Оксазолидиноны и способ их очистки

Изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для получения биологических веществ формул 1 и 2:

1

и

2

где R₁a и R₁b, R¹a и R¹b выбраны из Н и F, при условии, что как минимум одно из R₁a и R₁b и одно из R¹a и R¹b представляет собой F, R² выбран из бензила и С₁-С₆ алкила, Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил, Y выбран из ZnCl, BF₃, и BR³R⁴, причем R³ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ОН, С₁-С₆ моно- и двухатомных спиртов, и причем R³ и R⁴ вместе могут образовывать кольцо. Также предложен способ снижения уровня палладия в смеси, содержащей палладий и соединение формулы 1, в котором R₁a представляет собой F, и R₁b представляет собой Н, R² представляет собой бензил, причем способ включает подачу смеси, содержащей палладий, растворитель и указанное соединение, часть которого растворена, и фильтрацию раствора с получением фильтрата, содержащего часть растворенного соединения и сниженный уровень палладия по сравнению с начальной смесью. Предложены новые соединения и новый способ, которые эффективны при производстве ценных веществ. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 10 пр.

 

Оксазолидиноны находят широкое применение в качестве фармацевтических агентов для лечения и профилактики таких медицинских заболеваний, как бактериальные инфекции и атеросклероз. Ценность этих соединений стимулирует поиск новых и эффективных соединений, а также их синтеза, таких как описанные в US 20070049759.

US 20070155798, который приводится здесь для ссылки во всей его целостности, раскрывает сильнодействующие антибактериальные оксазолидиноны, содержащие замещенные пиридил фенильные фрагменты. Первоначально эти фрагменты были введены синтетическим путем по реакции сочетания в присутствии соединений олова, однако из-за токсичности последних их применение в фармацевтическом синтезе является нежелательными. Таким образом, существует необходимость в новых и эффективных соединениях, полученных без применения олово содержащих реагентов.

Область применения изобретения

Новые соединения расширяют спектр оксазолидинон содержащих соединений.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение формулы:

в котором:

R¹a и R¹b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R¹a и R¹b представляет собой F,

R² выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C₁-С₆ алкила, и

Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий не менее одного атома N, О или S.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, a R¹b представляет собой Н.

Предпочтительно, что Het представляет собой необязательно замещенную тетразолильную группу.

Предпочтительно, что Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Предпочтительно, что R² представляет собой бензил.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, R¹b представляет собой Н, R² представляет собой бензил, и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Соединение формулы:

в котором

R¹a и R¹b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R¹a и R¹b представляет собой F,

R² выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C₁-С₆ алкила, и

Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF₃ и BR³R⁴, причем R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных C₁-С₆ одно- и двухатомных спиртов, и где R³ и R⁴ совместно могут образовывать кольцо.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, a R¹b представляет собой Н.

Предпочтительно, что R² представляет собой бензил.

Предпочтительно, что Y представляет собой В(ОН)₂ или пинаколатоборат.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, R¹b представляет собой Н, R² представляет собой бензил, и Y представляет собой В(ОН)₂ или пинаколатоборат.

Предложен также способ очистки соединения по пункту 0, включающий

подачу смеси, содержащей палладиум, указанное соединение и растворитель, в которой по меньшей мере часть соединения находится в растворенном виде и образует раствор; и

фильтрацию смеси для удаления по меньшей мере части палладия с образованием фильтрата, причем фильтрат содержит по меньшей мере часть растворенного соединения и меньший уровень содержания палладия по сравнению со смесью.

Предпочтительно, что удаляют растворитель из фильтрата.

Предпочтительно, что раствор представляет собой горячий раствор.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ.

Соединение формулы:

в котором:

R¹a и R¹b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R¹a и R¹b представляет собой F,

R² выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C₁-С₆ алкила, и

Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий не менее одного атома N, О или S.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, a R¹b представляет собой Н.

Предпочтительно, что Het представляет собой необязательно замещенную тетразолильную группу.

Предпочтительно, что Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Предпочтительно, что R² представляет собой бензил.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, R¹b представляет собой Н, R² представляет собой бензил, и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Соединение формулы:

в котором

R¹a и R¹b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R¹a и R¹b представляет собой F,

R² выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C₁-С₆ алкила, и

Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF₃ и BR³R⁴, причем R³ и R⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных С₁-С₆ одно- и двухатомных спиртов, и где R³ и R⁴ совместно могут образовывать кольцо.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, a R¹b представляет собой Н.

