Терапевтическое применение масла криля

Группа изобретений относится к фармацевтике и медицине. Предложены: способ лечения эндотоксикоза путём парентерального введения пациенту композиции крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в эмульсии для инъекций типа масло-в-воде, причем триглицериды включают по меньшей мере 60% омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; применение указанной композиции по тому же назначению; способ нейтрализации токсичности чрезмерных доз высоколипофильных лекарств или уменьшения вредных эффектов лекарств, включающий парентеральное введение пациенту указанной композиции; применение крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в качестве эмульгатора в эмульсии типа масло-в-воде в композиции для инъекций, и его применение в лечении эндотоксикоза при сепсисе. Технический результат состоит в стабильности и безопасности заявленных композиций для внутривенного введения. 5 н.п. ф-лы, 9 табл.

 

Известный уровень техники

Крилевое масло представляет собой уникальное масло морепродуктов, содержащее омега-3 или n-3 жирные кислоты (FAs), в которых присутствуют биоактивные эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA) (т.е. включающее вплоть до 35% масс/масс, FA профиля), главным образом в фосфолипидах или PLs (вплоть до 95% масс/масс), и содержащее вплоть до 60% PLs и вплоть до 45% триглицеридов в масле.1 Напротив, современные источники n3-FAs в коммерческих эмульсиях для парентерального введения или в липидных эмульсиях для инъекций имеют приблизительно 30-60% масс/масс концентрации, но почти полностью состоят из триглицеридов рыбьего жира (TG). Известно, что в Европейской Фармакопее (Pharm Eur) имеются две монографии относительно n3-FAs, полученных из триглицеридов рыбьего жира. Первая монография была выпущена в 1999 г. и включает следующее название, номер монографии и описания:

1. Триглицериды омега-3 кислот, Pharm Eur Monograph 1352 (Омега-3 acidorum триглицерид)

Содержание:

Сумма содержаний омега-3 кислот EPA и DHA, выраженных как триглицериды: минимум 45,0 процентов; полное содержание омега-3 кислот, выраженное как триглицериды: минимум 60,0 процентов. В 2005, вторая Pharm Eur Monograph была адоптирована, и она включает следующее название, номер монографии и описания:

2. Рыбий жир богат омега-3 кислотами, Pharm Eur Monograph 1912 (в рыбьем жире омега-3 кислоты в избытке)

Содержание:

EPA, выраженные как триглицериды: минимум 13,0 процентов, DHA, выраженные как триглицериды: минимум: 9,0 процентов, полное содержание омега-3 кислот, выраженное как триглицериды: минимум 28,0 процента.

Из указанных двух монографий, только в Pharm Eur Monograph 1352 конкретно указано на парентеральное использование.2 Однако в зависимости от изготовителя, две коммерчески доступные эмульсии для парентерального введения используют фармакопейные стандарты или монографии 1352 или 1912, т.е. один бренд содержащей рыбий жир эмульсии для инъекций, содержит приблизительно половину концентрации биоактивных омега-3 жирных кислот, EPA и DHA, в противоположность другому бренду содержащей рыбьей жир эмульсии, и следовательно, они не являются биоэквивалентными.3 В идеале может оказаться выгодным использовать спецификации Pharm Eur Monograph 1352, высоко очищенные триглицериды рыбьего жира как источник n3-FAs, особенно для внутривенного способа введения.

Омега-3 жирные кислоты классифицируют как жирные кислоты с высокой степенью полиненасыщенности (PUFA), содержащие многочисленные двойные связи, которые чрезвычайно подвержены окислительной деструкции. Ненасыщенные жирные кислоты отличаются специфической номенклатурой, включающей 3 общих условия: 1) число атомов углерода; 2) число двойных связей; и 3) углерод, содержащий первую двойную связь. Существуют 3 основных семейства ненасыщенных жирных кислот, играющих важную роль в метаболизме человеческого организма, и они включают омега-3 кислоты (например, EPA, содержащую 20 атомов углерода, 5 двойных связей, начиная с 3-его атома углерода с метильного конца углеводородной цепи, обозначаемую как 20:5n3); омега-6 кислоты (например, арахидоновую кислоту, или AA, содержащую 20 атомов углерода, 4 двойные связи, начиная с 6-ого атома углерода, обозначаемую как 20:4n6); и наконец, омега-9 кислоты (например, олеиновую кислоту, содержащую 18 атомов углерода, 1 двойную связь, начиная с 9-ого атома углерода, обозначаемую как 18:1n9). Указанные кислоты классифицируют как высоко полиненасыщенные, полиненасыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты, соответственно. Окисление высоко PUFAs, таких как EPA (20:5n3) и DHA (22:6n3), не только разрушает их важные клинические биоактивности (такие как терапевтическое облегчение при: воспалениях, оксидативных стрессах, иммуносупрессии и ишемии), но также приводит к образованию летучих продуктов разложения, известных как реакционноспособные кислородные агенты, что может иметь клинически значимые и вредные побочные эффекты для жизненно важных органов (например, для сердца, мозга, легких, печени и почек), особенно у тяжелобольных пациентов во время острого метаболического стресса (т.е. синдрома системной воспалительной реакции). Поэтому желательно сведение к минимуму окисления полиненасыщенных жирных кислот, полученных из растительных или морских источников, в липидных эмульсиях для инъекций. Это можно осуществить на основании локализации указанных полиненасыщенных жирных кислот на глицеридной основной цепи, причем в этом отношении положение-2 является наиболее привлекательным (также и в отношении биодоступности). Альтернативно, антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, или природно присутствуют в небольших количествах (например, альфа-токоферол в соевом масле, ~20 мг/л) или их добавляют в композиции липидных эмульсий для инъекций в количествах, приближающихся к 200 мг/л. Альфа-токоферол представляет собой пример антиоксиданта для парентерального введения, который защищает указанные биоактивные жирные кислоты от химического разрушения и предотвращает последующее потенциальное нанесение химического вреда, и он признан подходящим парентеральным фармацевтическим адъювантом как Европейской Фармакопеей, так и Фармакопеей США (USP). С другой стороны, в добавление к высокому содержанию в нем PL, крилевое масло обладает другим уникальным свойством, так как оно содержит природный антиоксидант, астаксантин, но в количествах в 10-100 раз превышающих количество антиоксидантов, естественно находящихся в обычно используемых полиненасыщенных триглицеридных парентеральных эмульсиях типа масло-в-воде.1 Астаксантин не утвержден для использования для людей в качестве парентерального поверхностно-активного агента.

Несмотря на указанные преимущества, уникально высокое содержание PL в масле криля (например, в его существующих в настоящее время композициях1) может сделать его неприменимым в качестве основного источника n-3 FAs в жидких эмульсиях для инъекций. Существующие в настоящее время дисперсии для парентерального введения содержат яичные фосфолипиды в качестве поверхностно-активных агентов для стабилизации различных триглицеридных эмульсий типа масло-в-воде (м/в). Подобно яичным фосфолипидам, фосфатидилхолин представляет собой основной фосфатид в фосфолипидах масла криля.4 Отношение фосфолипидов к триглицеридам (отношение PL:TG) в композициях липидных эмульсий для инъекций должно быть не выше, чем 0,06. Например, стандартная 20% соевое масло-в-воде липидная эмульсия для инъекций содержит 12 г/л PL и 200 г/л триглицеридов. Было показано, что более высокие отношения PL:TG (т.е. 0,12, например, 10% масло-в-воде эмульсии, содержащей 12 г/л яичных PL) взаимодействуют с липопротеинлипазой и ухудшают плазменный клиренс вводимых триглицеридов (т.е. возникает гипертриглицеридемия) у младенцев с тяжелыми заболеваниями, и у взрослых при высоких скоростях введения.5 Поэтому использование масла криля в его существующей форме в качестве основного источника жиров в эмульсиях для инъекций, по-видимому, неприменимо с клинической точки зрения.

Другую высоко концентрированную эмульсию для инъекций на основе фосфолипидов (92,5% фосфатидилхолин/7,5% триглицериды) вводили в попытках нейтрализовать клинические последствия, вызванные бактериальным эндотоксином.6 Хотя некоторые улучшения и наблюдались, первичную клиническую эффективность, непараметрическую “клиническую систему оценки” в расчете на различные симптомы (озноб, головные боли, миалгия, тошнота), использовали6 и анализировали с использованием статистических методов параметрических критериев (т.е. двустороннего теста Стьюдента). Однако указанный значительный дефект проектирования сводит на нет предполагаемые преимущества исследований. Последующее рандомизированное клиническое испытание, включающее 235 медицинских центров по всему миру, не показало ни заметных преимуществ по 28-дневной общей летальности, ни уменьшения случаев возникновения функциональной недостаточности новых органов.7 Более того, раздел исследований с использованием высоких доз пришлось остановить в связи с увеличением угрожающих жизни побочных явлений. Возможно, что с эффективными поверхностно-активными агентами для парентерального введения смесь фосфатидов окажется более эффективной в качестве фармацевтического средства, и что аналогичная композиция может понадобиться для клинической безопасности и эффективности для указанной обследуемой группы больных.

Сущность изобретения

В соответствии с примером осуществления, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, включающей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде.

В соответствии с другим примером осуществления, изобретение относится к парентерально применимой фармацевтической композиции, включающей эмульсию типа масло-в-воде, включающую фосфолипид, полученный из морских ракообразных.

