Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды



Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды
Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды

 


Владельцы патента RU 2633483:

ИПСЕН ФАРМА С.А.С. (FR)

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена лекарственная композиция для лечения нарушений массы тела, содержащая по меньшей мере 90% микрочастиц пептида Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера, выбранного из гиалуроновой кислоты или ее соли. Предложена инъекционная композиция, содержащая вышеуказанные микрочастицы, суспендированная в жидком инъецируемом носителе, используемом в качестве суспензионной среды. Предложенная группа изобретений обеспечивает композиции с длительным высвобождением. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 5 пр.

 

Настоящее изобретение относится к лекарственной композиции с длительным высвобождением, состоящей по существу из микрочастиц биологически совместимого водорастворимого полимера и пептида в качестве активного вещества, в частности пептида, такого как лиганд рецептора меланокортина. Настоящее изобретение также относится к инъекционной композиции, содержащей лекарственную композицию с длительным высвобождением, суспендированную в инъекционной среде.

Меланокортины представляют собой семейство регуляторных пептидов, которые образуются в результате посттрансляционного процессинга прогормона проопиомеланокортина. Меланокортины обнаружены в различных нормальных тканях человека, включая головной мозг, надпочечники, кожу, семенники, селезенку, почку, яичник, легкое, щитовидную железу, печень, толстую кишку, тонкий кишечник и поджелудочную железу. Продемонстрировано, что пептиды меланокортина проявляют широкий спектр видов физиологической активности, включая регуляцию поведения и памяти, влияние на нейропатические и жаропонижающие свойства, а также влияние на модуляцию иммунной системы, регуляцию сердечно-сосудистой системы, анальгезию, терморегуляцию и высвобождение других нейрогуморальных средств, включая пролактин, лютеинизирующий гормон и биогенные амины. В настоящее время охарактеризовано пять рецепторов меланокортина (MC-R): меланоцитспецифичный рецептор (MC1-R), специфичный для коры надпочечников ACTH рецептор (MC2-R), рецептор меланокортина-3 (MC3-R), меланокортина-4 (MC4-R) и меланокортина-5 (MC5-R). Большой интерес уделяли рецепторам меланокортина (MC-R) в качестве мишеней при конструировании новых терапевтических средств для лечения нарушений массы тела, таких как ожирение и кахексия. Генетические и фармакологические данные указывают на то, что основной мишенью являются центральные рецепторы MC4-R. Современные достижения в области селективных агонистов и антагонистов рецепторов свидетельствуют о терапевтическом потенциале активации рецепторов меланокортина, в частности MC4-R. Вследствие этого терапевтического потенциала существует необходимость в новых составах этого типа соединений, в частности необходимость в инъекционных композициях.

Парентеральная инъекция растворимого фармацевтического ингредиента в физиологическом растворе, как правило, приводит к высокому значению пиковой концентрации лекарственного средства в плазме (Cmax) и исходной высокой скорости изменения концентрации лекарственного средства в плазме, которая приводит за короткое время (Tmax) к достижению максимальной концентрации Cmax, т.е. "взрывной" эффект. Эти два свойства фармакокинетического (PK) профиля могут вызывать побочные эффекты, которые могут ставить под угрозу развитие и применение лекарственного средства.

Композиция по настоящему изобретению предназначена для уменьшения этих недостатков и обеспечивает длительное высвобождение активного ингредиента в течение по меньшей мере 3 часов.

Целью настоящего изобретения является лекарственная композиция с длительным высвобождением, состоящая по существу из микрочастиц пептида в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера.

Если не указано иное, следующие ниже определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения в настоящем описании.

Если не указано иное, все процентные содержания, указанные в настоящем изобретении, представляют собой массовые доли (масс./масс.).

Термин "микрочастицы" означает частицы размером от 1 до 100 мкм.

Термин "полимер" означает полимер, или сополимер, или их смесь. Термин "биополимер" означает полимерное вещество, образованное в биологической системе.

Термин "биосовместимый" означает биологически совместимый, но не оказывающий токсического, вредного действия или не вызывающий иммунный ответ в живых тканях, биологических системах или биологических функциях.

Термин "биоразлагаемый" означает способный подвергаться разрушению биологическими средствами, биологическими (микро)организмами или при помещении в биологические жидкости.

"Пептид" означает пептид, содержащий до 50 аминокислот и/или с молекулярной массой приблизительно до 6000 Да (6000±200 Да).

"Длительное высвобождение" означает высвобождение лекарственного средства, которое может происходить в течение по меньшей мере 2 часов.

Подразумевают, что термин "высокомолекулярный" полисахарид означает, что используемый в композиции по настоящему изобретению полисахарид имеет молекулярную массу (ММ) более 1000 кДа.

Лекарственная композиция с длительным высвобождением состоит по существу из микрочастиц пептида в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера. По настоящему изобретению термин "по существу" означает, что процентное содержание (по массе) пептида в качестве активного ингредиента и биосовместимого водорастворимого полимера составляет по меньшей мере 90% от общей композиции микрочастиц.

Другой целью настоящего изобретения является лекарственная композиция с длительным высвобождением, состоящая из микрочастиц пептида в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера, где пептид и биосовместимый водорастворимый полимер составляют по меньшей мере 90% по массе микрочастиц.

Это означает, что микрочастицы по изобретению содержат пептид в качестве активного вещества и биосовместимый водорастворимый полимер, где пептид и биосовместимый водорастворимый полимер составляют по меньшей мере 90% по массе микрочастиц.

В предпочтительном варианте осуществления процентное содержание пептида и биосовместимого водорастворимого полимера составляет по меньшей мере 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% (масс./масс.) от общей композиции микрочастиц.

В другом предпочтительном варианте осуществления процентное содержание (по массе) пептида и биосовместимого водорастворимого полимера составляет по меньшей мере 95% от общей композиции микрочастиц, предпочтительно по меньшей мере 99% и более предпочтительно по меньшей мере 99,5%.

Активный ингредиент лекарственной композиции по настоящему изобретению представляет собой пептид. Предпочтительно пептид представляет собой лиганд одного или более рецепторов меланокортина (MC-R). Рецептор меланокортина можно выбирать из меланоцитспецифичного рецептора (MC1-R), специфичного для коры надпочечников ACTH рецептора (MC2-R), рецептора меланокортин-3 (MC3-R), меланокортина-4 (MC4-R) и меланокортина-5 (MC5-R).

Активный ингредиент лекарственной композиции по настоящему изобретению можно выбирать из таких, как описанные в заявках PCT WO 2007/008704 или WO 2008/147556.

В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой лиганд рецептора меланокортина-4 (MC4-R).

