Способ профилактики острых отравлений органофосфатами

Изобретение может найти применение в медицине в качестве профилактического средства при острых отравлениях холинэстеразными ядами, обладающими нервно-паралитическим действием. Предложен способ профилактики острых отравлений органофосфатами с выраженным неантихолинэстеразным механизмом токсического действия. Способ состоит в профилактическом за 20-60 мин до аппликации отравляющего вещества, органофосфата, применении β-эстрадиола в дозе 100 мг/кг. Технический результат состоит в снижении выраженности первых признаков отравления (триазма, тремора), в снижении развития судорог и в полном предотвращении гибели животных в эксперименте. Введение β-эстрадиола за 5 суток или 1 сутки до отравления не оказывало такого эффекта. 3 табл.

 

Настоящее изобретение может найти применение в медицине в качестве профилактического средства при острых отравлениях холинэстеразными ядами, обладающими нервно-паралитическим действием.

В настоящее время для оказания неотложной помощи при отравлении веществами с выраженной антихолинэстеразной активностью рекомендованы холинолитики и реактиваторы холинэстеразы (например 1-метил-5-[2′-бензилдиметиламмонио)этил]карбамоил-пиридиний-2-альдоксима дихлорид в виде 15%-ного водного раствора (патент РФ №2243770, опубл. 10.01.2005, A61K 31/4425, A61K 31/455, A61P 39/02), действие которых направлено, прежде всего, на блокаду холинергических эффектов токсикантов. Однако, несмотря на купирование ряда проявлений интоксикации, их введение лишь частично устраняет развитие судорожного синдрома, маскируя истинную тяжесть поражения [Колбасов С.Е. Сравнительная эффективность пентифина и атропина при экспериментальном моделировании аварийной ситуации на объектах по уничтожению химического оружия / С.Е. Колбасов С.П. Нечипоренко, М.Б. Мелихова [и др.] // Труды института токсикологии, посвященные 75-летию со дня основания: Сб. ст. под ред. проф. С.П. Печипоренко. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2010. - С.160-163, Мохорт Н.А. Современное состояние разработки антидотных средств для лечения поражений нервно-паралитическими веществами / Н.А. Мохорт, Т.П. Притула // Сучаснi проблеми токciкологиï - 2003. - №2. - С.49-55].

В то же время, именно длительные персистирующие судороги определяют высокий риск гибели пораженных и их инвалидизацию, а также формирование нейродегенеративных изменений в отдаленном постинтоксикационном периоде [Прозоровский В.Б. Новые данные о несинаптических (дистантных) эффектах фосфорорганических ингибиторов холинэстеразы (Обзор литературы.) / В.Б. Прозоровский, С.В. Чепур // Токс. вестн. 2001. №4. С.2-7].

Недостаточный эффект имеющихся лечебных средств позволяет сделать вывод о важности нехолинергических механизмов в патогенезе отравлений органофосфатами и подчеркивает необходимость их коррекции, что определяет актуальность поиска новых средств патогенетической терапии поражений. В большей степени это относится к острым отравлениям соединениями с антихолинэстеразной активностью, обладающими выраженным неантихолинэстеразным механизмом токсического действия, таким как карбофос, метафос и др. В связи с этим продолжается поиск путей повышения эффективности неотложной терапии отравлений органофосфатами с выраженным неантихолинэстеразным механизмом токсического действия, одним из которых является изучение соединений стероидной структуры, в том числе эстрогенных гормонов, обладающих FAMK-миметическим и глутаматлитическим действием.

В основу изобретения положена задача создания эффективного способа профилактики острых отравлений органофосфатами с выраженным неантихолинэстеразным механизмом токсического действия.

Решение технической задачи обеспечивается тем, что профилактически за 20-60 мин до аппликации отравляющего вещества применяют β-эстрадиол в дозе 100 мг/кг.

Для моделирования интоксикации в качестве примера использовали метафос, который вводили внутримышечно однократно из расчета 0,1 мл/кг массы тела животного.