Подробное описание

В соответствии с одним аспектом, изобретение относится к композиции, содержащей фосфолипиды, содержащей омега-3 жирные кислоты, полученные из, например, морских ракообразных, таких как криль. Использование такой композиции в различных применениях, например, в качестве поверхностно-активного агента, при лечении эндотоксикоза при сепсисе, и/или в качестве антидота для липофильных лекарственных средств, может привести к повышению безопасности и эффективности существующих методов лечения. Такие композиции можно вводить парентерально. В соответствии с одним аспектом для лечения некоторых клинических состояний предложены терапевтические показания для введения масла из морских продуктов, полученного из ракообразных, например, крилевого масла, в парентеральных дозовых формах.

Указанная композиция может содержать масло, полученное из морских ракообразных, таких как, например, криль (Euphausiacea). В том смысле, как он использован в описании, термин “крилевое масло” может включать масло, полученное непосредственно из криля, масло, которое получено из источников криля и которое было далее модифицировано/процессировано и их комбинации.

Крилевое масло содержит фосфолипиды, к которым присоединены омега-3 жирные кислоты. Например, крилевое масло может содержать фосфолипиды, содержащие омега-3 жирные кислоты в количестве от около 20 до около 60%, например, от около 30 до около 50%, в расчете на массу крилевого масла. В одном варианте крилевое масло может содержать триглицериды, содержащие омега-3 жирные кислоты в количестве менее чем около 30%, например, менее чем около 5%, в расчете на массу крилевого масла. В одном варианте крилевое масло может практически не содержать триглицериды, содержащие омега-3 жирные кислоты. Например, и фосфолипиды (PLs) и триглицериды (TGs) содержат 3-углеродную основную цепь (триацилглицерин), где некоторые функциональные группы присоединены к каждому из атомов углерода, причем положения -1, -2, и -3 обозначаются как sn1, sn2 и sn3, соответственно. Положения sn1 и sn2 как в PLs, так и в TGs могут содержать длинноцепочечные жирные кислоты, такие как соединения с 18 углеродами (например, линолевая, альфа-линоленовая, олеиновая и стеариновая кислоты) и/или очень длинноцепочечные жирные кислоты, содержащие 20 или более атомов углерода (например, арахидоновая, эйкозпентаеновая, доксапентаеновая и доксагексаеновая кислоты). В TGs, sn3 положение также занято вышеуказанными длинноцепочечными жирными кислотами, и как таковые, указанные соединения известны как “нейтральные жиры”, тогда как в PLs sn3 положение занято фосфорной кислотой, связанной со спиртом, такие как холин, этаноламин, серин, инозитол, и т.д., что значительно изменяет молекулу, придавая ей как гидрофильные, так и гидрофобные свойства, и такие молекулы называются амфифильными соединениями. Являясь частью структурного окружения биологических мембран, и обладая амфифильными свойствами, PLs играют жизненно важную роль во многих метаболических процессах.

В одном варианте заранее определенное количество фосфолипидов, содержащих омега-3 жирные кислоты, содержат омега-3 жирные кислоты, присоединенные к первому или второму положению фосфолипида, но не к третьему положению фосфолипида. Так, заранее определенное количество фосфолипидов, содержащих омега-3 жирные кислоты, может содержать омега-3 жирную кислоту во втором положении (т.е. в среднем положении) фосфолипида. Например, указанные фосфолипиды, содержащие омега-3 жирные кислоты, содержащие омега-3 жирные кислоты, присоединенные к первому и второму положениям фосфолипида, но не к третьему положению фосфолипида, могут присутствовать в количестве от около 70% до около 80%, например, от около 80% до около 95%, в расчете на полную массу указанных фосфолипидов, содержащих омега-3 жирные кислоты.

В одном варианте масло морских ракообразных или криля можно отличить от рыбьего жира по меньшей мере на основании (1) указанного содержания фосфолипидов (2) содержания фосфолипидов, содержащих омега-3 жирные кислоты, (3) содержания триглицеридов, содержащих омега-3 жирные кислоты и/или (4) содержания указанных фосфолипидов, содержащих омега-3 жирные кислоты, которые содержат омега-3 жирные кислоты, присоединенные в первом и втором положениях фосфолипида, но не в третьем положении фосфолипида. Например, масло морских ракообразных или криля может содержать более высокие концентрации фосфолипидов, содержащих омега-3 жирные кислоты, более низкие концентрации триглицеридов, содержащих омега-3 жирные кислоты, и/или более высокое содержание указанных фосфолипидов, содержащих омега-3 жирные кислоты, которые содержат омега-3 жирные кислоты, присоединенные в первом и втором положениях фосфолипида, но не в третьем положении фосфолипида.

В предпочтительном варианте композиция согласно настоящему изобретению включает смесь крилевого масла и парентерально применимого масла, отличающегося от крилевого масла, предпочтительно, рыбьего жира. Массовое отношение рыбьего жира к крилевому маслу в композиции обычно составляет от 1:1 до 200:1, предпочтительно от 4:1 до 150:1, далее предпочтительно от 5:1 до 100:1, более предпочтительно от 8:1 до 50:1, особенно предпочтительно от 9:1 до 25:1.

Рыбий жир согласно настоящему изобретению может быть представлен маслами из различных семейств жирных рыб, таких как из следующих видов: Engraulidae (например, анчоусы), Carangidae (например, макрель), Clupeidae (например, сельдь), Osmeridae (например, корюшка), Salmonidae (например, лосось) и Scombrige (тунец).

Количество крилевого масла в композициях может зависеть, например, от конкретного применения композиции. Например, крилевое масло может присутствовать в количестве от около 1% до около 20%, например, от около 5% до около 10%, в расчете на полную массу композиции.

Композиция может содержать дополнительные компоненты, и присутствие и количества дополнительных компонентов может зависеть, например, от конкретного применения композиции. Типичные примеры эмульсионных композиций представлены далее в таблице 1. Например, композиция может включать рыбий жир, масло MCT и/или яичные фосфолипиды. Например, композиция может включать полное количество рыбьего жира от около 0% до около 18%, например, от около 5% до около 10%, в расчете на массу композиции. Указанный рыбий жир может включать триглицериды, содержащие n3-FA. Например, композиция может включать полное количество масла MCT от около 0% до около 10%, например, от около 4% до около 8%, в расчете на массу композиции. Например, композиция может включать полное количество яичных фосфолипидов от около 0% до около 1,8%, например, от около 0,6% до около 1,2%, в расчете на массу композиции. Например, композиция может содержать астаксантин в количестве от около 0,0012% до около 0,02%, например, от около 0,04% до 0,25%, в расчете на массу композиции. Примеры рыбьего жира, масел MCT и яичных фосфолипидов а также их содержание раскрыты в заявке США на патент Ser. № 12/382196, поданной 11 марта 2009, и в Международной заявке на патент № PCT/US2010/000723, поданной 11 марта 11, 2010, полное содержание которых включено сюда по ссылке.

Например, крилевое масло можно использовать в качестве добавки к обогащенным омега-3 парентеральным питательным эмульсиям типа рыбий жир-в-воде. Крилевое масло можно использовать в связи с композициями/или способами, раскрытыми в Международной заявке на патент № PCT/US2010/000723, поданной 11 марта 2010; в заявке на патент США сер. № 12/382196, поданной 11 марта 2009; и/или в заявке на патент сер. № 12/923257, поданной 10 сентября 2010, полное содержание которых включено сюда по ссылке.

Крилевое масло можно подвергнуть различным стадиям переработки, причем конкретно используемые стадии переработки могут зависеть от, например, необходимых характеристик масла. Например, возможны стадии модификации или очистки и они могут оказаться желательными для оптимизации клинической применимости указанного уникального источник n3-FAs. Такие изменения, например, включают осторожные изменения профилей жирных кислот крилевого масла, такие как 1) повышение концентраций биоактивных n3-FAs, EPA и DHA (например, вплоть до 35% масс/масс, до ≥45% масс/масс); 2) изменение распределения уровней указанных биоактивных омега-3 жирных кислот во фракциях фосфолипидов или во фракциях триглицеридов (TG) масла (например, ↑PL ↓TG, ↓PL ↑TG, PL=TG); 3) максимизацию вероятности локализации n3-FAs во 2-положении фосфолипидов (для оптимизации встраивания в биологические мембраны, и повышения стабильности); 4) снижение концентраций присутствующих потенциально клинически вредных насыщенных жирных кислот8 (например, миристиновой кислоты, 14:0 и пальмитиновой кислоты, 16:0); 5) уменьшение концентрации свободных жирных кислот; 6) минимизацию присутствия лизофосфатидилхолина; 7) модификацию эффективных концентраций астаксантина, также как любых других фармацевтических модификаций для того, чтобы сделать крилевое масло безопасным для внутривенного введения. В таблице 2 представлены примеры модификаций жирных кислот и липидов из существующих в настоящее время композиций крилевого масла,1 которые можно осуществить, используя соответствующие физические и химические методы для создания специализированных композиций для осуществления некоторых клинических применений. Представленные примеры никоим образом не ограничивают, но лишь иллюстрируют возможности понимания того, что существует множество возможных превращений и комбинаций. Высокая концентрация PLs в крилевом масле уникальна среди источников жира из морских обитателей, и возможные модификации природных источников можно использовать в указанном аспекте, например, в отношении манипуляций композицией для повышения клинических (вероятно структурирования стереоспецифических преимуществ для сигнальной схемы n3-FAs, т.е. EPA и DHA, во 2-положение присутствующих PLs) и фармацевтических свойств (безопасность и эффективность масел из морских источников для парентерального введения).