В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой соединение формулы (I):

(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 (I)

где

A1 представляет собой Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

A2 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp или Glu;

A3 представляет собой Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-аминокислоту или удален;

A4 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi или (X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

A5 представляет собой D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe или D-(Et)Tyr;

A6 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);

A7 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal или D-Bip;

A8 представляет собой Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) или удален;

A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn или Lys;

A10 представляет собой Acc, HN-(CH2)t-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

R1 представляет собой -OH или-NH2;

R2 и R3 представляют собой независимо от положения H, (C1-C30)алкил, (C1-C30)гетероалкил, (C1-C30)ацил, (C2-C30)алкенил, (C2-C30)алкинил, арил(C1-C30)алкил, арил(C1-C30)ацил, замещенный (C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)гетероалкил, замещенный (C1-C30)ацил, замещенный (C2-C30)алкенил, замещенный (C2-C30)алкинил, замещенный арил(C1-C30)алкил или замещенный арил(C1-C30)ацил;

R4 и R5 представляют собой независимо от положения H, (C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C1-C40)ацил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил, замещенный арил(C1-C40)алкил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2;

m представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4 или 5;

s представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

t представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, и

X1, X2, X3, X4 и X5 каждый представляет собой независимо от положения H, F, Cl, Br, I, (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, (C2-C10)алкенил, замещенный (C2-C10)алкенил, (C2-C10)алкинил, замещенный (C2-C10)алкинил, арил, замещенный арил, OH, NH2, NO2 или CN;

при условии, что:

(I) когда R4 представляет собой (C1-C40)ацил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2, тогда R5 представляет собой H, (C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил или замещенный арил(C1-C40)алкил;

(II) когда R2 представляет собой (C1-C30)ацил, арил(C1-C30)ацил, замещенный (C1-C30)ацил или замещенный арил(C1-C30)ацил, тогда R3 представляет собой H, (C1-C30)алкил, (C1-C30)гетероалкил, (C2-C30)алкенил, (C2-C30)алкинил, арил(C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)гетероалкил, замещенный (C2-C30)алкенил, замещенный (C2-C30)алкинил или замещенный арил(C1-C30)алкил;

(III) или A3, или A8, или оба должны содержаться в указанном соединении;

(IV) когда A2 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen, тогда A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen;

(V) когда A2 представляет собой Asp или Glu, тогда A9 представляет собой Dab, Dap, Orn или Lys;

(VI) когда A8 представляет собой Ala или Gly, тогда A1 не является Nle, и

(VII) когда A1 удален, тогда R2 и R3 не могут оба представлять собой H;

или его фармацевтически приемлемую соль. В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой соединение формулы (I), где A1 представляет собой Arg, D-Arg, hArg или D-hArg, или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительно активное вещество лекарственной композиции по настоящему изобретению представляет собой пептид формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой соединение формулы (II):

,

где гидантоиновая группа образована в результате конденсации аминогруппы X1, т.е. где

X выбран из группы, состоящей из -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2, -(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r- и -(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-;

R1 и R2 каждый представляет собой независимо от своего положения H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

R3 представляет собой -OH или -NH2;

R4 и R5 каждый представляет собой независимо от своего положения H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

X1 представляет собой ,

A1 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe или удален;

A2 представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe или D-(X1, X2, X3, X4, X5)Phe;

A3 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys или Orn;

A4 представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1, X2, X3, X4, X5)Phe или Trp;

R6 и R7 каждый представляет собой независимо от своего положения H, (C1C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, арил(C1-C5)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)гетероалкил или замещенный арил(C1C5)алкил или R6 и R7 могут являться связанными вместе, образуя циклическую группу;

R8 представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

r представляет собой независимо от своего положения 1, 2, 3, 4 или 5, и

t представляет собой независимо от своего положения 1 или 2, или

его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно активное вещество лекарственной композиции по настоящему изобретению представляет собой пептид формулы:

Гидантоин(Arg-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (пептид 2)

или его фармацевтически приемлемую соль.

Номенклатура, используемая для определения пептидов, представляет собой такую, которую, как правило, используют в данной области, где аминогруппа на N-конце находится слева, и карбоксильная группа на C-конце находится справа. В случае, если аминокислота имеет изомерные формы, то предоставлена L-форма аминокислоты, если явно не указано иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют аналогичное значение, как общепринято понимает специалист в данной области, к которой принадлежит данное изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем описании, включены посредством ссылки. Значение различных используемых выше символов представляет собой такое, как указано ниже:

Abu: α-аминомасляная кислота; Ac: ацильная группа; Acc: 1-амино-1-цикло(C3-C9)алкилкарбоновая кислота; A3c: 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота; A4c: 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота; A5c: 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота; A6c: 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота; Aha: 7-аминогептановая кислота; Ahx: 6-аминогексановая кислота; Aib: α-аминоизомасляная кислота; Ala или A: аланин; β-Ala: β-аланин; Apn: 5-аминопентановая кислота (HN-(CH2)4-C(O); Arg или R: аргинин; hArg: гомоаргинин; Asn или N: аспарагин; Asp или D: аспарагиновая кислота; Bal: 3-бензотиенилаланин; Bip: 4,4'-бифенилаланин, представленный структурой:

.

Bpa: 4-бензоилфенилаланин; 4-Br-Phe: 4-бромфенилаланин; Cha: β-циклогексилаланин; hCha: гомоциклогексилаланин; Chg: циклогексилглицин; Cys или C: цистеин; hCys: гомоцистеин; Dab: 2,4-диаминомасляная кислота; Dap: 2,3-диаминопропионовая кислота; Dip: β,β-дифенилаланин; Doc: 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота со структурой:

.

2-Fua: β-(2-фурил)аланин; Gaba: 4-аминомасляная кислота; Gln или Q: глутамин; Glu или E: глутаминовая кислота; Gly или G: глицин; His или H: гистидин; 3-Hyp: транс-3-гидрокси-L-пролин, т.е. (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота; 4-Hyp: 4-гидроксипролин, т.е. (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота; Ile или I: изолейцин; Leu или L: лейцин; hLeu: гомолейцин; Lys или K: лизин; Met или M: метионин; β-hMet: β-гомометионин; 1-Nal: β-(1-нафтил)аланин; 2-Nal: β-(2-нафтил)аланин; Nip: нипекотиновая кислота; Nle: норлейцин; Oic: октагидроиндол-2-карбоновая кислота; Orn: орнитин; 2-Pal: β-(2-пиридил)аланин; 3-Pal: β-(3-пиридил)аланин; 4-Pal: β-(4-пиридил)аланин; Pen: пеницилламин; Phe или F: фенилаланин; hPhe: гомофенилаланин; Pro или P: пролин; hPro: гомопролин.