Рабочие растворы β-эстрадиола готовили на 4%-ном водном растворе Твин-80 ex tempore и вводили внутримышечно однократно в дозах от 25 до 100 мг/кг массы тела животного.

Наблюдение за подопытными животными осуществляли в течение 15 сут. В период наблюдения у подопытных животных регистрировалось время появления основных симптомов интоксикации (тризм, тремор, судороги) и время до наступления летального исхода.

Полученные в ходе экспериментальных исследований данные подвергали стандартной статистической обработке с расчетом среднего значения и ошибки средней. Количественную оценку показателя гибели животных проводили с применением пробит-анализа (по Финни). Оценку различий средних значений проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Средняя величина показателей и ее ошибка определялись с помощью таблиц процентов и их ошибок по Генесу В.С. (1967). Для оценки значимости различий межгрупповых показателей пользовались точным критерием Фишера. Оценку защитной активности препаратов проводили путем изучения латентного периода возникновения первых симптомов интоксикации, латентного периода развития судорожного синдрома, времени до наступления гибели животных, показателя летальности (ЛД50).

Для определения эффективности β-эстрадиола на модели острого отравления метафосом был проведен выбор оптимальной эффективной дозы и определено оптимальное время введения препарата.

Исследованиями по определению оптимальной эффективной дозы β-эстрадиола было установлено, что профилактическое применение препарата оказывало влияние на динамику отравления, вызванного метафосом в дозе 1 ЛД50, и способствовало уменьшению выраженности его признаков (таблица 1).

Из данных, представленных в таблице 1. следует, что применение β-эстрадиола в дозах 75 и 100 мг/кг за 20 мин до введения яда в дозе 1 ЛД50 способствовало достоверному увеличению ЕТ50 развития первых признаков интоксикации и ЕТ50 начала судорог всех степеней по сравнению с группой контроля. В то же время применение препарата в дозах 25 и 50 мг/кг существенным образом не влияло на данные показатели. Кроме того, было показано, что введение высоких доз эстрогена сопровождалось снижением частоты развития судорог на фоне острого отравления метафосом в дозе 1 ЛД50. В группе контроля судороги 1-5 степени развивались у 100-17% особей, а профилактическое применение β-эстрадиола в дозе 100 мг/кг снижало вероятность развития судорог 1-2 и 3-4 степени до 17±11% (различия с контролем достоверны при р<0,05). Введение препарата в дозах 75 мг/кг и 100 мг/кг купировало развитие судорог 5-й степени у всех животных.

Анализ результатов динамики и частоты гибели животных свидетельствует о том, что профилактическое применение β-эстрадиола за 20 мин до - острого отравления метафосом в дозе 1 ЛД50 сопровождалось дозозависимым изменением картины интоксикации, снижением ее тяжести и уменьшением частоты гибели. Максимальный защитный эффект отмечали на фоне профилактического применениям препарата в дозе 100 мг/кг, которое полностью предотвращало гибель отравленных животных (р<0,05).

Для установления оптимального времени применения β-эстрадиол вводили в дозе 100 мг/кг за 5 сут, 1 сут, 1 ч, 20 мин до отравления и при развитии первых признаков интоксикации, вызванной введением метафоса в дозах 1 ЛД50, 1,25 ЛД50 и 1,5 ЛД50. Полученные в ходе этого эксперимента данные представлены в таблице 2.

Установлено, что профилактическое применение препарата внутримышечно однократно в дозе 100 мг/кг за 5 сут или 1 сут до введения метафоса во всех изученных дозах не оказывало влияния на динамику признаков интоксикации и гибель животных.

Введение препарата за 20 мин до аппликации яда животным в дозе 1 ЛД50 увеличивало ЕТ50 развития первых признаков интоксикации и судорожного синдрома, предупреждало развитие судорог 1-4 степеней у 83,3±17% особей группы (различия с контролем достоверны при р<0,05), а также полностью предотвращало развитие судорог 5 степени (р<0,01) и гибель животных (р<0,05). У крыс, которым метафос был введен в дозах 1,25 ЛД50 или 1,5 ЛД50, увеличивалось ЕТ50 развития первых признаков отравления, ЕТ50 развития судорожного синдрома и возникновения гибели (все различия достоверны при сравнении с группой контроля).