Предпочтительно, что R² представляет собой бензил.

Предпочтительно, что Y представляет собой В(ОН)₂ или пинаколатоборат.

Предпочтительно, что R¹a представляет собой F, R¹b представляет собой Н, R² представляет собой бензил, и Y представляет собой В(ОН)₂ или пинаколатоборат.

Предложен также способ очистки соединения, включающий

подачу смеси, содержащей палладиум, указанное соединение и растворитель, в которой по меньшей мере часть соединения находится в растворенном виде и образует раствор; и

фильтрацию смеси для удаления по меньшей мере части палладия с образованием фильтрата, причем фильтрат содержит по меньшей мере часть растворенного соединения и меньший уровень содержания палладия по сравнению со смесью.

Предпочтительно, что удаляют растворитель из фильтрата.

Предпочтительно, что раствор представляет собой горячий раствор.

Подходящие катализаторы для реакции кросс-сочетания представляют собой палладиевые комплексы, например, палладиево фосфиновые комплексы или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и полученные in situ из Pd₂(dba)₃ (dba = бензилиденацетон) в присутствии PCy₃ (трициклогексилфосфина). Соотношение Pd комплекса к субстрату не является критическим для осуществления реакции, но приблизительно 1 мол.% комплекса (по отношению или к 4, или к 6) является приемлемым.

Оксазолидиноны, представленными здесь, являются полезными в качестве лекарственных средств и в частности для задержки роста бактерий, как детально раскрыто в US 20070155798, который представлен здесь для ссылки во всей его целостности.

ПРИМЕРЫ.

Экспериментальные и аналитические данные.

Реагенты были приобретены у коммерческих источников и были использованы при получении. Спектр протонного магнитного резонанса был получен на спектрометре Bruker AVANCE 300 при 300 МГц или спектрометре AVANCE 500 при 500 МГц с тетраметилсиланом в качестве источника для внутреннего сравнения. Спектр углеродного ядерного магнитного резонанса был получен на спектрометре Bruker AVANCE 500 при 125 МГц, для сравнения выбран пик растворителя. Спектр фосфорного ядерного магнитного резонанса был получен на спектрометре Bruker AVANCE 500 при 202 МГц с фосфорной кислотой для сравнения. Спектр ядерного магнитного резонанса фтора был получен на спектрометре Bruker AVANCE 300 при 282 МГц. Масс-спектр был получен на спектрометре Finnigan AQA с ионизацией электрораспылением. Тонкослойная хроматография (ТСХ) была осуществлена, используя Whatman No. 4500-101 (Diamond No. MK6F силикагель 60 Å) пластины. Проявление ТСХ пластин было осуществлено, используя УФ свет (254 нм) или окрашивание перманганатом калия. ВЭЖХ анализ был осуществлен на Varian Prostar HPLC, снабженным Waters SunFire С18 колонкой (150×4.60 мм, 3.5 мкм) или Waters XBridge C18 колонкой (75 мм × 4.6 мм × 2.5 мкм), используя способы, представленные ниже, с детектором на указанной длине волны.

Способ A (Waters SunFire С18 Колонка)

Способ В (Waters XBridge C18 Колонка)

Способ С (Waters SunFire С18 Колонка)

Пример 1: Получение 5-бром-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиридина, 3

В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, входным/выходным отверстием для азота, термопарой и нагревательным кожухом, был загружены при перемешивании 5-бром-2-цианопиридин (799 г, 4.37 моль, 1 эквивалент), N,N-диметилформамид (6.4 л, 8 объемов), хлорид аммония (350.3 г, 6.55 моль, 1.5 эквивалента) и азид натрия (425.7 г, 6.55 моль, 1.5 эквивалента). Внутренняя температура в реакторе была установлена на уровне 85°С (заданная температура 90°С). Заданная температура была достигнута 45 минут спустя, затем реакционная смесь самопроизвольно нагрелась до 94°С за 40 минут. Спустя 1 час реакция завершилась, ВЭЖХ анализ показал полное потребление исходных веществ с содержанием 76.7% (AUC - площадь под кривой) тетразол аммониевой соли. Смесь была охлаждена и отфильтрована при комнатной температуре. Реактор и влажный осадок были промыты 2-пропанолом (3.2 л, 4 объема) и высушены под высоким вакуумом при комнатной температуре с получением тетразол аммонийной соли в виде белого твердого осадка (847.9 г, 80% выход, 89.9% AUC). Дифференциальный сканирующий калориметрический эксперимент был проведен на тетразол аммониевой соли для оценки ее термической стабильности. Соль расплавилась приблизительно при 228°С, а энергетический распад произошел приблизительно при 270°С.