В соответствии с одним аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве альтернативы поверхностно-активному агенту - яичному лецитину, или в комбинации с яичным лецитином для повышения физической стабильности эмульсии (таблица 3). Достижение физической стабильности эмульсии для инъекций определяют как поддержание гомогенного распределения субмикронных капелек, и минимизацию популяции глобул жира крупного диаметра (>1 микрометра). В условиях нестабильности популяция глобул жира большого диаметра растет (за счет коалесценции или слияния субмикронных липидных капелек), увеличивая опасность (например, легочной эмболии, гиперглицеридемии, дисфункции печени) в результате нестабильности эмульсии после введения. PLs можно использовать для стабилизации указанной липидной эмульсии для инъекций за счет покрытия субмикронных липидных капелек, тем самым сообщая каждой электростатический заряд и предотвращая коалесценцию.

Например, как было указано, за счет большого содержания PL крилевого масла, и предрасположенности к избытку фосфолипидов по отношению к триглицеридам в конкретной композиции, что вызывает гиперглицеридемию, должны быть концентрационные пределы для доли крилевого масла, которая может присутствовать в масляной фазе эмульсий для парентерального введения, использующих в настоящее время композиции крилевого масла.1 В качестве исходной точки, авторам известно, что идеальным отношением PL:TG является 0,06, так, например, в 20% масс/об эмульсии типа масло-в-воде, 12 г PL/1000 мл соответствует указанному отношению. Если предположить, что один из типов крилевого масла содержит приблизительно 30% PL, и что это эквивалентно характеристикам поверхностно-активного агента, такого как обычные яичные PLs, тогда полное содержание крилевого масла в композиции можно установить в соответствии с данными, представленными в таблице 3. Так, в рассматриваемом примере, на каждый 1 г крилевого масла, приходится 0,3 г PL, так что поэтому вплоть до 40 г можно включить в нестабильную эмульсию, в предположении, что не добавляют никаких дополнительных PL, таких как яичные фосфолипиды. Для этого эффективность крилевого масла как эквивалента поверхностно-активного агента (т.е. перспектив с точки зрения фармацевтики и безопасности) оценивают относительно стандартного поверхностно-активного агента для парентерального введения, яичных фосфолипидов (см. далее). В рассматриваемом случае, предполагают, что 40 г крилевого масла являются эквивалентом поверхностно-активных свойств 12 г яичных фосфолипидов.

Используя указанные допущения, возможны следующие композиции, использующие крилевое масло как часть липидной композиции для инъекций (International Application № PCT/US2010/000723), как представлено в таблице 4 для иллюстрации некоторых возможностей. Если можно показать, что крилевое масло демонстрирует поведение, эквивалентное поведению поверхностно-активного агента в виде яичных фосфолипидов, тогда оно может заменить последние полностью, или альтернативно, его можно использовать для замены части обычного эмульгатора. И снова, как в приведенных выше примерах, возможет ряд комбинаций поверхностно-активных агентов для оптимизации стабильности эмульсионных систем. Некоторые дополнительные примеры представлены в таблице 5, для иллюстрации рассматриваемой заявки с использованием 20% масс/об эмульсии типа масло-в-воде (Международная заявка на патент № PCT/US2010/000723), с 12 г/л фосфолипидов, используя крилевое масло с высоким содержанием PL, но указанные примеры никоим образом не означают исключительности возможных комбинаций, но просто иллюстрируют концепции рассматриваемой заявки. Эффективность крилевого масла в качестве поверхностно-активного агента тестируют относительно эффективности яичных фосфолипидов, так как известно, что оно представляет собой смесь PLs, которые являются лучшими поверхностно-активными агентами. Известно также, что очистка крилевого масла может удалить следовые, но важные, количества поверхностно-активных агентов, которые могут изменить активность поверхностно-активного агента в значительной степени аналогично очищенному яичному лецитину, т.е. было показано, что очищенные эмульгаторы (фосфатидилхолин) хуже, чем неочищенный лецитин. Также, очищая рыбий жир можно также удалить вроде бы нежелательные, но возможно существенные жирные кислоты, находящиеся в небольших количествах.

В настоящее время пониженная стабильность наблюдается при стрессовом тестировании эмульсий для инъекций, содержащих масло морских обитателей, стабилизированных яичными фосфолипидами, в сравнении с эмульсиями для инъекций, содержащими растительные масла, как представлено в таблице 6. PL-поверхностно-активный агент на основе масла из морских обитателей, такой как крилевое масло, может повысить физическую стабильность триглицеридов с очень длинными цепочками, таких как 20-углеродные EPA и 22-углеродные DHA, учитывая, что чем длиннее углеводородная цепочка, тем больше стресс (т.е. напряжение на границе раздела фаз) между водной и масляной фазами эмульсии, и следовательно, тем больше стресс для поверхностно-активного агента для поддержания физической стабильности.9 PLs крилевого масла могут уникально демонстрировать более высокую стабильность для указанных триглицеридов с очень длинными цепочками на основе масла морских обитателей, по сравнению с обычными яичными фосфолипидными эмульгаторами, если их используют для обычных 18-углеродных длинноцепочечных триглицеридов из растительных источников, таких как соевое или оливковое масло. Таким образом, использование крилевого масла в качестве основного или совместного с поверхностно-активным агентом в различных высококонцентрированных эмульсиях для парентерального введения типа рыбий жир-в-воде может значительно улучшить физическую стабильность таких дисперсий триглицеридов с очень длинными цепочками.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения, которая содержит защитные концентрации природного антиоксиданта, астаксантина, против химического разрушения или окисления присутствующих ненасыщенных n3-FAs. Как было раскрыто ранее, окисление указанных полиненасыщенных n3-FAs ведет к образованию реакционноспособного кислорода, что может оказаться вредным после внутривенного введения. Так, специфическая обогащенная омега-3 эмульсия типа масло-в-воде нуждается в защите против химического разрушения. Астаксантин, находящийся в крилевом масле, может обеспечить уникальную защиту против окисления омега-3 жирных кислот, аналогично присутствию альфа-токоферола в соевом масле, который защищает против окисления омега-6 жирных кислот. Раз PLs на основе морских обитателей, находящиеся в крилевом масле, содержат высокие концентрации n3-FAs, которые могут уникально повышать физическую стабильность эмульсии, то возможно также присутствие астаксантина в крилевом масле может уникально повышать химическую стабильность эмульсии типа масло-в-воде. Подобно этим аспектам крилевого масла как основного поверхностно-активного агента, или совместного с яичными фосфолипидами поверхностно-активного агента, может оказаться, что астаксантин может быть основным антиоксидантом, или совместным с альфа-токоферолом антиоксидантом.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения как фармацевтический носитель лекарственного средства, способствующий солюбилизации высоко липофильных лекарственных средств в достаточных концентрациях таким образом, чтобы получить терапевтически осуществимые дозовые формы для инъекций. Нерастворимые в воде лекарственные средства, такие как пропофол, диазепам и клевидипин, являются несколькими примерами современных лекарственных средств, которые могут выиграть от использования крилевого масла, содержащего высокие уровни PL. Какие именно уровни PL применимы для конкретной композиции, будет зависеть от лекарственного средства, и в действительности их можно подобрать для конкретного лекарственного средства или пролекарства, в нужном случае.

В следующем аспекте настоящего изобретения лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из амфотерицина, хинолона, противоопухолевого агента, амиодарона, петлевых диуретиков, азатиоприна, циклоспорина, такролимуса, индометацина, кеторолака и их комбинаций.

В следующем аспекте настоящего изобретения лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из

а) Антибиотиков, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из аминогликозидов, амфотерицина, хлорамфеникола, кетоконазола, макролидов, хинолонов и тетрациклинов,

b) Противоопухолевых агентов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов и антимитотических координационных комплексов платины,

c) Агентов анти-паркинсонизма, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из леводопа, прамипексола, ропинирола, ротиготина и бромокриптина,

d) Сердечно-сосудистых агентов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из аденозина, амиодарона, ингибиторов ангиотензин превращающих агентов (ACE) и флекаинида,

e) Диуретиков, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из петлевых диуретиков, калий-сберегающих диуретиков и тиазидов,

f) Иммуноподавляющих агентов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из азатиоприна, циклоспорина, микофенолата и такролимуса,

g) Психотропных агентов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из галоперидола, ингибиторов моноаминоксидазы, фенотиазинов, ингибиторов повторного захвата серотонина и тиоксантинов,

h) Нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, ибупрофена, индометацина и кеторолака; и

j) Фармацевтически приемлемых солей и производных лекарственных средств от a) до h).

