF27 (NF=национальный формуляр), прибор II, лопаточный способ, 50 об./мин для таблеток или лопаточный или сеточный способ от 50 до 100 об./мин в зависимости от фармакопейной статьи, для гранул.

Полимерная композиция типа ядро/оболочка

Изобретение также относится к полимерной композиции типа ядро/оболочка, описанной в настоящем документе, для применения в качестве покрывающего или связывающего агента в фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме.

Полимерную композицию типа ядро/оболочка получают в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Изобретение также относится к полимерной композиции типа ядро/оболочка, подходящей в качестве покрывающего или связывающего агента в фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме, содержащей ядро и внешнее покрытие, где ядро содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов и где покрытие содержит полимерную композицию типа ядро/оболочка, которую получают в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка образована анионным полимером или сополимером. Таким образом, полимерная композиция типа ядро/оболочка является частью фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы.

Подобно тем, которые описаны в международной патентной заявке WO 2008/049657, полимерные композиции типа ядро/оболочка согласно изобретению могут быть полезными в качестве связывающих агентов и матрицеобразующих агентов для активных ингредиентов, включенных в перроральные лекарственные формы с отсроченным или замедленным высвобождением для сведения к минимуму эффекта ускорения или замедления высвобождения активного ингредиента под влиянием этанола в условиях in-vitro.

Примеры

Получение полимерной дисперсии согласно изобретению

Полимер получают в круглодонной колбе емкостью 1 литр, оснащенной колпачком, якорной мешалкой, перегородкой, обратным конденсатором, трубкой для подачи азота и термометром для наблюдения за температурой внутри реакционного сосуда. Для контроля температуры реакции применяется водяная баня с термостатом.

В колбу загружали 653 г деионизированной воды, 13,2 г раствора додецил сульфата натрия (15% в воде; Disponil SDS 15) и 6,5 г полисорбата 80 (TEGO SMO 80V). Реактор продували азотом, и смесь перемешивали с помощью мешалки и нагревали до начальной температуры, равной 82°C.

Были приготовлены две стабильные мономерные эмульсии для полимера ядра и полимера оболочки, соответственно. Применяли суммарно 280,0 г мономеров, разделяя между двумя колбами согласно желательному соотношению полимера ядра к полимеру оболочки. Мономерную композицию каждой из двух эмульсий выбирали согласно таблице примеров (см. ниже). Для каждой эмульсии применяли 3% мас. деионизированной воды по отношению к массе мономеров.

Согласно изобретению мономерные эмульсии ядра включали сшитый мономер (этиленгликольдиметакрилат).

В примерах, представляющих мономерные эмульсии оболочки, содержали агент передачи цепи (2-этилгексиловый эфир тиогликолевой кислоты).

Сравнительный пример (пример 1) получали без эмульсии ядра; для получения эмульсии применяли общее количество 280,0 г мономеров, которые в этом случае предназначены для образования не оболочки, а гомогенной частицы.

В качестве примера для полимерной композиции типа ядро/оболочка примера 2 - как в таблице примеров - получали мономерную эмульсию ядра с 83,7 г н-бутилакрилата, 0,3 г этиленгликольдиметакрилата и 2,5 г деионизированной воды. Мономерную эмульсию оболочки получали из 58,6 г 2-этилгексилметакрилата, 58,6 г метакриловой кислоты, 78,3 г этилакрилата, 0,6 г 2-этилгексилового эфира тиогликолевой кислоты (агент передачи цепи) и 4,2 г деионизированной воды.

Получали два раствора инициаторов (соответственно для получения полимера ядра и полимера оболочки) посредством растворения 0,12% мол. персульфата аммония (по отношению к сумме применяемых мономеров соответственно мономерной эмульсии ядра и мономерной эмульсии оболочки) в 5,0 г деионизированной воды.