Пример 2: Получение 5-бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридина, 4 (Х=Br)

В 22-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, входным/выходным отверстием для азота, термопарой и помещенную на ледяную/солевую баню, были загружены при перемешивании тетразол аммониевая соль (835.0 г, 3.44 моль, 1 эквивалент), тетрагидрофуран (7.5 л, 9 объемов), N,N-диметилформамид (2.5 л, 3 объема) и порошок гидроксида натрия (343.5 г, 8.59 моль, 2.5 эквивалента). Реактор был оставлен до достижения значения внутренней температуры в 12°С, затем иодметан (1.22 кг, 8.59 моль, 2.5 эквивалента) был по каплям добавлен за 50 минут с поддержанием температуры реакции ниже 20°С. Через 20 минут после добавления вследствие быстрого роста температуры добавление было прекращено и реакция продолжила самопроизвольно нагреваться на 15-20°С за десять минут. Добавление остального количества было завершено при постоянной температуре (18°С). После завершения добавления ледяная баня с солью была убрана и реактор был снабжен водным конденсатором и нагревательным кожухом. Внутренняя температура реактора была доведена до 40°С, однако реакционная смесь продолжила самопроизвольно нагреваться до 48°С. 6 часов спустя ВЭЖХ анализ показал полное потребление исходного материала. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры в течение ночи для удобства. ТГФ был отогнан дистилляцией, и вода (8.35 л, 10 объемов) была добавлена в реактор. Смесь была перемешана в течение 30 минут и отфильтрована вакуумной фильтрацией, реактор и остаток на фильтре были промыты водой (4.2 л, 5 объемов) с получением неочищенного соединения 4/N1 изомерной смеси в виде твердого вещества персикового цвета (500.7 г, 61% выход, 3.85: 1 4: N1).

Твердые вещества (500.7 г) были растворены в CH₂Cl₂ (2.5 л, 5 объемов), затем 6н. водная HCl (7.5 л, 15 объемов) была добавлена. Двухфазная смесь была перемешана, и слои разделились. В этот момент желаемый продукт находился в водном слое с HCl. Слой CH₂Cl₂ был промыт 6н водной HCl (4.5 л, 3×3 объема), до тех пор пока содержание соединения 4 не достигло значения <5% AUC в ВЭЖХ анализе. Объединенные экстракты 6н. HCl были перемещены в реактор, и рН было доведено до 10.6 с 50% водным NaOH (~3.2 л) с одновременным сохранением внутренней температуры ниже 40°С. Твердые вещества были выделены вакуумной фильтрацией, реактор и осадок на фильтре были промыты водой (1 л, 2 объема) с получением неочищенного соединения 4 в виде желтого/оранжевого твердого вещества (322.4 г, извлечение 64%, выход 39%, 93.5% AUC 4, 4.1% AUC N-1 изомер), как подтвердилось ВЭЖХ и ¹Н ЯМР анализом.

Неочищенное соединение 4 было в дальнейшем очищено изопропилацетатной (IPAc) суспензией (1.61 л, 5 объемов) при 50°С в течение 1 часа. При охлаждении до комнатной температуры твердые вещества были отфильтрованы, и осадок на фильтре был промыт дополнительным количеством IPAc (500 мл, 1.6 объемов) с получением очищенного соединения 4 в виде белого/желтого твердого вещества (275.5 г, извлечение 85%, выход 33%, 98.2% AUC), что подтверждается ВЭЖХ и ¹Н ЯМР анализом. Дифференциальная сканирующая калориметрия соединения 4 показала распад с выделением тепла приблизительно при 245°С.