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве фармацевтического носителя лекарственного средства для облегчения солюбилизации высоко липофильных лекарственных средств в достаточных концентрациях в масляной фазе, наряду с водорастворимой солью указанного лекарственного средства в водной фазе, с тем, чтобы получить терапевтически осуществимые дозовые формы для инъекций. В указанном аспекте, лекарственное средство может существовать как свободная кислота или основание, но может также присутствовать в тех же самых дозовых формах, что и водорастворимая соль. Например, указанное лекарственное средство кеторолак является плохо растворимым в воде в форме свободной кислоты, но также существует в виде водорастворимой трометаминовой соли, и в виде существующего в настоящее время коммерческого продукта в водном растворе для инъекций в концентрации 30 мг/мл. Указанное лекарственное средство может лучше переноситься (например, уменьшается риск тромбофлебита периферических вен) если часть указанного лекарственного средства распределена между водной и неводной фазами эмульсии. Например, в обычной эмульсии типа масло-в-воде, масляная фаза является внутренней или диспергированной фазой, в которой находится свободная кислота, и внешней, или водной фазой, которая содержит соответствующую водорастворимую соль. Насколько много остается в каждой из фаз, зависит от наиболее желательного положения при наименьшем количестве побочных эффектов. В настоящее время существуют варианты, в которых липофильное лекарственное средство должно оставаться в дисперсной фазе, но некоторое количество свободной формы указанного лекарственного средства в низких концентрациях необязательно присутствует в водной фазе, что приводит к воспалениям вен. Например, пропофол, диспергированный в длинноцепочечном триглицеридном (LCT) источнике, таком как эмульсия типа соевое масло-в-воде, отличается более высокой степенью флебитов, нежели аналогичный продукт, в котором липидная фаза состоит из смеси 1:1 длинноцепочечных и среднецепочечных триглицеридов (MCT).10 Ослабление симптомов флебита в случае последней композиции по-видимому связано с пониженной водной концентрацией свободного пропофола, предположительно вызванной включением свободного лекарственного средства в обе липидные фракции, при минимизации концентрации пропофола в водной фазе. Поэтому, раскрытый здесь аспект представляет собой уникальное и предсказанное использование одной или обеих фаз эмульсии для достижения оптимальных дозовых форм, которые могут безопасно и эффективно доставлять фармацевтический ингредиент (заявка на патент США № 12/923257).

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве носителя терапевтического лекарственного средства, обеспечивающий за счет n3 жирных кислот уменьшение вредных воздействий лекарственного средства на жизненно важные органы (мозг, сердце, легкие, печень и почки), включая воспаления, оксидативный стресс, иммуномодуляцию и/или ишемические события. Указанное использование одного только крилевого масла или в комбинации с триглицеридами рыбьего жира можно включать в парентеральные дозовые формы лекарственных средств, которые, как известно, вызывают повреждения жизненно важных органов, механизм повреждения которых включает воспаления, оксидативный стресс, ишемию и/или иммунную дисфункцию, что было раскрыто ранее в заявке на патент США № 12/923257.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве безопасного лечения эндотоксикоза при тяжелом сепсисе. Эндотоксин, и более конкретно липополисахарид (LPS), присутствует во внешних мембранах стенок бактериальных клеток, и способен вызывать ослабление значительных системных воспалительных реакций у пациентов с инфекциями в кровотоке. Так как организм реагирует на присутствие микроорганизмов в кровотоке за счет нормальных иммунных реакций, например, фагоцитоза, стенки бактериальных клеток разрушаются, и липидный А компонент остатков внешних стенок клеток выделяется в системную циркуляцию, где он стимулирует иммунную реакцию и провоцирует системные воспаления за счет различных эндогенных медиаторов, включая цитокины, например, интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли (TNF), эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), катехоламины и гормоны. У инфицированного пациента LPS могут продуцировать ”синдром системной воспалительной реакции”, или SIRS, который характеризуется нарушением регуляции температуры организма, количества лейкоцитов, гомеостаза глюкозы, коагуляции и функций жизненно важных органов (мозга, сердца, легких, печени и почек). В результатах классических исследований пациентов с SIRS, количество смертных случаев увеличивается с 7% для неинфекционных случаев до столь высоких значений как 46% для инфекционных случаев.11 Лечение тяжелого сепсиса или септического шока было направлено на нейтрализацию эффектов эндотоксина антителами или агентами, которые связывают эндотоксин в кровотоке, делая его неактивным в отношении липопротеинов или фосфолипидов. До настоящего времени указанные подходы не были эффективными и были связаны со значительными проблемами безопасности.

Следующим вариантом настоящего изобретения является способ парентерального введения композиции, включающий парентеральное введение пациенту композиции, включающей фосфолипиды, полученные из криля (Euphausiacea) в эмульсии типа масло-в-воде, где после введения указанный фосфолипид связывается с эндотоксином.

Как было раскрыто ранее, было показано, что PLs сообщают существенные преимущества выживания животным, но окончательно они оказались непригодными по результатам клинических испытаний. Указанный фосфолипидный агент, который используют в указанных экспериментах, содержит 92,5% соевого фосфатидилхолина и 7,5% соевых триглицеридов.6 Так как существующие PL концентрации в крилевом масле составляют вплоть до 60% масс/масс, причем фосфатидилхолин является основным составляющим фосфатидов, крилевое масло может оказаться эффективной альтернативой более ранним попыткам лечения эндотоксикоза с использованием более высоких концентраций PL композиций, полученных из растительных источников. Так, например, приблизительно 50% профиля жирных кислот триглицеридов соевого масла состоит из провоспалительной омега-6 жирной кислоты (n6-FA), линолеиновой кислоты (18:2n6), которые могут отрицательным образом акцентировать воспалительные реакции при SIRS и сепсисе. Более того, жировые эмульсии для внутривенного введения, стабилизированные соевыми фосфатидами, были связаны с серьезными вредными эффектами у лабораторных животных, тогда как было показано, что яичные фосфолипиды были лишены указанных эффектов.12 Из шести животных, которым вводили указанные эмульсии, 2 погибли в течение 48 часов после начальной инъекции, и у остальных четырех развилась “значительная гиперплаксия” после инъекции, наряду с приблизительно 50% снижением потребления пищи и воды.12 В настоящее время, яичные фосфолипиды почти универсально используют в большинстве пищевых и содержащих лекарственные средства липидных эмульсий для инъекций. Напротив, введение уникальной композиции крилевого масла, которая содержит меньше противовоспалительных n3-FAs, содержит низкие концентрации PL, и может быть стабилизирована или только яичными PLs, или только PLs крилевого масла, или комбинацией двух перечисленных, указанное использование крилевого масла может предотвратить возникающие клинические проблемы. Такие изменения могут обеспечить более безопасные и более эффективные методы лечения эндотоксина у тяжело больных пациентов с сепсисом.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве антидота, для связывания высоко липофильных лекарственных средств, которые могут вызывать системную токсичность.13 Липидные эмульсии использовали при лечении токсичности, вызываемой липофильными лекарственными средствами, такими как локальными анестетиками (например, бупивикаином), трициклическими антидепрессантами (например, амитриптилином) и сердечно-сосудистыми агентами, включая блокаторы кальциевых канальцев (например, верапамил), и противоаритмическими агентами (например, амиодароном), и при отравлении фосфорорганическими соединениями из инсектицидов, и т.д. По-видимому, носитель липидной эмульсии удаляет указанное лекарственное средство из кровотока, тем самым уменьшая проявления токсичности, вызванные свободным лекарственным средством в циркуляции. К сожалению, существуют ограничения по скорости и объемам доставки обычных эмульсий для инъекций на основе длинноцепочечных триглицеридов, которые можно вводить безопасно. В настоящее время наиболее широко используют эмульсию типа соевое масло-в-воде, но она содержит большие количества провоспалительных n6-FAs (т.е. линолеиновой кислоты). При быстром внутривенном введении они могут вызвать острые клинически значимые нарушения диффузии газов в легких,5 которые особенно нежелательны для находящегося без сознания пациента с передозировкой лекарственного средства, особенно в отсутствие принудительной вентиляции. Более того, максимальная метаболическая способность человеческого организма удалять длинноцепочечные триглицериды составляет приблизительно 0,11 г/кг/час,5 и таким образом, могут возникнуть осложнения для других жизненно важных органов (например, печени), также как нарушения коагуляции из-за синдрома переизбытка жира. В тесте безопасности вливания больших объемов липидов лабораторным животным дозы 20% соевое масло-в-воде эмульсии в интервале от 20 до 80 мл/кг вводят в течение 30 минут, причем летальные дозы соответствуют 60 и 80 мл/кг, но при этом все дозы были гораздо выше, чем дозы, которые используют при клинических определениях в качестве антидота, приблизительно 5 мл/кг.14 Даже при таких низких человеческих дозах существующее использование указанных эмульсий для инъекций в качестве антидотовой терапии очевидно превышает метаболическую способность для людей при 30 минутном вливании (т.е. выше >1 log). Использование специально созданных эмульсий для инъекций, содержащих только крилевое масло, или крилевое масло возможно в комбинации с небольшим количеством триглицеридов, может оказаться более безопасным и более эффективным антидотом для токсичностей липофильных лекарственных средств. Это объясняется тем, что PLs, наиболее вероятно отвечают за связывание и инактивацию липофильных лекарственных средств, вызывающих токсичность, таким же образом PLs представляют собой компоненты для нейтрализации вредных последствий эндотоксина. Следовательно, безопасная, также как эффективная доставка PL путем инъекций является наиболее желательной, и эмульсии крилевого масла для инъекций могут быть уникально выгодными в указанном отношении.