Когда температура внутри реактора достигла 82°C, в реактор добавляли раствор инициатора для полимера ядра. Через две минуты начинали дозирование мономерной эмульсии ядра со скоростью дозирования, равной 2 г/мин. Посредством регулирования температуры водяной бани температуру внутри реактора поддерживали при 82°C. После добавления всей мономерной эмульсии ядра температуру поддерживали при 82°C в течение 10 минут, до того как в реактор добавили раствор инициатора. Через 2 минуты начинали дозирование мономерной эмульсии оболочки со скоростью дозирования, равной 2 г/мин.

После добавления всей мономерной эмульсии оболочки температуру поддерживали в течение еще 30 минут при 82°C, затем содержимое реактора охлаждали до 20°C и фильтровали через сетку с размером ячеек 250 мкм.

Получение суспензии для распыления

В сосуд загружали 8,8 г триэтилцитрата, 210,0 г тонкоизмельченного талька и 1057 г деионизированной воды и гомогенизировали в течение 15 минут с помощью высокоэффективного диспергирующего прибора ULTRA TURRAX.

350,0 г полимерной дисперсии (содержание сухих веществ 30%) перемешивали с помощью магнитной мешалки. После того, как дисперсию талька медленно наливали в полимерную дисперсию, перемешивание продолжают в течение 60 минут, после этого смесь фильтруют через сетку с размером ячеек 240 мкм.

Процесс нанесения покрытия

Для получения покрытий применяли установку для нанесения покрытий MicroLab (Oystar Huttlin).

350 г гранул дипрофиллина (диаметр 0,7-1,0 мм, содержание активных веществ 20%) загружали в прибор MicroLab и перемешивали с помощью небольшой подачи воздуха.

Температуру в псевдоожиженном слое поднимали до 23-26°С и гранулы покрывали в течение от 1,5 до 2,5 часов вплоть до обусловленного полимером увеличения массы, равного 10,5 или 17,5% (дополнительная масса из-за полимера в покрытии по отношению к первоначальной массе гранул). Скорость распыления медленно увеличивали до максимальной, равной 2 г/мин.

После процесса покрытия гранулы перемешивали в приборе еще 5 минут для дополнительного высушивания и отверждения. Затем покрытые гранулы охлаждали в приборе небольшим потоком воздуха.

МАК = метакриловая кислота
ЭГДМА = этиленгликольдиметакрилат
ТГЭГ = 2-этилгексиловый эфир тиогликолевой кислоты
МА = метилакрилат
ЭА = этилакрилат
нБА = н-бутилакрилат
ММА = метилметакрилат
нБМА = н-бутилметакрилат
ЭГМА = 2-этилгексилметакрилат
Таблица 2:
Свойства частиц типа ядро/оболочка
rMS [нм] Vz в ТГФ [мл/г] Tg [°C]
пример 1 (сравн.) 49 n.d. 49
пример 2 51 81,5 77
пример 3 51 92,4 68
пример 4 50 71,3 n.d.
пример 5 51 n.d. 32
пример 6 48 50,7 68
n.d. = не определенный
Таблица 3:
Высвобождение активного ингредиента
Высвобождение активного ингредиента [%]
через 120 мин при рН 1,2 через 120 мин при рН 1,2+45 мин при рН 6,8 через 120 мин при рН 1,2 с добавлением 20% этанола
пример 1 (сравн.) 0,0 99,6 4,8
пример 2 0,4 100,0 2,4
пример 3 0,3 99,8 1,9
пример 4 0,1 99,7 1,2
пример 5 0,2 99,6 0,5
пример 6 0,3 99,7 2,6

Аналитические способы

Размер частиц rMS [нм]

Размер частиц определяли посредством лазерной дифракции с применением Mastersizer 2000 (Malvern).

Значения указаны как радиус частиц rMS [нм], который является половиной медианы распределения размера частиц на основе объема d(v,50).

Значение вязкости Vz [мл/г]

Значение вязкости Vz часто применяют как меру молекулярной массы. Ее определяли в соответствии с DIN EN ISO 1628-1.