Пример 3: Получение бензил (4-бром-3-фторфенил)карбамата, 5

В 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, входным/выходным отверстием для азота, капельной воронкой и термопарой, были загружены 4-бром-3-фторанилин (800.0 г, 4.21 моль, Matrix lot # Q13H), ТГФ (6.4 л, 8 объемов) и твердый бикарбонат натрия (530.5 г, 6.32 моль, 1.5 экв.). В капельную воронку был загружен бензил хлорформиат (861.9 г, 5.05 моль, 1.2 экв.), который по каплям был добавлен в реактор за 70 минут. Температура реактора поддерживалась ниже 20°C с помощью ледяной бани. Смесь была выдержана 1 час, ВЭЖХ анализ показал, что реакция завершена. Реакционная смесь была перенесена в 22-литровую колбу, и смесь была разбавлена водой (6.4 л, 8 объемов). Двухфазная смесь была нагрета до 50°С и выдержана при этой температуре в течение 16 часов для гашения избытка бензил хлорформата. Смесь была перенесена горячей в разделительную воронку для удаления нижнего водного слоя. Наблюдалось образование на поверхности твердых частиц, которые переходили в водный слой. ТГФ слой был отфильтрован через фильтровальную бумагу Whatman #1 для удаления некоторых частиц, и смесь была перенесена назад в 22-литровую колбу, приспособленную для дистилляции. Гептан был добавлен порциями и перегнан для удаления ТГФ. (лучше отогнать некоторое количество ТГФ до добавления гептана). Всего 26.5 л гептана было добавлено, и было собрано 25 л дистиллята. В этот момент температура колбы достигла 97.7°С, и дистиллят, полученный далее, содержал 0.9% ТГФ по ¹Н ЯМР анализу. Смесь была охлаждена до комнатной температуры, и вязкая белая суспензия была отфильтрована. Осадок на фильтре был промыт гептаном (4 л). Продукт был высушен в вакуумной печи при 40°C с получением 1257.0 г промежуточного соединения 5 (92% выход). ВЭЖХ анализ показал содержание 98.3% (AUC).

Пример 4: Получение 4-(бензилоксикарбониламино)-2-фторфенилбороновой кислоты 6 (R^1a=F, R^1b=Н, R²=Bz, Y=В(ОН)₂)

22-литровая трехгорлая круглодонная колба снабжена верхней мешалкой, температурным датчиком, 2-л капельной воронкой и переходником для подачи азота. В колбу был загружен интермедиат 5 (1.00 кг, 3.08 моль, AMRI lot # CAR-L-18(3)), ТГФ (10 л, 10 объемов) и триизопропил борат (638.2 г, 3.39 моль, 1.1 экв.). Смесь была перемешана и охлаждалась до -72°С в бане сухой лед/ацетон. В капельную воронку был по частям загружен 2.5 М н-бутиллитий (2.59 л, 6.48 моль, 2.1 экв.), который был по каплям добавлен к реакционной смеси приблизительно за 2 часа. Максимальная температура при добавлении составляла -65°С. Ход реакции отслеживался с помощью ВЭЖХ анализа. Ацетон был удален из охлаждающей бани, и реакция была закалена 20% водным раствором хлорида аммония (5.5 л), что привело к повышению температуры реакции до -1°С. Фазы были разделены, и слой ТГФ был выпарен досуха. Неочищенный продукт был повторно суспендирован в смеси 3:2 этанол/вода (10 л, 10 объемов) при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь была отфильтрована, и осадок на фильтре был промыт смесью 3:2 этанол/вода (2×2 л). Продукт был высушен в вакуумной печи при комнатной температуре с получением 592.8 г интермедиата 6 (66% выход), что составляло 89.8% (AUC) по ВЭЖХ анализу (Способ А). После проведения ¹⁹F ЯМР и ВЭЖХ анализа при 240 нм оказалось, что полученный материал содержит примесь (Способ С).

Повторное суспендирование полученной смеси в 2.5 объемах CH₂Cl₂ вместо смеси 3:2 этанол/вода, позволило избавиться от примеси дез-бромо побочного продукта, обнаруженной ранее по ¹⁹F ЯМР спектру и ВЭЖХ при 240 нм.