Ser или S: серин; Tle: трет-лейцин; Taz: β-(4-тиазолил)аланин; 2-Thi: β-(2-тиенил)аланин; 3-Thi: β-(3-тиенил)аланин; Thr или T: треонин; Trp или W: триптофан; Tyr или Y: тирозин; D-(Et)Tyr имеет структуру:

.

Val или V: валин.

Ниже приведены определения терминов, используемых в настоящем описании. Начальное определение, предоставленное для группы или термина в настоящем описании, применяют к этой группе или термину на всем протяжении настоящего описания отдельно или в качестве части другой группы, если не указано иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют аналогичное значение, как общепринято понимает специалист в данной области, к которой принадлежит данное изобретение.

Термин "алкил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, которые представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Когда используют подстрочный индекс по отношению к алкильной или другой группе, подстрочный индекс относится к числу атомов углерода, которые может содержать группа. Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей один, два или три заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогено, амино, циано, кето (=O), -ORa, -SRa, -NRaRb, -(C=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rd, -SO2Rd, -SO3Rd, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл, где группы Ra, Rb и Rc выбраны из водорода, (C1-C6)алкила, арила, гетероарила, гетероцикла, циклоалкила или (C1-C6)алкила, замещенного галогеном, гидрокси, метокси, нитро, амино, циано, -(C=O)H, -CO2H, -(C=O)алкила, -CO2-алкила, -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)2, карбокси, ацила, -C(=O)H, -C(=O)фенила, -CO2-алкила, циклоалкила, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(алкила), -(C=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)2, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкила)2, -NH-CH2-карбокси, -NH-CH2-CO2-алкила, фенила, бензила, фенилэтила или фенилокси. Группу Rd можно выбирать из тех же групп, что и Ra, Rb и Rc, за исключением водорода. Альтернативно, группы Ra и Rb могут совместно образовывать гетероцикло- или гетероарильное кольцо. Следует понимать, что когда замещенная алкильная группа замещена арилом, циклоалкилом, гетероарилом или гетероцикло, такие кольца представляют собой такие, как определено ниже, и, таким образом, могут содержать от одного до трех заместителей, как указано ниже в определениях для этих терминов. Когда термин "алкил" используют в качестве суффикса после другой конкретно указанной группы, например арилалкила или гетероарилалкила, термин означает с большей конкретностью по меньшей мере один из заместителей, которые содержит замещенный алкил. Например, арилалкил относится к арилу, связанному через алкил, или другими словами к замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода и по меньшей мере один заместитель, который представляет собой арил (например, бензил или бифенил). "Низший арилалкил" относится к замещенным алкильным группы, содержащим от 1 до 4 атомов углерода и по меньшей мере один арильный заместитель. Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Наиболее предпочтительными являются алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну двойную связь. Термин "алкинил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Наиболее предпочтительными являются алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь. Замещенный алкенил или алкинил содержит один, два или три заместителя, как определено выше для алкильных групп. Термин "алкилен" относится к двухвалентным углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, например {-CH2-}n, где n равно от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 8. Наиболее предпочтительными являются низшие алкиленовые группы, т.е. алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термины "алкенилен" и "алкинилен" относятся к двухвалентным радикалам алкенильных и алкинильных групп соответственно, как определено выше. Замещенные алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группу могут содержать заместители, как определено выше, для замещенных алкильных групп. Термин "алкокси" относится к группе ORe, где Re представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероцикл или циклоалкил. Таким образом, алкокси включает такие группы, как метокси, этокси, циклопропилокси, пирролидинилокси и т.д. Термин "арилокси" относится к группам O(арил) или O(гетероарил), где арил и гетероарил представляют собой такие, как определено ниже.

Термин "алкилтио" относится к алкильной или замещенной алкильной группе, как определено выше, связанной через один или более атомов серы (-S-), например -S(алкил) или -S(алкил-Ra).

Термин "алкиламино" относится к алкильной или замещенной алкильной группе, как определено выше, связанной через одну или более азотных групп (-NRf-), где Rf представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или циклоалкил. Термин "ацил" относится к алкильной или замещенной алкильной группе, как определено выше, связанной через одну или более карбонильных групп {-C(=O)-}. Когда термин ацил используют совместно с другой группой, как в ациламино, он относится к карбонильной группе {-C(=O)}, связанной со второй указанной группой. Таким образом, ациламино относится к -C(=O)NH2, замещенный ациламино относится к группе -C(=O)NRR, и ациларил относится к -C(=O)(арилу).

Термин "аминоацил" относится к группе -NRfC(=O)Rg, где Rg представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, и Rf является таким, как определено выше для алкиламиногруппы.

Термин "галогено" или "галоген" относится к хлору, брому, фтору и йоду. Если не указано иное, любая галогеналкильная, галогеналкокси или галогеналкилтио группа содержит один или более атомов галогена, которые могут являться одинаковыми или различными.

Термин "карбокси", если его используют отдельно, относится к группе CO2H. Карбоксиалкил относится к группе CO2R, где R представляет собой алкил или замещенный алкил.

Термин "сульфонил" относится к сульфоксидной группе (т.е. -S(O)1-2-), связанной с органическим радикалом, включая алкильную, алкенильную, алкинильную, замещенную алкильную, замещенную алкенильную или замещенную алкинильную группу, как определено выше. Органический радикал, к которому присоединена сульфоксидная группа, может являться одновалентным (например, -SO2-алкилом) или двухвалентным (например, -SO2-алкиленом и т.д.).

Термин "циклоалкил" относится к замещенным и незамещенным моноциклическим или бициклическим углеводородным группам от 3 до 9 атомов углерода, которые являются соответственно полностью насыщенными или частично ненасыщенными, включая конденсированное арильное кольцо, например индан. Циклоалкильная группа может являться замещенной одним или более (такими как одним-тремя) заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, аминоалкила, галогена, циано, нитро, трифторметила, гидрокси, алкокси, алкиламино, сульфонила, -SO2(арила), -CO2H, -CO2-алкила, -C(=O)H, кето, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкила)2, ацила, арила, гетероцикла, гетероарила или другого циклоалкильного кольца, содержащего от 3 до 7 атомов углерода. Термин "циклоалкилен" относится к циклоалкилу, образующему связь или спейсер между двумя другими группами, т.е. циклоалкилен представляет собой циклоалкил, который связан по меньшей мере с двумя другими группами. Термин "циклоалкил" включает насыщенные или частично ненасыщенные карбоциклические кольца, содержащие углерод-углеродный мостик из трех-четырех атомов углерода или содержащие присоединенное к ним бензольное кольцо. Если циклоалкильная группа замещена дополнительным кольцом, указанное дополнительное кольцо может содержать от одного до двух заместителей, выбранных из Rk, где Rk представляет собой низший алкил, гидрокси, низший алкокси, амино, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро и низший алкил, замещенный от одного до двух гидрокси, низшим алкокси, амино, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси и/или нитро.