Применяли измерительную систему для контроля вязкости процесса (PVS, Lauda GmbH & Co. KG) с помощью капилляра Ubbelohde (тип Ос).

Полимер растворяли в ТГФ, при концентрации, равной 0,5 г на 100 мл растворителя. Температура измерения составляла 25°C.

Молекулярная масса Mw [г/моль]

Молекулярную массу определяли посредством гель-проникающей хроматографии (ГПХ). Калибровка молярной массы была основана на поли(метилметакрилате).

Условия измерения выбирали согласно публикации Martina Adler et al. (e-Polymers 2004, 055).

В качестве подвижной фазы применяли N,N-диметилацетамид с 6 г/л уксусной кислоты, 3 г/л LiBr и 10 г/л H2O со скоростью движения, равной 1,0 мл/мин. В качестве неподвижной фазы применяли набор колонн из колонн 4 GRAM 10 мкм (предколонка, 2×10000 Á и колонка 30 Á - Polymer Standards Service, Mainz, Germany).

Температура стеклования Tg [°C]

Температуру стеклования Tg определяли посредством ДСК согласно DIN EN ISO 11357. В основном применяли образец между 10 и 12 мг и скорость нагревания, равную 20 К/мин; температурный интервал составлял от -40°C до 140°C. Измерение проводят в атмосфере азота. Оценка была основана на втором цикле нагревания, и указанное значение является средним значением в интервале стеклования.

Минимальная температура пленкообразования MFT [°C]

Самая низкая температура, при которой полимерная дисперсия будет образовывать полимерную пленку при испарении воды, является минимальной температурой пленкообразования (MFT). MFT представляет собой характеристику дисперсии и на нее - среди прочего - влияют температура стеклования и размер диспергированных частиц.

Минимальная температура пленкообразования была определена согласно DIN ISO 2115 посредством нанесения дисперсии с помощью ракельного ножа на ленточный нагреватель при определенном градиенте температуры. MFT соответствует самой низкой температуре, при которой образуется пленка без трещин и она составляет немного выше точки беления (которая является температурой, при которой полимер все еще остается беловатым, так как пленка еще не полностью образована).

Высвобождение активного ингредиента

Свойства высвобождения определяли в приборе для растворения (USP 32 <711> растворение; тип 1: барабан), при скорости вращения, равной 100 об./мин, среда для растворения в количестве 900 мл. Температура составляла 37°C±0.5°C. Среда для растворения представляла собой 0,1 N соляную кислоту (0,1 N HCl) в течение 2 часов; затем был осуществлен полный обмен среды для растворения на EP-буфер 4003200 с рН 6,8 (= фосфатно-солевой буферный раствор: 8.5 г NaCl, 1 г KH2PO4, 2 г KH2PO4 в 1 л H2O). Количество высвобожденного API (дипрофиллина) определяли посредством УФ-измерений.

Влияние этанола изучали заменой части соляной кислоты на этанол. Измерения проводили с 10% об. этанола.

Среда для растворения после полной замены на рН 6,8 не содержала никакого этанола (во всех случаях).

1. Покрывающая композиция, подходящая для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, содержащей ядро, которое содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20 мас.% кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, где ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым сополимером, содержащим полимеризованные звенья н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата или метилметакрилата и этиленгликольдиметакрилата, а оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером, содержащим полимеризованные звенья от 10 до 40 мас.% акриловой или метакриловой кислоты, от 10 до 50 мас.% этилакрилата и от 10 до 80 мас.% С418-алкилового эфира акриловой или метакриловой кислоты.

2. Покрывающая композиция по п. 1, в которой оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером, содержащим дополнительно до 20 мас.% метилметакрилата в качестве полимеризованных звеньев.