Пример 5: Получение бензил (4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)карбамата, 7 (Het=2-метилтетразол-5-ил, R1a=F, R1b=Н, R2=Bz)(Ref.: JAS-G-96)(Ref.: CAR-L-93. DUG-AF-202)

В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу был загружено соединение 4 (200.0 г, 0.833 моль), за которым последовало добавление 1,4-диоксана (3 л, 15 объемов). Неочищенный продукт 6 (361.2 г, 1.249 моль, 1.5 эквивалента), Pd₂(dba)₃ (11.44 г, 0.0125 г, 0.015 эквивалента) и PCy₃ (трициклогексилфосфин) (7.0 г, 0.025 моль, 0.03 эквивалента) был загружен и дегазирован азотом в течение 30 минут. Раствор K₂CO₃ (195.7 г, 1.7 эквивалента) в воде (800 мл, 4 объема) был добавлен, реакционная смесь нагрелась до 70°С. Реакция завершилась 1 час спустя с 0.5% (площадь под кривой) остатком соединения 4. Реакционная смесь была охлаждена до 50°С, и Darco G-60 (40 г, 0.2 по весу) был добавлен, смесь перемешивалась в течение 30 минут. Целит 545 (40 г, 0.2 по весу) был загружен, и затем реакционная смесь была отфильтрована через Целит 545 (100 г, 0.5 по весу), увлажненный водой (300 мл). Горячая фильтрация через Целит вызвала осаждение продукта. Тетрагидрофуран (1.2 л, 6 объемов) и солевой раствор (600 мл, 3 объема) были добавлены, и продукт был повторно растворен при комнатной температуре. Распределение фаз было осуществлено аккуратно (Vmax=28 объемов). Диоксан был сконцентрирован и этанол (1 л, 5 объемов) был добавлен и сконцентрирован. Затем продукт был повторно суспендирован в смеси этанол: вода (4:1, 2 л, 10 объемов) при 70°С, охлажден до комнатной температуры за 3 часа, отфильтрован и промыт этанолом (2×400 мл). Соединение 7 было выделено с 87% выходом (292.6 г) с чистотой 97.7% (AUC) ВЭЖХ анализом. ¹Н ЯМР и ¹⁹F ЯМР показали присутствие одного соединения. Pd анализ показал, что 135 мд Pd присутствовало в продукте.

Интермедиат 7 был перекристаллизован из этилацетата для снижения уровня палладия. Интермедиат 7 (130 г) и этилацетат (3.9 л, 30 объемов) были загружены 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу. Суспензия была нагрета до 75°С, при этой температуре твердые вещества растворились. Горячий раствор был отфильтрован для удаления палладиевой черни (от 0.2- до 0.45-μ, фильтры являются лучшими) и возвращен в чистую 5-литровую колбу. Раствор этилацетата был подвергнут дистилляции при атмосферном давлении для отгонки 2.2 л этилацетата (температура кипения 77-78°С). Раствор был охлажден до 22°С, и полученная суспензия была отфильтрована. Колба и осадок на фильтре были промыты этилацетатом (3×130 мл). Очищенный интермедиат 7 был высушен в вакуумной печи при 50°C с получением 110.5 г интермедиата 7 (85% степень извлечения). ВЭЖХ анализ очищенного интермедиата 7 показал содержание 98.5% (AUC). Уровень палладия в очищенном продукте составил 6 мд. Маточный раствор был выпарен с получением 18 г неочищенного продукта (14% степень извлечения, 2254 мд Pd).

Пример 6: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-она, 1 (R=Н), также именуемого как "TR-700"