Применение β-эстрадиола за 1 ч до поражения метафосом в дозе 1 ЛД50 способствовало увеличению ЕТ50 развития первых признаков интоксикации (различие достоверно при р<0,05) и ЕТ50 развития судорог 1-2 и 3-4 степени, а также полностью предотвращало появление судорог 5 степени и гибель животных. У крыс, которым метафос был введен в дозах 1,25 ЛД50 или 1,5 ЛД50, увеличивалось ЕТ50 развития первых признаков интоксикации, ЕТ50 развития судорожного синдрома и ЕТ50 возникновения гибели (все различия достоверны при сравнении с группой контроля), однако полного предотвращения судорог 5 степени и гибели не отмечали.

Введение β-эстрадиола при развитии первых признаков интоксикации ядом в дозе 1 ЛД50 способствовало снижению частоты гибели животных, но не предупреждало развития судорожного синдрома. Увеличение дозы токсиканта полностью нивелировало защитное действие препарата.

При оценке частоты гибели животных установлено, что введение препарата за 5 сут и 1 сут до отравления метафосом не влияло на величину этого показателя по сравнению с контрольной группой животных. Профилактическое применение препарата за 1 ч до введения метафоса в дозе 1 ЛД50 полностью предотвращало гибель животных. При увеличении дозы токсиканта до 1,25 ЛД50 регистрировали снижение частоты гибели в ранние сроки после отравления (до 1 сут), однако в дальнейшем достоверных отличий этого показателя от контрольной группы не отмечали. При введении метафоса в дозе 1,5 ЛД50 профилактическое применение β-эстрадиола за 1 ч до отравления не оказывало влияния на частоту гибели экспериментальных животных.

Введение β-эстрадиола за 20 мин до отравления метафосом в дозе 1 ЛД50 способствовало предотвращению гибели животных на протяжении всего срока наблюдения (до 15 сут), в дозе 1,25 ЛД50 вероятность гибели составила 17±17%, в дозе 1,5 ЛД50 - 83,3+17% (различия с группой контроля не достоверны).

Введение препарата при возникновении первых признаков интоксикации предупреждало гибель животных после отравления метафосом в дозе 1 ЛД50, однако при увеличении дозы токсиканта погибали все экспериментальные животные. Следует отметить, что только при применении β-эстрадиола за 1 ч и за 20 мин до аппликации токсиканта гибель животных наступала достоверно позже, чем у особей контрольной группы.

Схожие данные были получены при оценке эффективности профилактического применения β-эстрадиола на модели острого отравления другим органофосфатом - карбофосом (таблица 3).

Установлено, что введение препарата за 20 мин до аппликации яда животным в дозе 1 ЛД50 увеличивало ЕТ50 развития первых признаков интоксикации, судорожного синдрома, предупреждало развитие судорог 1-4 степеней у 83,3±17% особей группы (различия с контролем достоверны при р<0,05), а также полностью предотвращало развитие судорог 5 степени (р<0,05) и гибель животных (р<0,05). У крыс, которым карбофос был введен в дозах 1,25 ЛД50 или 1,5 ЛД50, увеличивалось ЕТ50 развития первых признаков отравления, ЕТ50 развития судорожного синдрома и возникновения гибели (все различия достоверны при сравнении с группой контроля). Необходимо отметить, что введение β-эстрадиола за 20 мин до отравления карбофосом в дозе 1,25 ЛД50 практически полностью предотвращало развитие судорог 5 степени и достоверно (р<0,05) снижало частоту гибели животных. При оценке частоты и динамики гибели животных показано, что введение β-эстрадиола в дозе 100 мг/кг за 20 мин до отравления карбофосом значимо влияло на показатель частоты гибели, уменьшая его лишь в группах животных, получивших яд в дозах 1 ЛД50 и 1,25 ЛД50 (все различия достоверны, р<0,05, при сравнении с группой контроля).