3. Покрывающая композиция по п. 1, содержащая вплоть до 80 мас.% фармацевтических или нутрицевтических наполнителей, выбираемых из группы антиоксидантов, осветлителей, связующих агентов, ароматизаторов, агентов для повышения текучести, отдушек, скользящих агентов, улучшающих пенетрацию агентов, пигментов, пластификаторов, несшитых полимеров, порообразователей или стабилизаторов.

4. Покрывающая композиция по п. 1, которая находится в форме твердой фазы водной дисперсии с содержанием твердых веществ от 1 до 60 мас.%.

5. Покрывающая композиция по п. 1, которая находится в форме сухого порошка или гранулята.

6. Покрывающая композиция по п. 1, в которой масса ядра, полимерной композиции типа ядро/оболочка, составляет от 10 до 95 мас.% от всей полимерной композиции типа ядро/оболочка.

7. Покрывающая композиция по любому одному из пп. 1-6, содержащая один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов.

8. Желудочно-резистентная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая ядро, которое содержит один или более фармацевтических активных ингредиентов, и на ядре желудочно-резистентный покрывающий слой, причем желудочно-резистентный покрывающий слой нанесен в процессе нанесения покрытий, использующем покрывающую композицию по п. 1.

9. Желудочно-резистентная фармацевтическая лекарственная форма по п. 8, посредством которой высвобождение фармацевтического активного ингредиента составляет не более чем 10% в условиях in vitro при рН 1,2 через 2 часа в среде согласно USP с добавлением и без добавления 20% (об./об.) этанола.

10. Желудочно-резистентная фармацевтическая лекарственная форма по п. 8 или 9, посредством которой высвобождение фармацевтического активного ингредиента составляет по меньшей мере 50% в условиях in vitro при рН 6,8 или рН 7,2 через 45 минут в буферной среде согласно USP.

11. Желудочно-резистентная нутрицевтическая лекарственная форма, содержащая ядро, которое содержит один или более нутрицевтических активных ингредиентов, и на ядре желудочно-резистентный покрывающий слой, причем желудочно-резистентный покрывающий слой нанесен в процессе нанесения покрытий, использующем покрывающую композицию по п. 1 формулы.

12. Желудочно-резистентная нутрицевтическая лекарственная форма по п. 11, посредством которой высвобождение нутрицевтического активного ингредиента составляет не более чем 10% в условиях in vitro при рН 1,2 через 2 часа в среде согласно USP с добавлением и без добавления 20% (об./об.) этанола.

13. Желудочно-резистентная нутрицевтическая лекарственная форма по п. 11 или 12, посредством которой высвобождение нутрицевтического активного ингредиента составляет по меньшей мере 50% в условиях in vitro при рН 6,8 или рН 7,2 через 45 минут в буферной среде согласно USP.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к композициям, представляющим собой потребительский товар, выбранный из продукта для личной гигиены, чистящего средства, моющего средства, средства по уходу за тканью.
Изобретение относится к модификатору ударной прочности, применяемому для улучшения ударной прочности термопластов и термореактопластов. Модификатор ударной прочности содержит, по меньшей мере, 10 мас.% 2-октилакрилата, и представляет собой полимерную частицу, имеющую структуру ядро-оболочка.