Термин "арил" относится к замещенному и незамещенному фенилу, 1-нафтилу и 2-нафтилу, где фенил является предпочтительным. Арил может не содержать, содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкокси, алкилтио, гелогено, гидрокси, нитро, циано, амино, трифторметил, трифторметокси, сульфонила, -SO2(арила), -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)2, карбокси, ацила, -C(=O)H, -C(=O)фенила, -CO2-алкила, циклоалкила, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(алкила), -(С=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)2, -NH-CH2-карбокси, -NH-CH2-CO2-алкила, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкила)2, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, фенилтио, гетероцикло, гетероарила или (C3-C7)циклоалкильного кольца. Термин "арилен" относится к арилу, как определено выше, образующему связь или спейсер между двумя другими группами, т.е. арилен представляет собой арил, который связан по меньшей мере с двумя другими группами. Когда арильная группа замещена дополнительным кольцом, указанное дополнительное кольцо может содержать от одного до двух заместителей, выбранных из Rk, где Rk является таким, как определено выше.

Термин "гетероцикло" или "гетероцикл" относится к замещенным и незамещенным неароматическим 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (O, S или N) по меньшей мере в одном из колец. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, а также при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, из которых состоят бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут являться насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены, и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероциклическая группа может быть присоединенной к доступному атому азота или углерода. Гетероциклическое кольцо может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогено, амино, циано, алкила, замещенного алкила, трифторметила, трифторметокси, сульфонила, -SO2(арила), -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)2, алкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, фенилтио, карбокси, -CO2-алкила, циклоалкила, -C(=O)H, ацила, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(алкила), -(C=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)2, -NH-CH2-карбокси, -NH-CH2-CO2-алкила, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкила)2, гетероцикло, гетероарила, (C3-C7)циклоалкильного кольца, кето, =N-OH, =N-O-низшего алкила или пяти- или шестичленного кеталя, т.е. 1,3-диоксолана или 1,3-диоксана. Когда гетероциклическая группа замещена дополнительным кольцом, указанное дополнительное кольцо может содержать от одного до двух заместителей, выбранных из Rk, где Rk определяют, как указано выше. Иллюстративные моноциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Иллюстративные бициклические гетероциклические группы включают хинуклидинил.

Термин "гетероарил" относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (O, S или N) по меньшей мере в одном из колец. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, из которых состоят бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут являться насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены, и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, должны содержать по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, а другое конденсированное кольцо или кольца могут являться ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединенной к любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Гетероарильная циклическая система может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогено, амино, циано, алкила, замещенного алкила, трифторметила, трифторметокси, сульфонила, -SO2(арила), -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)2, алкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, фенилтио, карбокси, -CO2-алкила, циклоалкила, -C(=O)H, ацила, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(алкила), -(C=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)2, -NH-CH2-карбокси, -NH-CH2-CO2-алкила, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкила)2, гетероцикло, гетероарила или (C3-C7)циклоалкильного кольца. Гетероциклическое кольцо может содержать гетероатом серы, замещенный одним или более атомов кислорода (=O). Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Иллюстративные бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и т.п. Иллюстративные трициклические гетероарильные группы включают карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.

Пептид лекарственной композиции по настоящему изобретению может находиться в форме соли или в виде свободного основания. Он может содержаться в лекарственной композиции в концентрации в диапазоне приблизительно от 20 приблизительно до 70% (масс./масс.) микрочастиц композиции. В предпочтительном варианте осуществления пептид лекарственной композиции содержится в концентрации от 20 до 70% (масс./масс.) микрочастиц. В предпочтительном варианте осуществления пептид лекарственной композиции представляет собой лиганд рецептора меланокортина MC4 и содержится в концентрации в диапазоне от 25 до 60% (масс./масс.) и более предпочтительно в концентрации от 30 до 50% микрочастиц.

Лекарственная композиция по настоящему изобретению содержит полимер, который является биосовместимым и водорастворимым (растворяемый по меньшей мере в концентрации 5% в воде при 25°C). Биосовместимый и водорастворимый полимер можно выбирать из моно- или полисахаридов, поливинилпирролидона (PVP), целлюлозы и производных целлюлозы, природных или рекомбинантных белков и производных белка. Моно- или полисахариды можно выбирать из гиалуроновой кислоты или ее соли, декстранов или модифицированных декстранов, хитозанов, крахмала или модифицированных крахмалов, альгиновой кислоты или ее солей. Биосовместимый водорастворимый полимер может являться биоразлагаемым. Когда биосовместимый полимер является биоразлагаемым, его можно выбирать из гиалуроновой кислоты или ее соли, декстранов или модифицированных декстранов, альгиновой кислоты или ее солей. Биосовместимый водорастворимый полимер может представлять собой биополимер. Когда биоразлагаемый полимер представляет собой биополимер, его можно выбирать из гиалуроновой кислоты или ее неорганических солей, таких как гиалуронат натрия, альгиновой кислоты или ее неорганических солей, таких как альгинат натрия, или хитозана.

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер является биоразлагаемым и более предпочтительно он представляет собой биополимер.

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид. В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид с молекулярной массой (ММ) менее 2000 кДа, более предпочтительно менее 1800 кДа.

Предпочтительно биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой высокомолекулярный полисахарид.

В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид с молекулярной массой (ММ) более 1000 кДа, более предпочтительно более 1200 кДа.

В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид с молекулярной массой (ММ) от 1000 кДа до 2000 кДа и более предпочтительно от 1200 кДа до 1800 кДа.

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид, выбранный из гиалуроновой кислоты или ее соли. В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид, выбранный из соли гиалуроновой кислоты, и более предпочтительно представляет собой гиалуронат натрия (SH).

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид, выбранный из соли гиалуроновой кислоты и с молекулярной массой (ММ) от 1000 кДа до 2000 кДа. В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой гиалуронат натрия (SH) с молекулярной массой (ММ) от 1000 кДа до 2000 кДа, более предпочтительно от 1200 кДа до 1800 кДа.

В другом предпочтительном варианте осуществления массовое отношение пептида/полимера в микрочастицах находится в диапазоне от 3:1 до 1:4.

В более предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой пептид 1, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, биосовместимый смешиваемый с водой полимер представляет собой гиалуронат натрия, и массовое отношении составляет от 3 до 0,25, предпочтительно от 1,5 до 0,33 и более предпочтительно от 1 до 0,33.

