Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат



Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат
Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она, тригидрат

 


Владельцы патента RU 2607628:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт гриппа" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" (RU)

Изобретение относится к натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрату, которая проявляет противовирусное действие в отношении гриппа

.

Технический результат: получено новое соединение, обладающее противовирусной активностью. 1 ил., 2 табл., 4 пр.

 

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений - натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат, обладающей противовирусным действием в отношении гриппа А и предназначенной для лечения и профилактики инфекционных вирусных заболеваний животных и человека. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

2. Уровень техники

Актуальность проблемы создания средств для противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых химиопрепаратах, которые бы обладали высокой активностью, продолжительным действием и низкой токсичностью. Описано получение с выходами 30-80% натриевой, пиридиниевой и коллидиниевой солей незамещенного в триазольном фрагменте 6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она [Gery E.J., Stevens M.G., Tennant G., Vevers R.J.S., J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, p. 1496].

Наиболее близким по структуре и активности к заявляемому соединению является препарат Триазавирин - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-(4Н)-она, дигидрат (2) [Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Петров А.Ю., Киселев О.И. Патент РФ №2294936 от 10 марта 2007 г.], выбранный в качестве прототипа.

Описываем его недостатки, которые устраняются изобретением. Анализ метаболизма препарата Триазавирин, выбранного в качестве прототипа, показал, что в процессе циркуляции в организме он подвергается восстановительной модификации, приводящей к значительным изменениям структуры - восстановлению нитрогруппы до аминогруппы [Karpenko I., Deev S., Kiselev О., Charushin V., Rusinov V., Ulomsky E., Deeva E., Yanvarev D., Ivanov A., Smirnova O., Kochetkov S, Chupakhin O., Kukhanova M. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, vol. 54, №5, p. 2017-2022]. Проявляется зависимость противовирусного средства от клеточного метаболизма.

3. Сущность изобретения

Изобретение направлено на создание соединения, лишенного указанного недостатка. Сущность изобретения составляет натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат, обладающая противовирусным действием в отношении гриппа А, формулы (1):

Задачей изобретения являлась «минимизация» в модификации структуры противовирусного соединения на основе «Триазавирина» с целью снижения зависимости нового противовирусного средства от клеточного метаболизма. Замена нитрогруппы тоже на другой довольно сильный акцептор - цианогруппу - привела к такому эффекту. Таким образом, заявляемое соединение представляет собой минимальное отклонение от ключевого фрагмента «Триазавирина», обладает низким потенциалом в отношении возможных модификаций и более высоким уровнем противовирусной активности с сохранением широты спектра в отношении обширной группы РНК-содержащих вирусов.

Сущность изобретения поясняется чертежами, где на Фиг. 1 показана активность соединения (1) перорально, при лечебно-профилактической схеме введения против вируса гриппа A/California/05/09 pdm2009. Заражающая доза вируса 10 LD50.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

4.1. Синтез натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата

Заявляемое соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат (1) получена по следующей схеме: диазотироание 3-метилтил-5-амино1,2,4-триазола (3) с образованием диазо-1,2,4-триазола (4), азосочетание соединения (4) с циануксусным эфиром и циклизация промежуточно образующегося гидразона (5) при обработке пиридином и NaOH.

Реакцию азосочетания проводят в водном растворе ацетата натрия, полученный при этом гидразон циклизуют при кипячении в пиридине в пиридиниевую соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она (6). После обработки раствором гидроксида натрия получена целевая натриевая соль (1). Процесс проводят без дополнительной очистки и идентификации пиридиниевой соли (6) гидразона (5).

Заявляемое соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-7(4Н)-она, тригидрат (1) имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл=202°C. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6, δ, м.д., КССВ, Гц): 2.62 (3H, с, SCH3). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6, δ): 13.32 (SCH3), 117.00 , 117.25 (CN), 148.95 (C=O), 159.23 (C=N), 165.39 . Найдено, %: С - 25.41; H - 3.33; N - 29.55; C6H3N6NaOS⋅3H2O. Вычислено, %: С - 25.36; Н - 3.19; N - 29.57.

Физико-химические характеристики соединения (1) полностью соответствуют приписываемой структуре.

Пример 1. Синтез натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата. Растворяют 13,0 г (0,1 моль) 3-метилтио-5-амино-1,2,4-триазола 2 в 20 мл соляной кислоты и 10 мл воды. Раствор охлаждают до -10°C и диазотируют раствором 7 г нитрита натрия в 10 мл воды. Полученный раствор соли диазония 3 приливают к смеси 100 мл 3 М раствора ацетата натрия и 11,3 г (0,1 моль) циануксусного эфира. Реакционную массу выдерживают 1 час при температуре от -10 до 0°C и 1 час при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат. Высушенный осадок помещают в круглодонную колбу, растворяют в пиридине и кипятят 30 мин с обратным холодильником. Полученную реакционную массу упаривают в вакууме, к остатку прибавляют разбавленный раствор гидроксида натрия в спирте, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из 50% спирта. Выход 12,8 г (45%).