Настоящее изобретение относится к получению суперабсорбирующих полимерных частиц. Описаны варианты способа производства суперабсорбирующей полимерной композиции с рециклированными суперабсорбирующими полимерными тонкоизмельченными частицами, включающий следующие стадии: а) обработка суперабсорбирующих полимерных тонкоизмельченных частиц, имеющих средний размер частиц менее около 150 мкм, раствором каустика, содержащим от около 0,1 до около 12% каустика относительно массы суперабсорбирующих полимерных тонкоизмельченных частиц, где каустик выбран из гидроксида натрия, карбоната натрия или бикарбоната натрия; б) смешивание обработанных суперабсорбирующих полимерных тонкоизмельченных частиц, полученных на стадии а), с раствором полимеризации, содержащим по меньшей мере один сшивающий агент и частично нейтрализованный мономер, где указанный раствор мономера включает инициатор, в котором содержание суперабсорбирующих полимерных тонкоизмельченных частиц относительно общего количества мономера составляет от около 0,1 до около 30 мас.%; в) полимеризация смеси, полученной на стадии б), с получением суперабсорбирующего полимерного геля, и где указанный полимер представляет собой сшитый полимер из полиакриловой кислоты, полиакрилата натрия или их сополимеров; г) измельчение суперабсорбирующего полимерного геля, полученного на стадии полимеризации в); д) сушку указанного измельченного полимерного геля; е) разделение указанного высушенного геля, полученного на стадии д), на часть, имеющую желательный размер частиц от около 150 мкм до около 850 мкм, тем самым формируя суперабсорбирующие полимерные частицы; ж) покрытие указанных частиц суперабсорбирующего полимера, полученных на стадии е), поверхностным сшивающим агентом и поверхностными добавками; з) нагревание указанного покрытого полимера; и и) разделение указанных высушенных суперабсорбирующих полимерных частиц, полученных на стадии з), на часть, имеющую желательный размер частиц от около 150 мкм до около 850 мкм, тем самым формируя целевую суперабсорбирующую полимерную композицию.

Настоящее изобретение относится к эмульсионному полимеризату, содержащему фиксированные в полимере активаторы. Описан эмульсионный полимеризат типа ядро-оболочка с включенным в ядро активатором, который получают при полимеризации смеси, содержащей: a) от 5% мас.

Данное изобретение относится к отверждающейся, состоящей из двух частей акриловой композиции для костного цемента, стоматологии, связующего или строительного материала.

Изобретение относится к композициям покрытия для демпфирования звука и вибрации. .

Изобретение относится к полимерным смесям для получения ударопрочных формованных изделий. .

Изобретение относится к формованному изделию (1) из пластмассы, изготовленному из отвержденной реакционной массы (2), которая в неотвержденном состоянии является литьевой.

Изобретение относится к композициям, представляющим собой потребительский товар, выбранный из продукта для личной гигиены, чистящего средства, моющего средства, средства по уходу за тканью.

Изобретение относится к низкомолекулярным фосфорсодержащим полиакриловым кислотам, водным растворам полимеров акриловой кислоты, способу их получения и их применению в качестве диспергаторов.

Настоящее изобретение относится к разлагаемому сшивающему средству, которое применимо при производстве полимеров, формул: (а) (b) (с) где Photo1 и Photo2 представляют собой фотореактивную группу, n является целым числом между 1 и 10; и R1-R4 в формуле (а) независимо обозначают бензофеноновую группу, гидроксильную группу или ее натриевую, калиевую или литиевую соль, R обозначает фотореактивную, гидроксильную группу или ее натриевую, калиевую или литиевую соль; Y представляет собой линкер, который отсутствует, или является амином, простым эфиром, линейным или разветвленным C1-C10алкилом, или их комбинацией; и R1 и R2 в формуле (с) являются независимо фотореактивной группой, алкилом, гидроксильной группой или ее натриевой, калиевой или литиевой солью, фотореактивная группа выбрана из остатка бензофенона, или остатка 3 гидроксибензофенона, или остатка 4 гидроксибензофенона.