Следующий вариант настоящего изобретения представляет собой способ парентерального введения композиции, включающий парентеральное введение пациенту композиции, включающей фосфолипид, полученный из криля (Euphausiacea) в эмульсии типа масло-в-воде, где после введения указанный фосфолипид связывается с высоко липофильным лекарственным средством.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве источника n3-FAs для предотвращения дефицита незаменимых жирных кислот (EFAD). Например, для предотвращения EFAD у человека, по меньшей мере 1% калорий может поступать из пищи типично как линоленовая кислота (18:2n6), и приблизительно 0,5% из альфа-линоленовой кислоты (18:3n3), для того, чтобы удовлетворить потребности в n6- и n3-жирных кислотах (FA), соответственно.15 Так, например, для 40 кг пациента, получающего с пищей 1000 ккал, где соевое масло является основным источником жира (FA профиль включающий приблизительно 50% линоленовой кислоты и приблизительно 10% альфа-линоленовой кислоты), приблизительно 2 грамма покроют потребность в n6-FA, тогда как для удовлетворения потребностей в n6-FA и n3-FA, понадобится приблизительно 5 грамм. Но в отличие от обычных источников растительных масел, используемых в липидных эмульсиях для инъекций, масла из морских обитателей (например, триглицериды рыбьего жира и фосфолипиды крилевого масла) содержат приблизительно 0,5% полного профиля FA как незаменимых n6-FA, в виде арахидоновой кислоты (AA), и приблизительно 20-60% в виде незаменимых n3-FAs, EPA и DHA. Это очень важный момент, так как обычные источники растительных масел не содержат достаточного количества указанных незаменимых жирных кислот (EFAs), но вместо этого содержат главным образом их предшественники, которые необходимо ферментативно метаболизировать в результате нескольких стадий снижения насыщенности и удлинения для получения 20- и 22-углеродных EFAs из их 18-углеродных источников. Таким образом, необходимо сильно уменьшить количество незаменимых жирных кислот, так как превращение в их биоактивные конечные продукты не является эффективным на 100%, что особенно справедливо для образования EPA и DHA из альфа-линоленовой кислоты (18:3n3). Более того, в последнем обзоре практики детского госпиталя в Бостоне по лечению более 90 младенцев с заболеваниями печени, связанными с парентеральным питанием или PNALD, получавших в качестве монотерапии эмульсию 100% рыбьего жира в дозе 1 г/кг/день, было показано, что указанный способ является “безопасным и эффективным в обращении на противоположное PNALD и в нормализации EFAD статуса.16 Следует заметить, что использовалась эмульсия рыбьего жира для инъекций, содержащая от 0,1 до 0,4% AA (20:4n6), так что, по-видимому, по меньшей мере в случаях с младенцами, можно использовать очень маленькие дозы крилевого масла для профилактики EFAD, и в количествах, которые не нарушают плазменный клиренс введенных триглицеридов. Позднее та же группа исследователей опубликовала свои результаты для уникальной группы из 10 детей, которым вводили парентерально питание с рыбьим жиром в качестве единственного источника калорий за счет жира, и при средней длительности испытаний в 14 недель не появилось свидетельств EFAD.17 Возможно, что аналогично низких уровней AA будет остаточно для взрослых, но это до сих пор не было тестировано в указанной популяции. Так, небольшие количества крилевого масла в композиции эмульсии для парентерального введения могут предотвратить EFAD. Тем не менее, композиции крилевого масла можно модифицировать таким образом, чтобы они содержали больше AA при создании композиций для указанных показаний.

Следующим вариантом настоящего изобретения является парентерально применимая фармацевтическая композиция, включающая эмульсию типа масло-в-воде, включающую фосфолипид, полученный из морских ракообразных. Предпочтительно, морские ракообразные представляют собой криль (Euphausiacea).

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения указанная композиция может дополнительно содержать лекарственное средство. Подходящие лекарственные средства раскрыты в связи со способом настоящего изобретения и далее раскрыты в описании более подробно.

Фосфолипиды, полученные из морских ракообразных предпочтительно присутствуют в количестве, эффективном для солюбилизации указанного лекарственного средства. Было обнаружено, что фосфолипиды, полученные из криля, представляют собой высокоэффективные солюбилизирующие агенты для липофильных лекарственных средств. И более того, указанные фосфолипиды представляют собой великолепные эмульгаторы для эмульсий типа масло-в-воде, в частности, для эмульсий типа рыбий жир-в-воде. Композиции согласно настоящему изобретению также пригодны для использования для лечения эндотоксикозов при сепсисе.

Было обнаружено, что указанные фосфолипиды, (фосфолипиды, полученный из криля, в частности из крилевого масла) обладают специфической поверхностной активностью, секвестирующими и/или связывающими свойствами, которые включают:

a) Длительную и/или более эффективную стабилизацию триглицеридов с очень длинной цепочкой (20-углеродные EPA и 22-углеродные DHA) по сравнению с обычными 18-углеродными жирными кислотами, такими как альфа-линоленовая кислота, которая используется в обычных эмульсиях типа масло-в-воде для парентерального введения.

b) Острую жизнесберегающую терапию для секвестирования и нейтрализации вредных эффектов липополисахаридов, полученных из фрагментов клеточных стенок бактерий, в кровотоке тяжело больного пациента с сепсисом и синдромом системной воспалительной реакции.

c) Острую жизнесберегающую терапию для связывания и нейтрализации чрезмерных доз высоко липофильных лекарственных средств, когда обычные антидоты оказываются наименее эффективными.

Далее, указанная композиция согласно настоящему изобретению пригодна для уменьшения вредных эффектов лекарственного средства в отношении жизненно важных органов, включая воспаление, оксидативный стресс, иммуномодуляцию и/или ишемические события.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения указанная композиция пригодна для использования для лечения пациентов с токсическими уровнями в крови высоко липофильных лекарственных средств.

В предпочтительном варианте указанная композиция включает фосфолипиды, полученные из криля, в количестве от 0,05 г/л до 100 г/л, предпочтительно, от 0,1 до 50 г/л, более предпочтительно, от 0,5 до 30 г/л, особенно от 5 до 20 г/л, в расчете на полную фармацевтическую композицию.

Как было указано выше, фосфолипиды, полученные из криля, являются уникальными, так как они содержат фрагменты омега-3 жирных кислот. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения фосфолипиды, содержащие омега-3 жирные кислоты, содержат DHA в количестве от около 10 до около 20 масс.%, в расчете на полную массу содержания жирных кислот фосфолипидов.

Далее, фосфолипиды, содержащие омега-3 жирные кислоты, могут содержать EPA в количестве от около 20 до около 40 масс.%, в расчете на полную массу содержания жирных кислот фосфолипидов.

В предпочтительном варианте указанной композиции согласно настоящему изобретению массовое отношение масла к воде в эмульсии типа масло-в-воде составляет от около 1:99 до около 30:70, предпочтительно от 10:90 до 20:80.

В следующем предпочтительном варианте указанная композиция представляет собой эмульсию типа масло-в-воде, включающую:

a) фосфолипиды, полученные из криля, предпочтительно, в количестве от 1 до 100 г/1000 мл, более предпочтительно от 5 до 50 г/1000 мл, особенно от 6 до 20 г/1000 мл,

b) рыбий жир, предпочтительно компонент омега-3 жирных кислот, предпочтительно, в количестве от 50 до 250 г/1000 мл, более предпочтительно от 100 до 200 г/1000 мл,

c) воду,

d) необязательно триглицериды с цепочками средней длины, предпочтительно, в количестве от 10 до 150 г/1000 мл, более предпочтительно от 20 до 100 г/1000 мл; и

e) необязательно антиоксидант, такой как альфа-токоферол или астаксантин, предпочтительно, в количестве от 0,05 г до 1 г/1000 мл, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 г/1000 мл.

Указанные количества относятся к полному количеству эмульсии. Если не указано иначе, все параметры и физические величины определяют при температуре 25°C.

В соответствии с предпочтительным вариантом массовое отношение рыбьего жира к MCT составляет от 1:1 до 9:1.

Предпочтительно массовое отношение фосфолипидов криля к полному количеству триглицеридов составляет меньше чем или равное 0,06.

В следующем аспекте фармацевтическая композиция для парентерального введения включает компонент омега-3 жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из триглицеридов омега-3 жирных кислот и/или эфиров омега-3 жирных кислот, таких как этиловый эфир омега-3 жирных кислот.

Было обнаружено, что предпочтительно указанную композицию и лекарственное средство вводить одновременно. Соответственно, в предпочтительном аспекте эмульсию, включающую фосфолипиды, полученные из криля, и лекарственное средство вводят одновременно. При одновременном введении лекарственного средства и эмульсии было обнаружено, что токсические побочные эффекты лекарственного средства можно уменьшить, в частности, если рыбий жир или рыбий жир, обогащенный омега-3 жирными кислотами, присутствует в указанной эмульсии. В следующем аспекте настоящего изобретения указанная эмульсия, включающая полученные из криля фосфолипиды и лекарственное средство, пригодна для использования для лечения или для профилактики токсических побочных эффектов (таких как нефротоксичность) указанного лекарственного средства.

Следующий аспект представляет собой композицию согласно настоящему изобретению для применения для уменьшения токсических эффектов указанного лекарственного средства, где токсические эффекты предпочтительно выбирают из группы, выбранной из оксидативного стресса, воспалений, неблагоприятной иммунной реакции, ишемии и повреждений жизненно важных органов, таких как почки, мозг, сердце, печень и легкие, более предпочтительно вредных эффектов лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из оксидативного стресса, воспалений, иммунной стимуляции, ишемии по меньшей мере одного жизненного важного органа и их комбинации.