Таким образом, профилактическое введение β-эстрадиола в дозе 100 мг/кг за 20 мин и за 1 ч до отравления метафосом и карбофосом в диапазоне доз до 1,0-1,5 ЛД50 способствовало уменьшению степени тяжести интоксикации и частоты гибели животных.

Полученные данные свидетельствуют о том, что профилактическое введение β-эстрадиола до острого отравления органофосфатами способствовало достоверному уменьшению тяжести интоксикации, выраженности судорожного синдрома и вероятности гибели экспериментальных животных.

Способ профилактики острых отравлений органофосфатами, отличающийся тем, что профилактически за 20-60 мин до острого отравления применяют β-эстрадиол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к смешанным кобальт(II)овым солям кетокарбоновых и меркаптокарбоновых кислот общей формулы (I): где R=Alk, R′=Н, Alk, NH2, NHCOCH3, m=0-3, R″=H, Alk, COOH, n=0-3, где Alk=алкил C1-C3, или к таким соединениям, как кобальт(II)овая соль меркаптоуксусной и пировиноградной кислот, кобальт(II)овая соль меркаптоуксусной и α-кетоглутаровой кислот, кобальт(II)овая соль N-ацетил-L-цистеина и пировиноградной кислоты, кобальт(II)овая соль α-кетоглутаровой кислоты и L-цистеина, кобальт(II)овая соль пировиноградной кислоты и 2-меркаптопропионовой кислоты или их гидратам, или сольватам.

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами.
(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами. Способ включает введение внутривенно диазепама, раствора Рингера и унитиола.

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается применения дигидробромида 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(3,4-диоксифенил)имидазо[1,2-а)бензимидазола формулы I в качестве биологически активного соединения, обладающего повышенной противогипоксической, актопротекторной, ноотропной активностью и оказывающего положительное влияние на физическую работоспособность, и фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к ветеринарии. .

Изобретение относится к цинкосодержащему антидоту смертельных и тяжелых отравлений монооксидом углерода (угарным газом). .
Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии, и может быть использовано для лечения крыс с острыми отравлениями верапамилом. .

Изобретение относится к цинкосодержащему антидоту смертельных и тяжелых отравлений этиловым спиртом. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения урогенитальных расстройств на фоне гипотиреоза у женщин в постменопаузе.

Изобретение относится к медицине. Описаны трансдермальные системы доставки эстрогена, включающие полимерную матрицу и эстроген.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии. Способ включает ежедневное проведение транскраниальной электростимуляции и прием препаратов.
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть, использовано для лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано при ортопедическом лечении женщин в постменопаузальном периоде при полных или частичных дефектах зубных рядов съемными пластиночными протезами.

Изобретение относится к замещенным эстратриен производным общей формулы (I) (значения радикалов указаны в формуле изобретения), полезным в терапии, особенно для использования для лечения и/или профилактики зависимых от стероидных гормонов расстройств, требующих ингибирования фермента 17 -гидроксистероид дегидрогеназы (17-HSD) типа 1, типа 2 и/или типа 3, а также их солям, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, а также способам получения этих соединений.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для профилактики гормонорезистентности при гиперплазии эндометрия. .

Изобретение относится к рацемическому 2,17β-дисульфамоилокси-3-метокси-8α-эстра-1,3,5(10)-триену, ингибирующему пролиферацию опухолевых клеток рака молочной железы MCF-7. 1 пр.

Изобретение может найти применение в медицине в качестве профилактического средства при острых отравлениях холинэстеразными ядами, обладающими нервно-паралитическим действием. Предложен способ профилактики острых отравлений органофосфатами с выраженным неантихолинэстеразным механизмом токсического действия. Способ состоит в профилактическом за 20-60 мин до аппликации отравляющего вещества, органофосфата, применении β-эстрадиола в дозе 100 мгкг. Технический результат состоит в снижении выраженности первых признаков отравления, в снижении развития судорог и в полном предотвращении гибели животных в эксперименте. Введение β-эстрадиола за 5 суток или 1 сутки до отравления не оказывало такого эффекта. 3 табл.

Наверх