Микрочастицы могут необязательно содержать добавки, такие как поверхностно-активные вещества. Эти добавки включают жирные кислоты и их соли, полиолы, полиоксиэфиры, полоксамеры, полисорбаты и сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.

В другом предпочтительном варианте осуществления микрочастицы содержат любую добавку. В другом предпочтительном варианте осуществления микрочастицы содержат любое поверхностно-активное вещество. В другом предпочтительном варианте осуществления микрочастицы не содержат поверхностно-активного вещества. В предпочтительном варианте осуществления микрочастицы содержат в качестве активного вещества только пептид и биосовместимый полимер.

Микрочастицы по настоящему изобретению можно получать смешиванием пептида, водорастворимого полимера и необязательных добавок (при наличии) в воде, а затем сушкой распылением. Получаемый порошок можно помещать во флаконы и облучать гамма-излучением, чтобы получать стерильный инъецируемый продукт.

В другом аспекте настоящего изобретения микрочастицы по настоящему изобретению получают сушкой распылением предпочтительно при температуре от 130 до 170°C и более предпочтительно сушкой распылением без использования органического растворителя.

Средний размер микрочастицы, получаемой таким образом, находится в диапазоне от 2 до 50 мкм, предпочтительно от 5 до 30 мкм и более предпочтительно от 6 до 24 мкм.

Другой целью настоящего изобретения является инъекционная композиция, содержащая лекарственную композицию, как описано выше, где указанную лекарственную композицию суспендируют в инъецируемом жидком носителе.

Инъецируемый жидкий носитель можно выбирать из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, растительного масла, минерального масла, сквалена, глицерина, моно-, ди- или триглицеридов или их смесей. Суспензионная среда для введения лекарственной композиции может представлять собой неводную инъецируемую жидкость низкой вязкости, такую как смеси среднецепочечных триглицеридов (сложные эфиры жирных кислот и глицерина). Предпочтительно среднецепочечные триглицериды представляют собой Miglyol® 812 (от Sasol GmbH, Germany), Labrafac® WL1349 (триглицерид каприловой кислоты от Gattefosse company, France) или Lipoid MCT (от Lipoid company, Germany). Неводная инъецируемая суспензионная среда может содержать дополнительные вспомогательные средства, такие как подходящие поверхностно-активные вещества (полоксамер 188, Solutol®HS 15, Cremophor®, Tween® 20, 40 и 80, лецитин).

В предпочтительном варианте осуществления инъекционная среда представляет собой липофильную суспензионную среду.

Инъецируемый жидкий носитель, используемый в качестве суспензионной среды, можно выбирать из моно-, ди- и триглицерида или их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления носитель инъекционной композиции представляет собой моно-, ди- и триглицерид или их смесь. В более предпочтительном варианте осуществления носитель представляет собой триглицерид или его смесь и более предпочтительно среднецепочечный триглицерид (MCT) или его смесь.

Среднецепочечный триглицерид (MCT) можно выбирать из Miglyol® 810 (каприловый/каприновый триглицерид, регистрационный номер (RN)=8540909-2), Miglyol® 812 (каприловый/каприновый триглицерид, регистрационный номер (RN)=8540909-2), Miglyol® 818 (регистрационный номер (RN)=308067-10-9), Miglyol® 829 (регистрационный номер (RN)=97708-73-1), Miglyol® 840 (регистрационный номер (RN)=77466-09-2) или их смеси. В более предпочтительном варианте осуществления триглицерид, используемый в качестве жидкого носителя в инъекционной композиции, представляет собой Miglyol® 812.

Инъекционная композиция может содержать другие добавки, такие как диспергирующее средство. Диспергирующие средства включают амфифильные липиды, фосфолипиды, жирные кислоты, полисахариды, полиолы, полиоксиэфиры, полоксамеры, полисорбаты и сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.

Диспергирующее средство можно выбирать, например, из фосфолипидов и предпочтительно из лецитина. Концентрация диспергирующего средства (при наличии) составляет менее 5% (масс./масс.) суспензионной среды.

В предпочтительном варианте осуществления носитель инъекционной композиции содержит диспергирующее средство. В предпочтительном варианте осуществления носитель инъекционной композиции содержит диспергирующее средство с гидрофильным-липофильным балансом (HLB) менее 17. В более предпочтительном варианте осуществления диспергирующее средство выбрано из лецитина.

В более предпочтительном варианте осуществления носитель представляет собой смесь среднецепочечного триглицерида (MCT) и лецитина, и более предпочтительно носитель представляет собой смесь Miglyol® 812 и лецитина.

В более предпочтительном варианте осуществления носитель представляет собой смесь Miglyol® 812 и лецитина, и массовое отношение лецитин/Miglyol® 812 находится в диапазоне приблизительно от 0,1% (0,1±0,1) до 2% (2±0,1), более предпочтительно от 0,1 до 1%.

В более предпочтительном варианте осуществления инъекционная композиция содержит:

- микрочастицы, содержащие в качестве активного ингредиента только пептид 1 и биополимер, и

- смесь среднецепочечного триглицерида и диспергирующего средства в качестве суспензионной среды, и более предпочтительно

- микрочастицы, содержащие в качестве активного ингредиента только пептид 1 и гиалуронат натрия в качестве биополимера, и

- смесь среднецепочечного триглицерида и лецитина в качестве суспензионной среды.

Инъекционную композицию можно получать смешиванием микрочастиц и суспензионной среды. Можно смешивать различные компоненты суспензионной среды, затем стерилизовать, например, посредством фильтрации, и помещать во флакон. Микрочастицы можно помещать во флаконы, а затем стерилизовать гамма-излучением. Микрочастицы и суспензионную среду можно смешивать непосредственно перед применением таким образом, чтобы суспендировать микрочастицы в носителе для инъекции перед введением.

Инъекционная композиция по настоящему изобретению может являться пригодной для парентерального введения с длительным высвобождением пептида в течение по меньшей мере 3 часов. Инъекционная композиция по настоящему изобретению может являться пригодной для парентерального введения с длительным высвобождением пептида в течение по меньшей мере 4 часов, 5 часов, 6 часов, 12 часов или 24 часов. В предпочтительном варианте осуществления инъекционная композиция по настоящему изобретению обеспечивает длительное высвобождение в течение по меньшей мере 3 часов. В другом предпочтительном варианте осуществления инъекционная композиция по настоящему изобретению обеспечивает длительное высвобождение в течение по меньшей мере 6 часов. В более предпочтительном варианте осуществления инъекционная композиция по настоящему изобретению обеспечивает длительное высвобождение в течение по меньшей мере 12 часов и более предпочтительно 24 часов.

Инъекционная композиция по настоящему изобретению является особенно пригодной для лечения нарушений массы тела, таких как ожирение и кахексия.

