Способ получения метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов

Изобретение относится к способу получения метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов общей формулы (1), где, R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉; R'=(СН₂)_nCOOCH₃, n=5, 6, взаимодействием диалкилацетиленов общей формулы R-C≡C-R, где R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉, с эфирами карбоновых кислот в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ с метиловые эфиры α,ω-дикарбоновых кислот CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃, где n=5, 6, при мольном соотношении RC≡CR : CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃ : EtAlCl₂ : Mg : Cp₂TiCl₂ = 10:20:(50-70):40:(1.8-2.2), в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°С и атмосферном давлении в течение 4-8 ч. Выход метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов (1) составляет 54-76%. Эти соединения представляют интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения, проявляющих антибактериальные, противовирусные, противовоспалительные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие, противосудорожные свойства. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов общей формулы (1):

Замещенные фураны могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Фурановый фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антибактериальные, противовирусные, противоопухолевые, обезболивающие, противосудорожные свойства ([1] J.A. Marshall, X.J. Wang. J. Org. Chem., 1992, 57, 3387. [2] J.A. Marshall and E.M. Wallace. J. Org. Chem., 1995, 60, 796. [3] J. Mendez-Andino and L.A. Paquette. Org. Lett, 2000, 2, 4095. [4] X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. in Progress in Heterocyclic Chemistry. 2003, Vol. 15, 167-205).

Известен способ ([5] A.V. Kel’in and V. Gevorgyan. Efficient synthesis of 2-mono- and 2,5-disubstituted furans via the CuI-catalyzed cycloisomerization of alkynyl ketones. J. Org., Chem., 2002, 67, 95-98) получения 2,5-диалкилзамещенных фуранов общей формулы (2) реакцией циклоизомеризации алкинилкетонов в присутствии катализатора CuI с выходами 63-94% по схеме:

Известным способом не могут быть получены метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).

Известен способ ([6] A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E.F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения 2,3,5-триалкилзамещенных фуранов общей формулы (3), реакцией циклизации пропаргиловых спиртов в среде тетрагидрофурана в присутствии каталитических количеств AuCl с выходами 82-95% по схеме:

Известным способом не могут быть получены метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).

Известен способ ([7] D. Suzuki, Y. Nobe, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato, H. Urabe. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 7474-7479) получения тетразамещенных алкилфуранов общей формулы (4) взаимодействием дец-3-ина с метилцианатом и Ti(OPrⁱ)₄, приводящего к образованию интермедиатного азатитанациклопентадиена, последующее взаимодействие которого с нонаналем позволяет получать тетразамещенный фуран (4) по схеме:

Известным способом не могут быть получены n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).

Известен способ ([8] M.G. Shaibakova, L.O. Khafizova, N.M. Chobanov, R.R. Gubaidullin, N.R. Popod’ko, U.M. Dzhemilev. The efficient one-pot synthesis of tetraalkyl substituted furans from symmetrical acetylenes, EtAlCl₂, and carboxylic esters catalyzed. Tet. Let., 2014, 55, 1326-1328) получения тетраалкилзамещенных фуранов общей формулы (5) путем взаимодействия диалкилзамещенных ацетиленов с двукратным избытком эфиров алкилкарбоновых кислот в присутствии магния, EtAlCl₂ и катализатора Cp₂TiCl₂,

Известным способом не могут быть получены метил n-[3,4-диалкил-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов.

Сущность способа заключается во взаимодействии диалкилзамещенных ацетиленов общей формулы RC≡CR, где R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉, с двукратным избытком метиловых эфиров α,ω-дикарбоновых кислот общей формулы CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃, где n=5,6, в присутствии магния (Mg порошок), EtAlCl₂ (этилалюминийдихлорида) и катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении RC≡CR:CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:20:(50-70):40:(1,8-2,2), предпочтительно 10:20:60:40:2 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 54-76%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием дизамещенных ацетиленов RC≡CR, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), метиловых эфиров α,ω-дикарбоновых кислот CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃ и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, Buⁱ₃Al, i-Bu₂AlH), других эфиров (например, простые эфиры, эфиры монокарбоновых кислот), других непредельных соединений (например, терминальные ацетилены, дизамещенные олефины) или других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к диалкилзамещенному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂, CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃ или Mg по отношению к диалкилзамещенному ацетилену уменьшает выход метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 2.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 1.8 ммолей снижает выход метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ позволяет получать метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты (1). Для этого в качестве исходных соединений используют симметричные диалкилацетилены, этилалюминийдихлорид, метиловые эфиры α,ω-дикарбоновых кислот CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃, магний (Mg порошок) и катализатор Cp₂TiCl₂. Cp₂TiCl₂ взятые в мольном соотношении 10:20:60:40:2.

В известном способе в качестве исходных реагентов используются симметричные диалкилацетилены (RC≡CR), этилалюминийдихлорид (EtAlCl₂), эфиры монокарбоновых кислот R'CP₂Rʺ, магний (Mg порошок) и катализатор Cp₂TiCl₂, взятые в мольном соотношении 10:40:20:40:1. Известным способом не могут быть получены n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоаты (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 7,6 мл (60 ммолей) EtAlCl₂, 0,97 г (40 ммоль) магния, 0,5 г (20% ммоль) катализатора Cp₂TiCl₂. Перемешивают при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляют 1,1 г (10 ммоль) окт-4-ина и 4,04 г (20 ммоль) диметилового эфира пробковой кислоты CH₃CO₂(СН₂)₆CO₂CH₃. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником до 60°C в течение 6 часов. Получают метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-дипропил-2-фурил]гептаноат формулы (1а) с выходом 73%.