5-литровая трехгорлая круглодонная колба была снабжена верхней мешалкой, термопарой и 500-мл капельной воронкой и переходником для подачи азота. Колба была высушена горячим пистолетом в потоке азота до внутренней температуры в 60°С. В колбу был загружен интермедиат 7 (110.0 г, 0.272 моль, AMRI партия # DUG-AF-202(1)) и безводный ТГФ (2.2 л, 20 объемов). Суспензия была перемешана, и получился светло-зеленый раствор. Капельная воронка с 1.0 М литий гексаметилдисилазидом (299 мл, 0.286 моль, 1.05 эквивалента). Раствор LiHMDS был по каплям добавлен к раствору интермедиата 7 приблизительно за 25 минут. Раствор приобрел красный цвет. Раствор перемешивался один час при комнатной температуре, и затем 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (DMPU) (34.9 г, 0.272 моль, 1 эквивалент) был добавлен, смесь превратилась в желтую суспензию. Реакционная масса была охлаждена на ледяной бане до 5.7°С. R-(-)-Глицин бутират (41.25 г, 0.286 моль, 1.05 эквивалента) был добавлен за одну порцию. Смесь перемешивалась на ледяной бане в течение 0,5 часа, затем была нагрета до комнатной температуры и перемешивалась всю ночь. В этот момент реакционная смесь превратилась в суспензию бронзового цвета, и 15 часов спустя ВЭЖХ анализ показал, что смесь приблизительно содержит 87% TR-700, 1.6% интермедиата 7 и приблизительно 7% бутират эфира соединения TR-700. Небольшое количество метоксида натрия в метаноле (11 мл, 0.1 объемов) было добавлено, и смесь перемешивалась еще в течение 1 часа для удаления остатков эфира. ВЭЖХ анализ в этот момент протекания реакции показал, что смесь содержит приблизительно 90.7% TR-700 и 0.2% бутират эфира. Смесь была погашена добавлением 10% по весу раствора хлорида аммония (1.1 л, 10 объемов). Умеренный экзотермический эффект от 22°С до 25°С наблюдался при добавлении раствора хлорида аммония. Двухфазная смесь была подвергнута дистилляции при температуре реактора в 70°С (атмосферное давление) для удаления приблизительно 2.2 л ТГФ. Вязкая суспензия была получена, которая была разбавлена водой (550 мл, 5 объемов). Суспензия была охлаждена до комнатной температуры (23.6°С) и отфильтрована. Осадок на фильтре был промыт водой (1.1 л, 10 объемов) и метанолом (550 мл, 5 объемов) с получением TR-700 в виде белого твердого вещества. Влажный осадок был высушен в течение ночи в вакуумной печи при 50°C с получением 89.7 г TR-700 (89% выход), что составило 97.8% (AUC) по ВЭЖХ анализу. Соединение TR-700 было в дальнейшем очищено повторным суспендированием в 2.7 л (30 объемов) смеси 4:1 метанол/вода при 70°С, с охлаждением до 23°С, фильтрацией и промыванием метанолом (180 мл). Эта процедура позволила удалить примесь избыточно алкилированного продукта. Очищенный TR-700 был выделен с 96% выходом (85% общий выход), и чистота улучшилась до 98.4% (AUC) по ВЭЖХ анализу. Содержание палладия составило 10 мд.

Пример 7: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ила)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-она дигидро фосфата 1 (R=РО(ОН)₂), также именуемого как "TR-701FA"

5-литровая круглодонная колба, снабженная рубашкой с охлаждающим контуром, была оборудована верхней механической мешалкой, капельной воронкой, термопарой, входным отверстием для азота. В колбу было загружено соединение TR-700 (70.0 г, 0.189 моль), ТГФ (1.4 л, 20 объемов) и триэтиламин (58.2 г, 0.575 моль, 3 эквивалента). Суспензия была перемешана и температура рубашки была установлена на 0°С. В капельную воронку был загружен оксихлорид фосфора (87.0 г, 0.567 моль, 3 эквивалента) в ТГФ (70 мл, 1 объем). Как только внутренняя температура достигла 1°С, раствор POCl₃ был по каплям добавлен за 44 минуты. Максимальная внутренняя температура была 2.2°С. Смесь была перемешана в течение 3 часов при 1-2°С, в этой точке ВЭЖХ анализ показал, что осталось <0.5% соединения TR-700. В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную диафрагменным насосом Teflon, была налита вода (1.4 л, 20 объемов), она была охлаждена до 3.8°С на ледяной бане с солью. Реакционная смесь была перекачана для гашения под холодную воду за 1 час. Максимальная температура в процессе гашения достигала 11.9°С. Реактор и насосная линия были промыты водой (~210 мл) в сосуд для гашения. Образовавшаяся желтая суспензия перемешивалась всю ночь. Суспензия была отфильтрована через Whatman бумагу, и осадок на фильтре был промыт водой (700 мл, 10 объемов) и метанолом (700 мл, 10 объемов). Продукт был высушен при комнатной температуре в вакуумной печи до достижения постоянного веса. Выход неочищенного TR-701FA составил 81.6 г (96%), чистота по ВЭЖХ анализу (Способ В) - 95.3% (AUC).