Предпочтительно указанная композиция включает триглицериды омега-3 жирных кислот и триглицериды с цепочками средней длины (MCT).

Предпочтительно эмульсия включает от 5 до 69 масс.% MCT, предпочтительно от 10 до 60 масс.% или от 10 до 50 масс.% в расчете на полное количество масляного компонента в указанной эмульсии.

Далее, предпочтительной является эмульсия, включающая масляный компонент и водный компонент, где масляный компонент, включает триглицериды рыбьего жира в количестве от около 60% до около 90% в расчете на массу масляного компонента; где триглицериды рыбьего жира включают омега-3 жирные кислоты в количестве по меньшей мере 60%, в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; где указанные триглицериды рыбьего жира включают полное количество EPA и DHA по меньшей мере 45%, в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и, по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепочки, где полное количество по меньшей мере одного триглицерида со средней длиной цепочки составляет от около 10% до около 40% в расчете на массу масляного компонента.

Предпочтительно, компонент омега-3 жирных кислот включает эйкозапентаеновую кислоту в количестве 30 масс.% или больше, докозагексаеновую кислоту в количестве 30 масс.% или больше и докозапентаеновую кислоту в количестве от около 10% или меньше, в расчете на полное содержание омега-3 жирных кислот.

Указанная фармацевтическая композиция предпочтительно пригодна для использования для лечения путем ежедневного парентерального введения указанной омега-3 жирной кислоты в количестве от около 1 до около 300 мг/кг.

В случае, если указанная композиция включает лекарственное средство, указанное лекарственное средство обычно является материалом, который повреждает жизненно важные органы, если указанный материал не вводят одновременно с по меньшей мере одной омега-3 жирной кислотой. Указанное лекарственное средство может присутствовать в количестве от около 0,005% до около 1,5%, в расчете на массу указанной композиции.

В общем, указанная композиция пригодна для использования для лечения путем ежедневного парентерального введения указанного лекарственного средства в количестве от около 0,5 до около 50 мг/кг массы тела.

В соответствии со специфическим вариантом указанная композиция включает эмульсию типа масло-в-воде, включающую триглицериды омега-3 жирных кислот и триглицериды со средней длиной цепочки и лекарственное средство, выбранное из кетеролака и гентамицина. Было обнаружено, что указанная композиция особенно пригодна для использования для уменьшения нефротоксичности лекарственного средства, выбранного из кетеролака и гентамицина.

Указанным лекарственным средством предпочтительно является нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, ибупрофена, индометацина, кетеролака, также как их фармацевтически приемлемых солей и производных для использования для лечения или профилактики боли или отеков, или красноты, или лихорадки, или воспалений, особенно для использования для лечения или профилактики сильной острой послеоперационной боли.

В другом аспекте указанным лекарственным средством является кетеролак или фармацевтически приемлемая соль кетеролака, такая как кетеролактрометамин, и указанная композиция пригодна для использования для лечения или профилактики боли или отеков, или красноты, или воспалений, особенно для лечения сильной острой послеоперационной боли.

В частности, указанная композиция предназначена для использования для лечения путем ежедневного парентерального введения кетеролактрометамина в одной дозе более чем 60 мг, предпочтительно более чем 75 мг; и в многократных дозах более чем 120 мг/день, предпочтительно более чем 150 мг/день.

В следующем аспекте лекарственным средством является ацетаминофен, и указанная композиция предназначена для использования для лечения или профилактики боли и/или лихорадки. В этом аспекте указанная композиция пригодна для использования для лечения пациентов массой более или равной 50 кг путем ежедневного парентерального введения ацетаминофена в одной дозе более чем 1000 мг, предпочтительно более чем 1250 мг; и в многократных дозах более чем 4000 мг/день, предпочтительно более чем 5000 мг/день.

В конкретном варианте указанная композиция предназначена для использования для лечения пациентов массой меньше чем 50 кг путем ежедневного парентерального введения ацетаминофена в одной дозе более чем 15 мг/кг массы тела, предпочтительно более чем 18,75 мг/кг; и в многократных дозах более чем 75 мг/кг/день, предпочтительно более чем 93,75 мг/кг/день.

В следующем аспекте лекарственным средством является индометацин или фармацевтически приемлемая соль индометацина для использования для закрытия гемодинамически значимого незаращенного артериального протока у недоношенных младенцев массой между 500 г и 1750 г., предпочтительно, если обычное медицинское лечение является неэффективным. В частности, указанная композиция предназначена для использования для лечения недоношенных младенцев массой от 500 г до 1750 г. путем парентерального проведения трех внутривенных курсов с интервалами от 12 до 24 часов, с первой дозой более чем 0,2 мг/кг, предпочтительно, более чем 0,25 мг/кг, и с полной дозой до более чем между 0,4 мг/кг и 0,7 мг/кг, предпочтительно, более чем между 0,5 мг/кг и 0,875 мг/кг.

В следующем аспекте указанным лекарственным средством является аминогликозидный антибиотик, выбранный из группы, состоящей из амикацина, гентамицина, тобрамицина и их фармацевтически приемлемых солей для использования для лечения и профилактики инфекций.

В следующем аспекте указанным лекарственным средством является амикацин или фармацевтически приемлемая соль амикацина, такая как амикацинсульфат, для использования для лечения и профилактики инфекций, особенно инфекций, вызванных мультирезистентными Грамм-отрицательными бактериями, такими как Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens и Providencia stuartii, или для использования для лечения или профилактики нетуберкулезных микобактериальных инфекций и туберкулеза.

Предпочтительно указанная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для использования для лечения путем ежедневного парентерального введения амикацинсульфата в дозах выше чем 15 мг/кг массы тела, предпочтительно выше чем 20-25 мг/кг массы тела.

В следующем аспекте указанным лекарственным средством является гентамицин или фармацевтически приемлемая соль гентамицина, такая как гентамицинсульфат, для использования для лечения или профилактики инфекций, особенно системных инфекций и инфекций мочеполового тракта, угрожающих жизни инфекций, инфекций дыхательных путей, бактеремии, септикемии, тяжелых неонатальных инфекций, особенно инфекций Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococci, Enterobacter spp., Citrobacter spp. и Providencia spp.

Предпочтительно указанная композиция предназначена для использования для лечения путем ежедневного парентерального введения гентамицинсульфата в одной дозе более чем 160 мг/кг массы тела, предпочтительно более чем 224 мг/кг массы тела; и в многократных дозах более чем 5 мг/кг массы тела/день, предпочтительно более чем 7 мг/кг массы тела/день.

В следующем аспекте указанным лекарственным средством является тобрамицин или фармацевтически приемлемые соли тобрамицина для использования для лечения инфекций, особенно инфекций центральной нервной системы, включая менингит, сепсис и неонатальный сепсис, или инфекций желудочно-кишечного тракта, включая перитонит, или инфекций мочеполового тракта, таких как пиелонефрит и цистит, или инфекций нижних дыхательных путей, включая пневмонию, бронхопневмонию и острый бронхит, или инфекций кожи, костей и мягких тканей, включая ожоги.

Предпочтительно, указанная композиция предназначена для использования для лечения путем ежедневного парентерального введения тобрамицина в одной дозе выше чем 5 мг/кг массы тела, предпочтительно выше чем 6,75 мг/кг массы тела; и в многократных дозах выше чем 20 мг/кг массы тела/день, предпочтительно выше чем 27 мг/кг массы тела/день.

В следующем аспекте указанным лекарственным средством является амиодарон или фармацевтически приемлемая соль амиодарона, такая как амиодаронгидрохлорид, для использования для лечения или профилактики сердечной аритмии или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, особенно тахиаритмии, выбранной из группы, состоящей из суправентрикулярной тахикардии, узловой тахикардии, вентрикулярной тахикардии, трепетания предсердий, фибрилляции предсердий и фибрилляции желудочков.

Предпочтительно указанная композиция предназначена для использования для лечения путем ежедневного парентерального введения амиодаронгидрохлорида в дозе в течение первых 24 часов превышающей 1000 мг, предпочтительно выше чем 1250 мг; и выше чем 720 мг, как поддерживающее вливание более 24 часов, предпочтительно более чем 900 мг в течение 24 часов.

В следующем аспекте указанное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из противоопухолевых агентов для использования для уменьшения токсичности для жизненно важных органов.

В следующем аспекте указанное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из противоопухолевых агентов для использования для повышения токсичности против опухолевых клеток.

В следующем аспекте указанное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из противоопухолевых агентов для использования для одновременного уменьшения токсичности лекарственного средства и повышения его токсичности в отношении опухолевых клеток, предпочтительно для использования для лечения рака.

Кроме того, фосфолипиды криля можно использовать отдельно или вместе с другими фосфолипидами, такими как яичные фосфолипиды, в качестве эмульгаторов для парентерально применимой эмульсии типа масло-в-воде. Особенно хороших результатов можно достичь, используя указанные фосфолипиды криля в качестве поверхностно-активных агентов или эмульгаторов для эмульсий типа рыбий жир-в-воде, особенно для эмульсий типа рыбий жир-в-воде, обогащенных омега-3 жирными кислотам. Неожиданно оказалось, что эмульсии, которые эмульгированы указанными фосфолипидами криля, являются более физически стабильными, чем эмульсии, содержащие сравнимые количества яичных фосфолипидов.