4.2. Противовирусные свойства натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата (1)

Пример 1. Определение противовирусной активности соединения (1) в отношении вирусов гриппа в системе in vitro

При оценке противовирусной эффективности соединения (1) в отношении вирусов гриппа A in vitro использованы эталонные штаммы вирусов гриппа А, циркулировавшие в человеческой популяции - А/Перт/16/09. Исследования проводились на клеточной линии МДСК.

Противовирусная активность соединения (1) изучалась по лечебно-профилактической схеме: преинкубация клеток с соединением 60 мин, заражение вирусом, инкубация 3 суток (для определения титра вируса в РГА). Исследовались концентрации соединения (1) от 5 до 50 мкг/мл.

Оценка токсичности соединения (1) in vitro показала, что соединение малотоксично в отношении клеток в культуре: максимальная нетоксическая концентрация соединения составляла 400 мкг/мл, среднетоксическая концентрация составляла 500 мкг/мл.

Соединение (1) в опытах in vitro показало

- умеренную противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа А/Перт/16/09 (H3N2) в концентрациях от 5 до 50 мкг/мл (табл. 1).

Таким образом, соединение является низкотоксичным (наивысшая нетоксическая концентрация в культуре клеток - 400 мкг/мл, среднетоксическая концентрация - 500 мкг/мл) и в системе in vitro обладает умеренной противовирусной активностью в отношении штамма вируса гриппа A(H3N2).

Пример 2. Определение противовирусной активности соединения (1) в отношении вирусов гриппа в системе in vivo

При изучении специфической активности соединения (1) на модели летальной гриппозной инфекции у мышей был использован штамм вируса гриппа, адаптированный к мышам, - A/California/07/09 (H1N1)pdm2009. Вирус пассировали в аллантоисной полости 10-12-дневных куриных эмбрионов в течение 48 часов при 36°C.

Соединение (1) вводили животным в дозе от 50 мг/кг перорально. Соединение (1) вводили по лечебно-профилактической схеме: за 24 часа и 1 час до заражения и через 24, 48 и 72 часа после заражения, по лечебной схеме (1 раз в сутки в течение 5 дней после заражения) и по профилактической схеме (за 24 часа и 1 час до заражения).

В ходе исследования противовирусной активности соединения (1) на животных не было отмечено неспецифической смертности в контрольных группах интактных животных. Клинические признаки заболевания были типичными для гриппозной инфекции и включали затрудненное дыхание, атаксию, тремор, а также снижение потребления корма и воды и, как следствие, веса животных.

В результате проведенных исследований были получены следующие данные:

- соединение (1) показало высокий уровень противовирусной активности на модели летальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусом A/California/05/09 pdm2009 (табл. 2, фиг. 1)

- при пероральном введении соединение (1) обладает высокой противовирусной активностью (коэффициент защиты 55,6%).

- эффективность соединения (1) в дозе 50 мг/кг сопоставима с действием озельтамивира и триазавирина для вируса A/California/05/09 pdm2009.

Таким образом, соединение (1) обладает выраженной противовирусной активностью в отношении пандемического штамма вируса гриппа типа А, противовирусная активность соединения (1) в опытах in vivo сопоставима с активностью противовирусного препарата Тамифлю и Триазавирина, а по показателю средней продолжительности жизни превышает таковой для препарата Тамифлю и не подвержено фармакодинамическим модификациям, связанным с восстановлением нитрогруппы, подобно препарату Триазавирин.

Пример 3. Определение LD50 при изучении острой токсичности на лабораторных животных

При исследовании острой токсичности соединения (1) на белых беспородных мышах установлено, что при внутрижелудочном введении величина LD50 составляет 5000 мг/кг.

Результаты исследования острой токсичности соединения (1) позволили отнести данное соединение к практически не токсичным лекарственным веществам (по классификации Hodge и Sterner).

Таким образом, очевидны преимущества соединения 1, в том числе и по показателям противовирусного действия.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. Активность заявляемого соединения (1) перорально, при лечебно-профилактической схеме введения в отношении вируса гриппа A/California/05/09 pdm2009. Заражающая доза вируса 10 LD50.

Натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (II) или (II') или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения ингибируют активность протеинкиназы CK2 (казеинкиназы II) или PIM киназы и могут быть использованы для лечения пролиферативных заболеваний, выбранных из рака различных клеточных линий, таких как рак молочной железы, легких, рак кожи и др., ангиогенез, а также других связанных с киназой состояний, включая воспаление, сосудистые заболевания, патогенные инфекции, нейродегенеративные заболевания, некоторые иммунологические заболевания.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора PARP (поли(АДФ-рибозы)полимеразы).

Изобретение относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А представляет собой О или СН2; Q представляет собой NH2, NHRb, NRbRc или ОН, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил; X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой Н; Y представляет собой Н или Rd, где Rd представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-С8 циклоалкила; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -М2-Т2, в которой М2 представляет собой связь или О-С1-С4 алкильный линкер, и Т2 представляет собой Н, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или оксетанил, и каждый из О-С1-С4 алкильного линкера и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и C1-С6 алкоксила; и m имеет значение 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора TOLL-подобных рецепторов (TLR9) и могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованных активностью TLR9.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона, которые обладают активностью в отношении киназы МЕК1 и могут быть использованы для лечения и профилактики рака, в частности злокачественной меланомы.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибиторной активностью в отношении нейтрофильной эластазы человека (HNE).