Следующие ниже примеры представлены для иллюстрации указанных выше способов и их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Экспериментальная часть

Пример 1

Получение микрочастиц

Микрочастицы получали сушкой распылением с использованием мини-распылительной сушилки, такой как распылительная сушилка BUCHI 190, Micro SD или BUCHI B-290.

Гиалуронат натрия (SH) растворяли в стерильных условиях в воде для инъекций (WFI) (≈0,4% масс./об.) с использованием магнитной мешалки в течение 2 часов.

Точно взвешивали пептид 1 и растворяли в воде с использованием магнитной мешалки.

Гомогенизацию конечного препарата проводили с использованием турбины Ultraturax в течение 30 минут. pH конечной смеси находился в диапазоне от 4 до 5.

Получали исходный раствор при концентрации твердого вещества не более 0,33% масс./об., содержащий 3,325 г на литр всех твердых веществ для обеспечения эффективного распыления смеси. Гомогенность этого препарата поддерживали путем применения умеренного перемешивания при наполнении распылительной сушилки.

Используемые рабочие параметры сушки распылением являлись следующими: температура на входе: 130-170°C, скорость потока подачи: 5-6 мл/мин, скорость распыления газа: 2-4 кг/ч, продувка: 30 м3/ч, скорость воздушного потока: 650-700 нл/ч.

Получаемый порошок помещали во флаконы и могли обрабатывать гамма-излучением при 25 кГр.

Получение инъекционной композиции

Перед применением порошок суспендировали в носителе, содержащем 99% MCT (Miglyol® 812N) и 1% лецитина (Epikuron 200). Носитель получали следующим образом: лецитин растворяли в Miglyol® 812N при 55°C±5°C при перемешивании на магнитной мешалке до получения гомогенной дисперсии. Затем получаемый раствор фильтровали через фильтр 0,22 нм с целью стерилизации перед наполнением флаконов в стерильных условиях.

Пример 2: Исследование способности проходить через иглу при введении и определение распределения размера частиц

Исследование способности проходить через иглу при введении проводили с использованием инъекционной композиции, содержащей:

- микрочастицы пептида 1/гиалуронат натрия 40/60 (масс./масс.), и

- суспензионную среду, содержащую Miglyol® 812 и лецитин (1%).

Микрочастицы получали, как описано в пример 1, с использованием более крупного устройства сушки распылением, а именно устройства распылительной сушилки ASD-1. Получаемые таким образом микрочастицы характеризовали относительно распределения их размера частиц (PSD) до и после проведения этапа сухого просеивания (таблица 1).

Таблица 1
Микрораспределение размера частиц, серия C15
1 минута ультразвука, без просеивания После просеивания на сите с размером ячеек 63 мкм
D10 (мкм) 4,79 8,84
D50 (мкм) 21,33 32,23
D90 (мкм) 68,88 64,94
Средний размер (мкм) 30,63 35,11

Хорошую дисперсию получали без необходимости обработки ультразвуком для просеянных микрочастиц.

Способность проходить через иглу при введении оценивали с использованием машины для испытания на растяжение/сжатие, которая измеряет силу введения при экструзии состава через 1 мл шприц, оснащенный иглой. Максимальное допустимое усилие составляет 15 Н, и тестируемые диаметры иглы, приемлемые для ежесуточного подкожного введения, составляют по меньшей мере 25-27 калибр. Способность проходить через иглу при введении оценивали при концентрации активного вещества 50 мг/мл или 20 мг/мл для прототипных микрочастиц, не содержащих лецитин. Результаты способности проходить через иглу при введении приведены в таблице 2 ниже:

Таблица 2
Прототип 1 2 3
Теоретически рассчитанное содержание чистого пептида (% масс./масс.) 30 40 30
SH (% масс./масс.) 61,4 48,5 60
Суспензионная среда Miglyol® 812N Miglyol® 812N+1% лецитин Miglyol® 812N+1% лецитин Miglyol® 812N+1% лецитин
Концентрация активного вещества (мг/мл) 50 50 50 20
Количество порошка на мл (мг) 167 167 125 70
Усилие нагнетания для иглы 25 G (Н) <15

Для такого высокого содержания микрочастиц в масляном инъецируемом носителе инъекция суспензии микрочастиц через иглу 25 калибра обеспечивала доставку суспензии при приемлемом усилии нагнетания, когда прототипные микрочастицы получали при содержании пептида от 30 до 40%.

Результаты, полученные для тестирования "в ручном режиме" способности проходить через иглу при введении, приведены в таблице 3.

Таблица 3
Серия C15 Концентрация пептида (мг/мл) Способность проходить через иглу при введении
25G 27G
До просеивания 10 да нет
20 да нет
После просеивания 20 да да
"да" означает, что суспензия является инъецируемой через иглу с указанным номером калибра; "нет" означает, что суспензия не является инъецируемой через иглу с указанным номером калибра.

Исследование способности проходить через иглу при введении продемонстрировало очень перспективные результаты для крупного вещества после этапа сухого просеивания на сите с размером ячеек 63 мкм. При 20 мг/мл суспензия являлась инъецируемой через иглу 27G.

Пример 3: Тестирование in vivo

Профили PK отобранных прототипов с пептидом 1 в качестве активного ингредиента оценивали на крысах (фигуры 1 и 2). Восемь крыс, разделенных на две группы по четыре, использовали на прототип. Каждая из них получала подкожную инъекцию микрочастиц, диспергированных в суспензионной среде (Miglyol® 812N с 1% лецитином или без него, фильтрованной через 0,22 мкм фильтр) в дозе 0,5 мг/кг, а затем 0,3 мг/кг. Получение образцов крови проводили через катетер в яремной вене в различные моменты времени в каждой группе альтернативно. Концентрации пептида в плазме определяли способом LC-MS.

Значения PK сравнивали со значениями, полученными после инъекции пептида в физиологическом растворе в тех же условиях; их выбирали в качестве контроля, т.к. пептид, суспендированный в Miglyol® 812N, невозможно было инъецировать, т.к. это визуально приводило к, в значительной степени, гетерогенным, мало стабильным суспензиям. Параметры PK микрочастиц и контроля физиологическим раствором приведены в таблице 4 ниже.