Изобретение относится к способу получения водорастворимых сополимеров N-виниламидов, содержащих альдегидные группы, путем радикальной сополимеризации N-винилпирролидона или N-метил-N-винилацетамида с непредельным мономером, содержащим защищенную альдегидную группу, с последующим удалением защитной группировки, отличающемуся тем, что в качестве непредельного мономера используют аллилидендиацетат, который сополимеризуют с N-виниламидом в массе и в растворе спирта, в инертной атмосфере, в присутствии радикального инициатора - динитрилаазоизомасляной кислоты 0,2-0,5 масс.%, при концентрации мономеров 20-50 масс.%, при температуре 65°C, в течение 24 часов, сополимер осаждают в диэтиловый эфир, активацию сополимера проводят в водной среде 0,1 N гидроокисью натрия, при концентрации сополимера 1 масс.% и мольном соотношении основание:мономерное звено аллилидендиацетат, равном 1:0,1-0,4, при этом сополимер с конверсией 80-55% содержит аллилидендиацетат 10-40 мол.% с молекулярной массой 9000-300000.
Изобретение относится к способу производства редиспергируемых в воде полимеров, которые могут быть использованы в качестве гидрофобизаторов для песка, глины, бумаги, текстиля, для получения защитных покрытий, сухих строительных смесей и других целей.
Изобретение относится к смолам для получения носителей для тонеров, предназначенных для электрофотографической печати. Описан способ получения латексных смол, предназначенных для нанесения покрытия на носители, осуществляемый путем порционного введения смеси анионогенного поверхностно-активного вещества, по меньшей мере одного алифатического циклоакрилата и по меньшей мере одного диалкиламиноакрилата в смесь анионогенного поверхностно-активного вещества с водой с получением эмульсии, содержащей частицы латекса.
Изобретение относится к низкомолекулярным, содержащим фосфор полиакриловым кислотам, к содержащим их водным растворам, способу их получения, а также к их применению в качестве ингибиторов отложений в водопроводящих системах.

Изобретение относится к фотополимеризуемой композиции, чернилам для струйной печати, содержащим фотополимеризуемую композицию, чернильному катриджу, эжектирующему устройству, способу эжектирования чернил.
Изобретение относится к низкомолекулярным полиакриловым кислотам и их применению в качестве диспергаторов. Способ получения водных растворов полимеров акриловой кислоты со среднемассовой молекулярной массой от 3500 до 12000 г/моль осуществляют путем полимеризации акриловой кислоты в режиме питания с использованием радикального инициатора в присутствии гипофосфита в воде в качестве растворителя, при этом: (i) загружают воду и при необходимости один или несколько этиленненасыщенных сомономеров, (ii) непрерывно подают акриловую кислоту в кислотной ненейтрализованной форме, при необходимости один или несколько этиленненасыщенных сомономеров, водный раствор радикального инициатора и водный раствор гипофосфита, (iii) по окончании подачи акриловой кислоты к водному раствору добавляют основание, причем содержание сомономеров в пересчете на общее содержание мономеров не превышает 30 мас.%, способ отличается тем, что водный раствор гипофосфита подают в течение общего времени подачи, состоящего из трех следующих один за другим промежутков времени ΔtI, ΔtII и ΔtIII, причем средняя скорость подачи в течение второго промежутка времени ΔtII выше значений средней скорости подачи в течение первого и третьего промежутков времени ΔtI и ΔtIII.

Изобретение относится к фотополимеризуемой композиции, содержащей от 70 до 99,9% по массе по меньшей мере одного фотополимеризуемого соединения и от 0,1 до 20% по массе по меньшей мере одного производного тиоксантона формулы I , производному тиоксантона, а также к применению фотополимеризуемой композиции в производстве упаковок пищевых продуктов.

Изобретение относится к композициям, представляющим собой потребительский товар, выбранный из продукта для личной гигиены, чистящего средства, моющего средства, средства по уходу за тканью.

Изобретение относится к покрывающей композиции, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, содержащей ядро, которое содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20 мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядрооболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро полимерной композиции типа ядрооболочка образовано нерастворимым в воде сшитым сополимером, содержащим полимеризованные звенья н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата или метилметакрилата и этиленгликольдиметакрилата, а оболочка полимерной композиции типа ядрооболочка образована анионным полимером, содержащим полимеризованные звенья от 10 до 40 мас. акриловой или метакриловой кислоты, от 10 до 50 мас. этилакрилата и от 10 до 80 мас. С4-С18-алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

Наверх