Поэтому следующим вариантом настоящего изобретения является применение фосфолипидов криля в качестве эмульгаторов для эмульсии типа масло-в-воде, в частности, эмульсии типа рыбий жир-в-воде.

Как было указано выше, фосфолипиды криля или указанные композиции согласно настоящему изобретению можно использовать для связывания или нейтрализации токсичности лекарственных средства, в частности, в критических ситуациях при передозировке лекарственных средств. Поэтому следующим вариантом настоящего изобретения являются фосфолипиды криля или композиции согласно настоящему изобретению для применения для связывания или нейтрализации токсичности лекарственных средств при передозировке, или для применения для уменьшения вредных эффектов лекарственных средств, или для применения в качестве антидота при передозировке лекарственных средств.

Далее, указанные фосфолипиды криля можно использовать для лечения эндотоксикоза, в частности, при сепсисе.

Поэтому, следующим вариантом настоящего изобретения являются фосфолипиды криля или композиции согласно настоящему изобретению для применения для лечения эндотоксикозов при сепсисе.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, включающей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве ежедневного калорического источника липидов вместе с другими присутствующими жирами, как представлено в таблице 1. Возможно добавлять крилевое масло к существующим в настоящее время эмульсиям для инъекций типа масло-в-воде в качестве ежедневного источника калорий. Из-за ограничений, которые, по-видимому, налагаются из-за высокого содержания в нем PL, существующие в настоящее время композиции крилевого масла1 не будут служить основным источником жира, но будут скорее дополнением к другим присутствующим маслам, если жир используют для удовлетворения калористических требований. В настоящее время существует ряд эмульсий из смеси масел (например, соевое масло-MCT, соевое-оливковое масла, соевое масло-MCT-рыбий жир, соевое масло-MCT-оливковое масло-рыбий жир), к которым может быть добавлено в небольших количествах крилевое масло, как средство для достижения уникальной модифицированной смеси масел. Альтернативно, химические модификации крилевого масла могут обеспечить его большую применимость в качестве ежедневного источника калорий.

В соответствии с другим аспектом изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, содержащей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве специфических источников омега-3 или n3 жирных кислот, EPA и DHA. У некоторых пациентов, например, тех, кому требуется длительное поддерживающее парентерально вводимое питание, постоянное добавление небольших количеств EPA и DHA в существующие режимы поддерживающего питания может оказать благоприятное воздействие на неизбежное в противном случае развитие конечной стадии болезни печени в течение длительного времени. Альтернативно, химические модификации крилевого масла могут обеспечить более широкое его применение в качестве источника n3-FAs.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, включающей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения, в качестве источника n3-FAs для удовлетворения потребностей в незаменимых жирных кислотах, и/или ежедневного калорического источника липидов вместе с другими присутствующими маслами, и/или в качестве специфического источника омега-3 или n3 жирных кислот, EPA и DHA, и/или в качестве поверхностно-активного агента, альтернативного яичному лецитину, для повышения физической стабильности указанной эмульсии. Альтернативно, химические модификации крилевого масла могут обеспечить ему более широкое использование для удовлетворения указанных многочисленных применений.

В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу парентерального введения композиции, включающему парентеральное введение пациенту композиции, включающей крилевое масло в эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения в качестве альтернативного и экономически ценного источника n3-FAs, вместо обычных, получаемых из рыб источников. То есть, по мере того, как популяция рыб уменьшается, популяция криля остается изобильной, и поэтому он может стать основным источником омега-3 жирных кислот, и, тем самым, обеспечить восстановление рыбной популяции. Таким образом, очистка и химическое выделение n3-FAs и переэтерефикация, например, в этиловые эфиры, фосфолипиды, и/или триглицеридные молекулы будут возможны из единственного источника масла морских животных и рыб для многократных дозовых лекарственных форм.

Как уже было раскрыто в описании, эмульсии могут иметь различные конечные составы и характеристики в зависимости от конкретного применения указанной эмульсии (композиции). В одном варианте эмульсия может соответствовать требованиям, представленным далее в Фармакопее Соединенных Штатов (United States Pharmacopoeia (USP) глава <729> озаглавленная "Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (United States Pharmacopoeia, 2012), содержание которой включено сюда по ссылке. Указанные два примера пределов размеров глобул включают: 1) определенный по интенсивности средний размер капелек, который меньше, чем 500 нм по данным динамического светорассеяния полученным при 25°C; и 2) определенный по объему процент жира, превышающий пять микрометров, или PFAT5 которые меньше чем 0,05% по данным ослабления света при использовании методов оптических измерений одиночных частиц.

Указанные эмульсии могут обладать любыми подходящими физическими и химическими характеристиками, такими как размеры капелек, и pH, содержание свободных жирных кислот и т.д., как раскрыто в монографии USP, озаглавленной "Lipid Injectable Emulsions" (United States Pharmacopoeia, 2012). Например, указанные эмульсии могут обладать физическими характеристиками, которые облегчают их использование для применения для парентерального введения. В одном варианте, средний размер капелек эмульсии может быть, например, меньше чем 500 нм, или меньше чем 350 нм, или меньше чем 250 нм, или меньше чем 240 нм или от 150 до 350 нм, например, от 200 до 320 или от 210 до 250 или от 230 до 240 нм. В одном варианте эмульсия может иметь значение PFAT5 меньше чем 0,05%.

Хотя в рассматриваемом описании были раскрыты различные варианты, следует понимать, что варианты, модификации и другие изменения в форме и деталях могут быть осуществлены, не выходя за рамки сути и объема раскрытия изобретения. Такие вариации и модификации следует рассматривать как подпадающие под действие и объем раскрытия, как определено в прилагаемой формуле изобретения. Уникальная комбинация омега-3 жирных кислот, как присоединенных к фосфолипидам в определенных концентрациях, предоставляет новую возможность для создания безопасных дозовых форм для парентерального введения для специфических медицинских и фармацевтических применений, которые невозможно осуществить, используя обычные масла, содержащие омега-3 жирные кислоты, как триглицериды и/или этиловые сложные эфиры.

Таблица 1
Примеры 20% эмульсий типа масло-в-воде, содержащих крилевое масло
Фармацевтический ингредиент Концентрация образца Интервал концентраций
Крилевое масло 40 г/л 12-200 г/л
Полное фосфолипидов 45% масс./масс. 20-60% масс./масс.
Полное триглицеридов 30% масс./масс. 15-45% масс./масс.
Сумма n3-FA 35% масс./масс. 20-60% масс./масс.
ЕРА (20:5n3) 9 г/л 1,6-80 г/л
DHA (22:6n3) 5 г/л 0,8-40 г/л
АА (20:4n6) 0,2 г/л 0,06-1,0 г/л
Астаксантин 0,04 г/л 0,012-0,2 г/л
Рыбий жир 100 г/л 0-180 г/л
Сумма n3-FA 45% масс/масс ≥45% масс/масс
ЕРА (20:5n3) 30 г/л 0-54 г/л
DHA (22:6n3) 15 г/л 0-27 г/л
АА (20:4n6) 0,5 г/л 0-0,9 г/л
Полное n3-FA 59 г/л 2,4-120 г/л
Полное n6-FA 0,7 г/л 0,06-1,0 г/л
МСТ масло 60 г/л 0-100 г/л
Разрешенные фармацевтические эксципиенты
Глицерин 22,5 г/л 20-25 г/л
Яичные фосфолипиды 0 г/л 0-18 г/л
Олеат натрия 2,5 г/л 0-5 г/л
α-токоферол 0,2 г/л 0-1 г/л
Стерильная вода для инъекций до 1000,0 Фикс.

Примеры фармацевтических композиций настоящего изобретения, включающих эмульсии 1-3, представлены в таблицах 7-9.

Таблица 7
Эмульсия 1
Компонент Кол-во на 1000 мл
Триглицериды со средней длиной цепиa 100 г
Триглицериды омега-3 жирных кислотb 100 г

Фосфолипиды, полученные из криля 12 г
Глицерин 25 г
Олеат натрия 0,3 г
Альфа-токоферол 0,2 г
NaOH макс. 0,06 г
Вода до 1000 мл

Таблица 8
Эмульсия 2
Компонент Кол-во на 1000 мл
Триглицериды со средней длиной цепиa 60 г
Триглицериды омега-3 жирных кислотb 140 г
Фосфолипиды, полученные из криля 12 г
Глицерин 25 г
Олеат натрия 0,3 г
Альфа-токоферол 0,2 г
NaOH макс. 0,06 г
Вода до 1000 мл

Таблица 9
Эмульсия 3
Компонент Кол-во на 1000 мл
Триглицериды со средней длиной цепиa 20 г
Триглицериды омега-3 жирных кислотb 180 г
Фосфолипиды, полученные из криля 12 г
Глицерин 25 г
Олеат натрия 0,3 г
Альфа-токоферол 0,2 г
NaOH макс. 0,06 г
Вода до 1000 мл
aТриглицерид со средней длиной цепи (MCT) [триглицерид, полученный в результате этерификации глицерина жирными кислотами со средней длиной цепи];

минимум 95% насыщенных жирных кислот с 8 и 10 атомами углерода;
Состав фракции жирных кислот:
- капроновая кислота: максимум 2,0%
- каприловая кислота: 50,0 до 80,0%,
- каприновая кислота: 20,0 до 50,0%,
- лауриновая кислота: максимум 3,0% и
- миристиновая кислота: максимум 1,0%
bТриглицериды омега-3 жирных кислот, полученные из рыбьего жира по способу Европейской Фармакопеи 1352: Смесь моно-, ди- и триэфиров омега-3 кислот с глицерином, содержащая главным образом триэфиры, и полученная или путем этерификации глицерином концентрированных и очищенных омега-3 жирных кислот, или путем трансэтерификации глицерином этиловых эфиров омега-3 жирных кислот. Источником омега-3 кислот служат масла из тушек жирных видов рыб таких семейств, как Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae и Scombridae. Содержание:
- суммарное содержание омега-3 кислот EPA и DHA, выраженное как триглицериды: минимум 45,0%
- полное содержание омега-3 жирных кислот, выраженное как триглицериды: минимум 60,0%.