Таблица 4
Композиция Cmax (нг/мл) % Cmax в сравнении с контролем AUCпоследняя (мин⋅нг/мл) % AUCпоследняя в сравнении с контролем MRT (мин) Tmax (мин) T1/2 (мин)
Контроль NaCl 0,9% / 346 / 29,6 / 75 30 49,4
Микрочастицы: Пептид/SH: 1:2 Носитель: Miglyol 2 162 47 41,6 141 187 120 71
Пептид/SH 1:2 Носитель: Miglyol+1% Лецитин 4 239 69 53,3 180 171 60 90
Микрочастицы: Пептид/SH/лецитин 1:1/3:2 Носитель: Miglyol 10 216 62 49,5 167 215 60 129
(Cmax: максимальная концентрация в плазме лекарственного средства, появляющаяся в профиле PK; AUC: площадь под кривой; MRT: средняя продолжительность обработки; Tmax: время, соответствующее значению Cmax; T1/2: время полувыведения).

Затем проводили новый тест in vivo для оценки возможности вводить более низкую дозу для аналогичной экспозиции лекарственным средством. Проводили тестирование in vivo на крысах с использованием прототипных микрочастиц в дозе 0,3 мг/кг (60% начальной дозы). Профиль и параметры PK приведены на фиг. 2 (профиль PK у крыс - 270 нмоль/кг, 0,3 мг/кг в сравнении с 450 нмоль/кг, 0,5 мг/кг, п/к) и в таблице 5 (параметры PK микрочастиц и контроля физиологическим раствором) соответственно.

Таблица 5
Композиция Cmax (нг/мл) % Cmax в сравнении с контролем AUCпоследняя (мин⋅нг/мл) % AUCпоследняя в сравнении с контролем MRT (мин) Tmax (мин) T1/2 (мин)
Контроль NaCl 0,9% 0,5 мг/кг 346 / 29,6 / 75 30 49
Прототип 10 0,5 мг/кг 216 62 49,5 167 215 60 129
Прототип 10 0,3 мг/кг 54,6 16 26,7 90 360 60 218

Профиль высвобождения проявляет тенденцию к кинетике нулевого порядка в течение по меньшей мере 6 часов, проявляя стабильный характер, как при использовании помпы, с аналогичной экспозицией по сравнению с профилем высвобождения, получаемым для пептида в физиологическом растворе в наивысшей дозе (0,5 мг/кг). Это подтверждает возможность применения меньшей терапевтической дозы для аналогичной экспозиции лекарственным средством и возможность устранять побочные эффекты и повышать переносимость лечения.

Это исследование PK демонстрирует свойства длительного высвобождения (SR).

Пример 4: Исследование стабильности

Исследование стабильности проводили с пептидом 1 (в форме ацетатной соли). Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6
Пример Момент времени Чистота (%) Отклонение/T0 (%) Сумма примесей (%)
Пептид/SH1700 51,5/48,5 T0 98,4 / /
5M, 5°C 97,2 -1,21 1,7
13M, 5°C 97,4 1,06 1,6
Пептид/SH1700 38,5/61,5 T0 97,5 / 1,8
5M, 5°C 96,7 -0,81 1,8
13M, 5°C 96,9 -0,63 1,8
Пептид/SH 50/50 T0 97,3 / 2,0
4,5M, 5°C 97,5 0,21 2,2
4,5M, 25°C/60% отн. влаж. 97,3 0,00 2,3
4,5M, 40°C/75% отн. влаж. 96,8 -0,51 2,7
Пептид/SH 40/60 T0 97,4 / 2,3
4,5M, 5°C 97,4 0,00 2,1

4,5M, 25°C/60% отн. влаж. 97,1 -0,31 2,2
4,5M, 40°C/75% отн. влаж. 96,8 -0,62 2,6
Пептид/декстран 40/60 T0 29,1 97,1 2,3
4,5M, 5°C 30,4 97,3 2,1
4,5M, 25°C/60% отн. влаж. 30,0 97,2 2,1
4,5M, 40°C/75% отн. влаж. 29,5 96,9 2,5
Пептид/SH/Kollidon 17PF 40/50/10 T0 29,5 97,5 2,1
4,5M, 5°C 30,7 97,1 2,2
4,5M, 25°C/60% отн. влаж. 30,4 97,0 2,4
4,5M, 40°C/75% отн. влаж. 29,4 96,6 2,6

Все указанные выше примеры являлись стабильными в течение по меньшей мере 4,5 месяцев при 5°C и 25°C.

Пример 5

Композицию, содержащую рекомбинантный гормон роста человека (rhGH) и гиалуронат натрия, получают аналогичным способом, как проиллюстрировано в примере 1, с rhGH в качестве активного ингредиента вместо пептида 1.

Рекомбинантный гормон роста человека в буфере карбоната натрия растворяли в воде. Гиалуронат натрия содержался в композиции в концентрации 2 мг/мл и rhGH в концентрации 1 мг/мл. Массовое отношение белок/гиалуронат натрия было равно 0,5.

Затем композицию подвергали сушке распылением с температурой на входе 130°C.

Для оценки дезаминирования rhGH проводили анализ ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (IE-ВЭЖХ) и для оценки агрегация этого белка проводили анализ эксклюзионной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (SEC-ВЭЖХ).

Данные распада указанной выше композиции до и после сушки распылением приведены в таблице 7.

При 130°C белок не является стабильным в способе по изобретению, т.к. он подвергается дезаминированию или агрегации. В отличие от пептида 1 rhGH разрушается способом сушки распылением по изобретению.

Если белок находится в агрегированной форме, наблюдают образование олигомеров, что означает, что белок не является больше активным и может становиться иммуногенным.

Способ по изобретению не применим к белкам.

1. Лекарственная композиция с длительным высвобождением, содержащая по меньшей мере 90% микрочастиц пептида в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера для лечения нарушений массы тела, где указанный пептид и указанный биосовместимый водорастворимый полимер составляют по меньшей мере 90% по массе микрочастиц, где активное вещество содержится в концентрации от 25 до 60% по массе микрочастиц,

где биоразлагаемый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид, выбранный из гиалуроновой кислоты или ее соли,

и пептид представляет собой Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 или его фармацевтически приемлемую соль и

массовое отношение пептида/гиалуроната натрия в микрочастицах находится в диапазоне от 3 до 0,25.

2. Композиция по п. 1, где процентное содержание (по массе) пептида и биосовместимого водорастворимого полимера составляет по меньшей мере 95% от общей массы композиции микрочастиц, предпочтительно по меньшей мере 99% и более предпочтительно по меньшей мере 99,5%.

3. Композиция по п. 2, где активное вещество содержится в концентрации от 30 до 50% микрочастиц.

4. Композиция по п. 1, где биоразлагаемый водорастворимый полимер представляет собой гиалуронат натрия (SH) с молекулярной массой (ММ) от 1000 кДа до 2000 кДа, более предпочтительно от 12 00 кДа до 1800 кДа.

5. Композиция по п. 1, где массовое отношение пептида/гиалуроната натрия в микрочастицах находится в диапазоне от 1 до 0,33.

6. Композиция по п. 1, где микрочастицы получают сушкой распылением.