Изобретение относится к соединениям формулы Iа или IIа, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения, являющиеся объектом изобретения, полезны для лечения состояний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), более конкретно IRAK-1 и/или IRAK-4.

Изобретение относится к новой соли - дихлорацетату {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-1-этилсульфонил-азетидин-3-ил}-ацетонитрила, который является ингибитором Янус киназ (JAK) и при этом проявляет селективное действие в отношении JAK3.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора TOLL-подобных рецепторов (TLR9) и могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованных активностью TLR9.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина , используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства.

Изобретение относится к применению левофлоксацина или офлоксацина в дозе от 20 мг до 400 мг в день для лечения микробной инфекции у пациента. Технический результат: изобретение касается применения левофлоксацина или офлоксацина в эффективных дозировках для лечения микробной инфекции.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидрохинолина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где R1 представляет собой водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R2 представляет собой водород, галоген или карбоксил; R3 представляет собой водород, галоген, карбоксил, галогеноалкил, циано, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфониламинокарбонил, циклоалкилсульфониламинокарбонил, карбоксилалкиламино(алкил)карбонил, алкил(гидрокси)пирролидинилкарбонил или карбоксилпирролидинилкарбонил; R4 представляет собой водород, карбоксил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R5 представляет собой пиридинил, замещенный пиридинил, морфолинилпиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный пиридинил и замещенный фенил представляют собой пиридинил и фенил, замещенные одним или двумя заместителями, указанными в формуле изобретения; где алкил, один или в комбинации, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкокси, один или в комбинации, означает группу алкил-O-, где алкил такой, как определено выше; циклоалкил, один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; при условии, что 3,3-диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9 (ФДЭ9).

Настоящее изобретение относится к новому производному транс-2-деценовой кислоты формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли , обладающему профилактическим или терапевтическим действием для расстройств периферической нервной системы, вызванных противораковыми средствами, и/или нейротрофической фактор-подобной активностью и/или анальгитическим действием, а также к фармацевтическую средству на его основе.

Изобретение относится к спироциклическим аминовым производным формулы (I), где R1 выбран из циано, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила или (8-10С)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4С)алкилом, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом; бифенила, необязательно замещенного галогеном; нафтила; фенила, замещенного моноциклическим гетероциклом; моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном, и бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора; -Y-(Cn-алкилен)-Х- представляет собой связывающую группу, где Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -СН2-О-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -СО-, -СН=СН- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; R3 представляет собой (1-4С)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (СН2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6С)циклоалкилен-R4, или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН, -COO(1-4С)алкил или тетразол-5-ил; Q представляет собой связь; -W-T- выбран из -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2- и -СО-O-; R5 представляет собой Н; Z представляет собой СН, CR2 или N; и А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин; или его фармацевтически приемлемым солям или одному или нескольким его N-оксидам, а также к способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, поскольку эти соединения обладают сродством к S1P рецепторам, и их можно использовать для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен(ы) S1P рецептор(ы).8 н.

Настоящее изобретение относится к трициклическим соединениям формулы 1 и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антибактериальными свойствами, а также к способу их получения, фармацевтическим средствам на их основе и способу лечения с их использованием.

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим производным сульфаниламидов, общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными ингибиторами карбоангидразы II (СА II). Соединения смогут быть использованы для лечения глаукомы, в частности открытоугольной глаукомы, и др. заболеваний, вызванных повышенным внутриглазным давлением, возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии, гипертензивной ретинопатии и ретинальной васкулопатии, опосредованных активностью карбоангидразы II. Замещенные сульфаниламиды соответствуют общей формуле 1 где А представляет собой фенил или тиофен; R1 представляет собой С1-С5алкил, C3-C6циклоалкил, -C(O)R3; при условии, что R1 не является метилом, когда А представляет собой фенил, R2 представляет собой водород; R3 представляет собой 5-6 членный гетероциклил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота или кислорода; R2 представляет собой C1-C3алкил, C1-C3алкокси. Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы 1. Способ заключается в проведении двух стадий: а) сульфохлорирование соответствующего производного оксазола общей формулы 5(a-o) или 6(a-j) смесью хлорсульфоновой кислоты и тионилхлорида с получением промежуточных сульфохлоридов формулы 7(a-o) или 8(a-j), соответственно, и б) с последующей конверсией полученных сульфохлоридов в первичные сульфамиды формулы 9(b-o) или 10(a-j) взамодействием с аммиаком согласно следующей схеме где где R1 представляет собой С1-С5алкил, С3-C6циклоалкил; NR'Rʺ представляет собой морфолин или пирролидин. 8 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 57 пр.
Наверх