Спектральные характеристики метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-дипропил-2-фурил]гептаноата (1а).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3449, 2932,2859, 1740, 1588, 1462, 1436, 1251, 1198, 1117.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 0.92 т (6Н, 2СН₃, J=7.2 Гц), 1.33 м (8Н, 4СН₂) 1.44 секстет (4Н, 2СН₂, J=7.6 Гц), 1.59 м (4Н, 2СН₂), 1.63 м (4Н, 2СН₂), 2.22 т (4Н, 2СН₂, J=7.6 Гц), 2.30 м (4Н, 2СН₂), 2.47 т (4Н, 4СН₂, J=7.6 Гц), 3.66 с (6Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.19 (С^24,27)24.17 (С^23,26), 24.87 (С^10,18), 25.87 (С^22,25), 26.19 (С^6,14), 28.67 (С^7,15), 28.92 (С^8,16), 28.96 (С^9,17), 34.05 (С^11,19), 51.41 (С^13,21), 118.78 (С^3,4), 148.62 (С^2,5), 174.26 (С^12,20). Масс-спектр: m/z 436 [М]⁺. Найдено, (%): С 71.52; Н 10.16, C₂₆H₄₄O₅. Вычислено, (%): С 71.56; Н 10.09.

Спектральные характеристики метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-дибутил-2-фурил]гептаноата (1b).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3412, 2930, 2858, 1740, 1638, 1588, 1461, 1437, 1259, 1199, 1093.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 0.93 т.(6Н, 2СН₃, J=7.0 Гц), 1.34 м (16Н, 8СН₂), 1.58 м (4Н, 2СН₂), 1.63 м (4Н, 2СН₂), 2.22 т (4Н, 2СН₂, J=6.0 Гц), 2.32 м (4Н, 2СН₂), 2.48 т (4Н, 2СН₂, J=6.0 Гц), 3.68 с (6Н, 2СН₃). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.98 (С^25,29), 22.76 (С^24,28), 23.45 (С^22,26), 24.89 (С^10,18), 26.49 (С^6,14), 28.69 (С^7,15), 28.93 (С^9,17), 28.97 (С^8,16), 33.31 (С^23,27), 34.06 (С^11,19), 51.43 (С^13,21), 119.50 (С^3,4), 148.48 (С^2,5), 174.19 (С^12,20). Масс-спектр: m/z 464 [М]⁺. Найдено, (%): С 72.37; Н 10.41, C₂₈H₄₈O₅. Вычислено, (%): С 71.41; Н 10.34.

Спектральные характеристики метил 7-[5-(7-метокси-7-оксогептил)-3,4-диэтил-2-фурил]гептаноата (1с).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3449, 2931, 2857, 1740, 1589, 1462, 1436, 1252, 91198, 1111.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 1.06 т (6Н, 2СН₃, J=6 Гц), 1.32 м (8Н, 4СН₂), 1.56 м (4Н, 2СН₂), 1.61 м (4Н, 2СН₂), 2.28 м (8Н, 4СН₂), 2.47 т (4Н, 2СН₂, J=6 Гц), 3.65 с (6Н, 2СН₃). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.80 (С^23,25), 16.80 (С^22,24), 24.73 (С^10,18), 26.08 (С^14,6), 28.76 (С^15,7), 28.93 (С^9,17), 29.11 (С^10,16), 34.02 (С^11,19), 51.38 (С^13,21), 120.33 (С^3,4), 148.20 (С^2,5), 174.22 (С^12,20). Масс-спектр: m/z 408 [М]⁺. Найдено, (%): С 70.55; Н 9.87, C₂₄H₄₀O₅. Вычислено, (%): С 70.59; Н 9.80.

Спектральные характеристики метил 6-[5-(6-метокси-6-оксогексинил)-3,4-дипропил-2-фурил]гексаноата (1d).

ИК-спектр, ν, см^-1: 2954, 2930, 2868, 1740, 1457, 1437, 1375, 1254, 1198, 1171, 1112. Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 0.93 т (6Н, СН₃, J=8 Гц), 1.36 м (4Н, 2СН₂), 1.45 секстет (4Н, 2СН₂, J=7.6 Гц), 1.59 м (4Н, 2СН₂), 1.64 м (4Н, 2СН₂), 2.23 т (4Н, 2СН₂, J=8 Гц), 2.32 т (4Н, 2СН₂, J=8 Гц), 2.50 т (4Н, СН₂, J=8.0 Гц.). 3.68 с (6Н, 2СН₃). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.20 (С^22,25), 24.17 (С^21,24), 24.76 (С^9,16), 25.85 (С^20,23), 26.10 (С^6,13), 28.47 (С^8,15), 28.49 (С^7,14), 34.05 (С^10,17), 51.44 (С^12,19), 118.78 (С^3,4), 148.45 (С^2,5), 174.24 (С^11,18). Масс-спектр: m/z 408 [М]⁺. Найдено, (%): С 70.55; Н 9.87, С₂₄Н₄₀О₅. Вычислено, (%): С 70.59; Н 9.80.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Способ получения метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов общей формулы (1):

где R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉; R'=(СН₂)_nCOOCH₃

n=5, 6

взаимодействием диалкилацетиленов общей формулы R-C≡C-R, где R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉, с эфирами карбоновых кислот в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂, отличающийся тем, что в качестве эфиров карбоновых кислот используются метиловые эфиры α,ω-дикарбоновых кислот CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃, где n=5, 6, реакцию проводят при мольном соотношении RC≡CR : CH₃CO₂(СН₂)_nCO₂CH₃ : EtAlCl₂ : Mg : Cp₂TiCl₂ = 10:20:(50-70):40:(1.8-2.2), в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°С и атмосферном давлении в течение 4-8 ч.