7. Композиция по п. 1, где средний размер микрочастицы находится в диапазоне от 2 до 50 мкм, предпочтительно от 5 до 30 мкм.

8. Композиция по пп. 1-7, где микрочастицы не содержат поверхностно-активное вещество.

9. Композиция по п. 8, в которой микрочастицы содержат только пептид в качестве активного вещества и биосовместимый полимер.

10. Инъекционная композиция для лечения нарушений массы тела, где указанная композиция содержит композицию по любому из предшествующих пунктов, суспендированную в жидком инъецируемом носителе, используемом в качестве суспензионной среды.

11. Инъекционная композиция по п. 10, где носитель представляет собой липофильную суспензионную среду.

12. Инъекционная композиция по п. 10 или 11, где носитель содержит диспергирующее средство.

13. Инъекционная композиция по п. 10 или 11, обеспечивающая длительное высвобождение пептида в течение по меньшей мере 3 часов и предпочтительно в течение по меньшей мере 6 часов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой S; Y представляет собой N; X представляет собой N; R1 выбран из (а) C1-С6 алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C1-С6 алкокси или изоиндолил; (b) -NR8R7, -CH2NR7R8, где R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного С3-С7 неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C1-С6 алкилами, C1-С6 алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН2)-O-метилом, -С(O)(СН2)-O-изопропилом, C1-С6 галогеналкилом, -S(O)2-метилом, -S(O)2-изопропилом, оксо, -С(O)(С1-С2)алкил-N(метил)2, -С(O)(С2)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или (c) -O-(тетрагидро-2Н-пирана); каждый из R2, R3 и R5 представляют собой водород; R4 выбран из С3-С6 циклоалкила, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6 алкила и CN.

Способ относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается выбора тактики проведения комплексной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением. Для этого у больных с ожирением II степени и контролируемой АГ I и II степени выявляют наличие или отсутствие дислипидемии.

Изобретение относится к области медицины, а именно косметологии и пластической хирургии. В биологически активные точки на теле человека, отвечающие за активацию обмена веществ в организме, и/или усиление процесса жиросжигания, и/или блокировку аппетита, через иглу вводят гиалуроновую кислоту, формируя «гиалуроновую нить» в подкожно-жировой клетчатке.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) ,а также к способу их получения, фармацевтическим композициям на их основе и их применению. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для лечения или профилактики патологии, при которой необходимо ингибировать киназу mTOR.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего лечение статинами, причем указанный способ включает введение субъекту 4 капсул в день, где каждая капсула содержит 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1 г этил-ЕРА для снижения уровня триглицеридов натощак и LDL-C у субъекта относительно субъектов, имеющих смешанную дислипидемию, которые получают статины без этил-ЕРА.

Изобретение относится к новым производным фенилпиррола формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для предотвращения или лечения таких заболеваний, как деменция, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения, эпилепсия, “центральная” судорога, ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, нарколепсия, идиопатическая гиперсомния, индуцированный поведением синдром недостаточного сна, синдром апноэ во сне, нарушение циркадного ритма, парасомния, связанное со сном нарушение движения, инсомния и депрессия или аллергический ринит.

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой композицию для женщин, направленную на улучшение функционального состояния органов женской репродуктивной системы, содержащую L-Аргинин, магния цитрат, аскорбиновую кислоту, экстракт витекса священного, содержащего аукубин, цинка цитрат, токоферола ацетат, пиридоксина гидрохлорид, рибофлавин, фолиевую кислоту, калия йодат, селенит натрия и вспомогательные вещества, причем компоненты композиции находятся в определенном соотношении, в миллиграммах на одно саше массой 5000 мг.

Изобретение относится к медицине и касается пептид-миметика кальцитоцина, представляющего собой: AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2 SEQ ID NO: 15. Пептид скомпонован с носителем для перорального введения, и при этом носитель повышает пероральную биодоступность пептида.
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и психиатрии, и касается лечения ожирения у больных тяжелым депрессивным расстройством. Для этого вводят налтрексон и бупропион в количестве 32 мг/сут и 360 мг/сут соответственно.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, эндокринологии и кардиологии, и может быть использовано для комплексного лечения метаболического синдрома. Для этого проводят диетотерапию пониженной калорийности 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин с ограничением углеводсодержащих продуктов и жиров.
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей смесь, по меньшей мере, двух типов частиц, способу ее получения, применения и стандартной дозированной формы на ее основе.

Описаны кристаллические микрочастицы, состоящие из формотерола или его фармацевтически приемлемых солей и миристиновой кислоты в количестве от 1,0 до 2,0 % масс. Миристиновая кислота образует непрерывную пленку на поверхности микрочастиц.

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции микрочастиц, включающих сиалидазный слитый белок и сульфат магния или сульфат натрия. Группа изобретений также касается композиции микрочастиц, содержащих сиалидазный слитый белок, полученной способом, включающим добавление противоиона, выбранного из цитрата натрия, сульфата натрия, сульфата кальция, сульфата калия и сульфата магния, к водному раствору, содержащему слитый белок, добавление органического растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, трет-бутилового спирта и бутанола, к данному раствору и постепенное охлаждение раствора до температуры ниже 25°С; и касается способа лечения гриппа или парагриппа, включающего введение пациенту указанных композиций.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция, содержащая эсликарбазепина ацетат и вспомогательные вещества, в виде гранул.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Для этого проводят антисептическую обработку полости рта.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для инициации и поддержания процесса сна и профилактики у животных и человека состояний, которые сопровождаются нарушениями сна различной природы, включающей комбинацию активных агентов, состоящую из Доксиламина сукцината в количестве 0,5-45 мг и Мелатонина пролонгированного высвобождения в количестве 0,1-20 мг.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей ядро, включающее гидрокортизон и носитель, и слой полимера отсроченного высвобождения, находящийся в контакте с указанным ядром.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства для комплексного лечения заболеваний мочевыделительной системы. Средство выполнено в виде микрогранул, заключенных в желатиновую капсулу.

Настоящее изобретение относится к твердому препарату для лечения респираторных заболеваний. Твердый препарат для лечения респираторных заболеваний, содержащий экстракт Pelargonium sidoides и силикат кальция в определенном массовом соотношении.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой . офтальмологическую композицию для лечения конъюнктивитов, блефаритов и краевой язвы роговицы при местном применении, содержащую активное вещество, вспомогательные вещества и консистентообразующую основу, отличающуюся тем, что в качестве активного вещества композиция содержит (11бета,16альфа)-16,17-(бутилиденбис(окси))-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (будесонид) и гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия, а в качестве вспомогательного вещества - борную кислоту, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас.
Наверх