Пример 8: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он фосфата, динатриевой соли 1 (R=PO₃ 2Na), также именуемого как "TR-701"

Неочищенное соединение 1 (R=РО(ОН)₂) (60,0 г; 0,133 моль) было загружено в 2-литровый реактор. Метанол (720 мл, 12 объемов) был добавлен, и суспензия перемешивалась при комнатной температуре. 25% метоксид натрия в метаноле (86,1 г, 0,398 моль, 3 эквивалента) был по каплям добавлен за 13 минут. Температура реакции выросла с 20,4°С до 26,8°С при добавлении метоксида натрия. Суспензия перемешивалась один час при комнатной температуре и затем была отфильтрована. Реактор и осадок на фильтре были промыты метанолом (300 мл, 5 объемов) и ацетоном (300 мл, 5 объемов). Продукт был высушен в вакуумной печи при 50-60°C с получением 65.3 г неочищенного TR-701 (99% выход). Неочищенный продукт был растворен в воде (653 мл, 10 объемов) с получением раствора соломенного цвета. Раствор был перемешан с углем Darco G-60 (3,3 г, 0,05 по весу) при комнатной температуре в течение 30 минут. рН суспензии составила 7,2, поэтому 5-10 мл 2 N NaOH было добавлено для увеличения рН до 11. Суспензия была отфильтрована через Целит 545 (65 г, увлажненный водой). Небольшое количество угля прошло через фильтр. Фильтрат был повторно отфильтрован через 0,45-μ фильтр, но некоторое количество угля прошло вновь. Фильтрат был по каплям добавлен к ацетону (2,6 л, 40 объемов), и полученная суспензия была перемешана в течение ночи для удобства. Затем суспензия была отфильтрована, промыта ацетоном (650 мл) и высушена в вакуумной печи при 50°C с получением 46.9 г соединения 1 (R=PO₂Na) (R=PO₃Na₂) (71% выход) серого цвета. ВЭЖХ чистота этого материала составила 99,0% (AUC), но поскольку оно было серое, оно повторно было растворено в воде (470 мл). рН водного раствора было равно 9.6, поэтому раствор гидроксида натрия был добавлен для увеличения рН до 10. Раствор был отфильтрован через 0,45-μ фильтр для изменения окраски. Фильтрат был по каплям добавлен к ацетону (1,88 л). Белая суспензия была отфильтрована и промыта ацетоном (470 мл). После высушивания продукта вес TR-701 составил 43,2 г (66% общий выход). ВЭЖХ чистота (Способ В) составила 99,6% (AUC). Другие виды анализов, проведенные с этой партией соединения 1 (R=PO₂Na) (R=PO₃Na₂), показаны в Таблице 1.

Пример 9: Получение очищенного R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он дигидрофосфата, 1 (R=PO(OH)₂)

В 3-литровую круглодонную колбу было загружено неочищенное соединение 1 (R=РО(ОН)₂) (99.8 г, 0.222 моль, AMRI партия # 8AK0242C) и вода (1 л, 10 объемов). рН этой суспензии составил 2.05. Свежий 1 М раствор гидроксида натрия был получен разбавлением 50.9% раствора гидроксида натрия (39.3 г, 0.50 моль) в общем объеме 0.5 л воды. 1 М раствор гидроксида натрия (444 мл, 0.444 моль, 2 эквивалента) был по каплям добавлен к свежей суспензии свободной кислоты. При рН 5.7, твердые вещества растворились, несмотря на то что меньше половины раствора гидроксида натрия было добавлено. В конце добавления рН составило 8.57. Уголь Darco G-60 (5.1 г, 0.05 по весу) был добавлен к раствору, и смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Суспензия была отфильтрована через фильтровальную бумагу Whatman #1 для удаления основной массы угля, и затем через 0.45-μ фильтр для удаления мелких частиц. Фильтрат соломенного цвета был по каплям добавлен в 12-литровую круглодонную колбу, содержащую ацетон (4 л, 40 объемов). Полученная суспензия была перемешана в течение часа при комнатной температуре, отфильтрована и промыта ацетоном (500 мл, 5 объемов). Влажный осадок был перенесен в 3-литровую круглодонную колбу и оставлен сушиться в атмосфере азота на всю ночь.