Примеры потенциальных лекарственных средств, которые можно вводить отдельно или одновременно с парентерально применимыми фармацевтическими композициями настоящего изобретения, в частности, композициями, отраженными в таблицах 7-9.

1. Антибиотики

a. аминогликозиды

b. амфотерицин

c. хлорамфеникол

d. кетоконазол

e. макролиды

f. хинолоны

g. тетрациклины

2. Противоопухолевые агенты

a. алкилирующие агенты

b. антиметаболиты

c. антимитотические координационные комплексы платины

3. Агенты против паркинсонизма

a. леводопа

b. прамипексол

c. ропинирол

d. ротиготин

e. бромкриптин

4. Сердечно-сосудистые агенты

a. аденозин

b. амиодарон

c. ингибиторы фермента превращения ангиотензина (ACE)

d. флекаинид

5. Диуретики

a. петлевые диуретики

b. калийсберегающие диуретики

c. тиазиды

6. Иммуноподавляющие агенты

a. азатиоприн

b. циклоспорин

c. микофенолат

d. такролимус

7. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs)

a. ацетаминофен

b. аспирин

c. ибупрофен

d. индометацин

e. кетеролак

8. Психотропные агенты

a. галоперидол

b. ингибиторы моноаминоксидазы

c. фенотиазины

d. ингибиторы вторичного захвата серотонина

e. тиоксантины.

1. Способ лечения эндотоксикоза, включающий парентеральное введение пациенту композиции, включающей крилевое масло, содержащее фосфолипиды, происходящие из криля, в эмульсии для инъекций типа масло-в-воде, причем триглицериды включают по меньшей мере 60% омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира.

2. Способ нейтрализации токсичности вследствие чрезмерных доз высоко липофильных лекарственных средств или уменьшения вредных эффектов лекарственного средства, включающий парентеральное введение пациенту композиции, включающей крилевое масло, содержащее фосфолипиды, происходящие из криля, в эмульсии для инъекций типа масло-в-воде, причем триглицериды включают по меньшей мере 60% омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира.

3. Применение крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в качестве эмульгатора в эмульсии типа масло-в-воде в композиции для инъекций, причем триглицериды включают по меньшей мере 60% омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира.

4. Применение крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в эмульсии для инъекций типа масло-в-воде, причем триглицериды включают по меньшей мере 60% омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира, для связывания или нейтрализации токсичности сверхдоз липофильного лекарственного средства или для уменьшения вредного эффекта липофильного лекарственного средства, или в качестве антидота при сверхдозах липофильных лекарственных средств.

5. Применение крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в эмульсии для инъекций типа масло-в-воде, причем триглицериды включают по меньшей мере 60% омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира, в лечении эндотоксикоза при сепсисе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и может быть использовано при создании и применении инъекционных лекарственных форм, обладающих антиоксидантной, гемореологической активностью.

Изобретение относится к области создания наводороженных водных растворов с антиоксидантными свойствами и отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для коррекции окислительного стресса в условиях ультрафиолетового облучения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения средства, обладающего стресспротективной и антиоксидантной активностью. Способ заключается в том, что траву серпухи васильковой, измельченную до размера 1,0-2,0 мм, экстрагируют трехкратно при температуре 60°C при соотношении сырья в мас.ч.

Изобретение относится к ветеринарной фармации, а именно к препарату для профилактики и лечения свободнорадикальной патологии у животных, содержащему 3,0-5,0 мас.% фенил-трет-бутилнитрона, 1,0-2,0 мас.% β-каротина, 7,5-10,5 мас.% 2,6-дитретбутил-4-нонилфенола, 10,0-15,0 мас.% 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло-(3,3,0)-октадиселенона-3,7, 5,0-9,0 мас.% солютола HS15, 0,2-0,4 мас.% поливинилпирролидона и воды для инъекций (остальное).

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для повышения адаптационных возможностей организма в условиях ультрафиолетового облучения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к сбору лекарственных растений антиоксидантного действия. Сбор лекарственных растений антиоксидантного действия, включающий побеги княжика сибирского, зеленые листья бадана толстолистного и траву лабазника вязолистного, в определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к области радиобиологии и радиационной медицины и предназначено для профилактики и лечения острой лучевой болезни, вызванной ионизирующим облучением.

Настоящее изобретение осуществляет поддержание существования гомеостаза организмов и касается: агента для снижения экспрессии IL-1β в коже объекта и для повышения экспрессии редокс-ассоциированного фактора в человеческой эпидермальной клетке.

Изобретение относится к новому соединению формулы I-1, характеризующемуся эффектами тромболизиса, акцептирования свободных радикалов и направленного действия на тромб.
Группа изобретений относится к кормовой добавке и кормовому продукту для сельскохозяйственных животных, в которой частица-ядро, содержащее метабисульфит натрия и по меньшей мере одно связующее вещество, имеет кишечнорастворимое покрытие, при этом толщина и композиция покрытия защищают метабисульфит натрия от разложения до диоксида серы в кислой водной среде желудка.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и описывает антидот окиси углерода и гепатотоксических веществ. Антидот представляет собой аммиачно-цинковую соль растворимого окисленного лигнина с общей формулой (CxHyOz)n(NH3)k(Zn)m, где х=14-16; у=11-13; z=5-7; n=1,0-20; k=1-30; m=1-1,2.

Изобретение относится к применению активированных углеродных волокон в качестве адсорбента уремического токсина при пероральном введении. Изобретение относится к включающему активированные углеродные волокна адсорбенту для перорального введения для лечения или предупреждения болезней почек или осложнений диализа.

Изобретение относится к области медицины, а именно к антидоту окиси углерода, представляющему собой 1-бутил-5-оксииминопергидропиримидин-2,4,6-трионата цинка ацетат со структурной формулой: Изобретение может быть использовано для лечения и профилактики отравлений угарным газом (CO), а также для лечения гипоксических состояний различной этиологии.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения животных при отравлении диоксином. Способ включает нанесение в течение 30-60 дней, в зависимости от вида животного, на корень языка антисептического стимулятора - АСД-2 в количестве от 0,05-3 мл на голову при помощи зонда или дозатора.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских капсул с липосомами, которые могут быть использованы в комплексном лечении заболеваний, связанных с отравлением солями тяжелых металлов, в роли антидота при интоксикациях мышьяком, свинцом, ртутью и т.д.

Изобретение может найти применение в медицине в качестве профилактического средства при острых отравлениях холинэстеразными ядами, обладающими нервно-паралитическим действием.

Изобретение относится к смешанным кобальт(II)овым солям кетокарбоновых и меркаптокарбоновых кислот общей формулы (I): где R=Alk, R′=Н, Alk, NH2, NHCOCH3, m=0-3, R″=H, Alk, COOH, n=0-3, где Alk=алкил C1-C3, или к таким соединениям, как кобальт(II)овая соль меркаптоуксусной и пировиноградной кислот, кобальт(II)овая соль меркаптоуксусной и α-кетоглутаровой кислот, кобальт(II)овая соль N-ацетил-L-цистеина и пировиноградной кислоты, кобальт(II)овая соль α-кетоглутаровой кислоты и L-цистеина, кобальт(II)овая соль пировиноградной кислоты и 2-меркаптопропионовой кислоты или их гидратам, или сольватам.

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами.
(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами. Способ включает введение внутривенно диазепама, раствора Рингера и унитиола.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для специфической пассивной профилактики вирусных инфекций бройлеров. Способ включает введение птице трансфер-фактора.

Группа изобретений относится к фармацевтике и медицине. Предложены: способ лечения эндотоксикоза путём парентерального введения пациенту композиции крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в эмульсии для инъекций типа масло-в-воде, причем триглицериды включают по меньшей мере 60 омега-3 жирных кислот в расчете на полную массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; применение указанной композиции по тому же назначению; способ нейтрализации токсичности чрезмерных доз высоколипофильных лекарств или уменьшения вредных эффектов лекарств, включающий парентеральное введение пациенту указанной композиции; применение крилевого масла, содержащего фосфолипиды, происходящие из криля, в качестве эмульгатора в эмульсии типа масло-в-воде в композиции для инъекций, и его применение в лечении эндотоксикоза при сепсисе. Технический результат состоит в стабильности и безопасности заявленных композиций для внутривенного введения. 5 н.п. ф-лы, 9 табл.

Наверх