Динатриевая соль соединения 1 (R=PO₂ 2Na) (R=PO₃Na₂) была повторно растворена в воде (1 л, 10 объемов) и затем отфильтрована через фильтровальную бумагу Whatman #1, при этом в растворе наблюдались черные крупинки. Фильтрат был разбавлен ТГФ (1 л, 10 объемов). рН водного раствора ТГФ составило 9,57. Свежеприготовленный 2 М раствор соляной кислоты (222 мл, 0,444 моль, 2 эквивалента) был по каплям добавлен для доведения рН до значения 1,34. Продукт не выпал в осадок до тех пор, пока приблизительно 170 мл 2 М раствора HCl не было добавлено. Желтая суспензия была отфильтрована, промыта водой (500 мл, 5 объемов) и метанолом (500 мл, 5 объемов). Осадок на фильтре растрескался из-за высыхания, поэтому он был выровнен перед добавлением растворителей. Продукт был высушен в вакуумной печи при 60°С в течение 19,5 часов с получением 79,3 грамма соединения 1 (R=Р(ОН)₂) (80% выход). ВЭЖХ анализ (Способ В): 99,5% (AUC)t_R=5,6 мин. ¹Н и ³¹Р ЯМР спектры соответствовали заявляемой структуре. Уровень остаточного ТГФ по ЯМР анализу был 1600 мд, а уровень палладия составил 11 мд. Поскольку продолжительная сушка не позволила удалить весь ТГФ, последующие партии были получены с использованием этанола в качестве антирастворителя.

Пример 10: Выделение бис{[(5R)-3-{3-фтор-4-[6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}дигидродифосфата (димер соединения 1)

Неочищенное соединение 1 из примера 8 было растворено в фосфатном буфере и подвергнуто хроматографическому анализу на Gilson препаративной ВЭЖХ системе. Мобильная фаза представляла собой линейный градиент воды и ацетонитрила, при t=0 была 100% H₂O, и Т=20 был 100% ацетонитрил. Фракции были проанализированы, используя аналитическую ВЭЖХ. Фракции, обогащенные Димером, были собраны с получением раствора, содержащего свыше 60% Димера. Дальнейшая очистка обогащенных Димером фракций была осуществлена способом полупрепаративной ВЭЖХ. Был получен чистый димер: точная масса (m/z 883; рассчитана для C₃₄H₃₁F₂N₁₂O₁₁P₂=883.1679, получено 883.1658, Δ=2.4 мд m/z 905 рассчитана для C₃₄H₃₀F₂N₁O₁₁P₂Na=905.1498; получено 905.1484, Δ=1.6 мд), данные подтверждают формулу для этого соединения.

1. Соединение, имеющее формулу:

где:

R₁a и R₁b независимо друг от друга выбирают из Н и F, при условии, что как минимум одно из R₁a и R₁b представляет собой F,

R² выбирают из группы, состоящей из бензила и С₁-С₆ алкила, и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

2. Соединение по п. 1, причем R₁a представляет собой F, a R₁b представляет собой Н.

3. Соединение по п. 1, причем R² представляет собой бензил.

4. Соединение по п. 1, причем R₁a представляет собой F, R₁b представляет собой Н, a R² представляет собой бензил.

5. Соединение, имеющее формулу:

где

R¹a и R¹b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что как минимум одно из R¹a и R¹b представляет собой F,

R² выбирают из группы, состоящей из бензила и C₁-С₆ алкила, и

Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF₃, и BR³R⁴, причем R³ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ОН, С₁-С₆ моно- и двухатомных спиртов, и причем R³ и R⁴ вместе могут образовывать кольцо.

6. Соединение по п. 5, причем R¹a представляет собой F, a R¹b представляет собой Н.

7. Соединение по п. 5, причем R² представляет собой бензил.

8. Соединение по п. 5, причем Y представляет собой В(ОН)₂ или пинаколатоборат.

9. Соединение по п. 5, причем R¹a представляет собой F, R¹b представляет собой Н, R² представляет собой бензил, a Y представляет собой В(ОН)₂ или пинаколатоборат.

10. Способ снижения уровня палладия в смеси, содержащей палладий, соединение по п. 4, и растворитель, причем указанный способ содержит

подачу смеси, содержащей палладий, указанное соединение и растворитель, в которой, по крайней мере, часть соединения растворяется с образованием раствора; и

фильтрацию раствора для удаления, по крайней мере, части палладия с получением фильтрата, содержащего, по крайней мере, часть растворенного соединения и сниженный уровень палладия по сравнению с начальной смесью.

11. Способ по п. 10, дополнительно содержащий удаление растворителя из фильтрата.

12. Способ по п. 10, причем раствор представляет собой горячий раствор.