Оксазолидиноны и способ их очистки

Изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для получения биологических веществ формул 1 и 2:

1

и

2

где R1a и R1b, R1a и R1b выбраны из Н и F, при условии, что как минимум одно из R1a и R1b и одно из R1a и R1b представляет собой F, R2 выбран из бензила и С16 алкила, Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил, Y выбран из ZnCl, BF3, и BR3R4, причем R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ОН, С16 моно- и двухатомных спиртов, и причем R3 и R4 вместе могут образовывать кольцо. Также предложен способ снижения уровня палладия в смеси, содержащей палладий и соединение формулы 1, в котором R1a представляет собой F, и R1b представляет собой Н, R2 представляет собой бензил, причем способ включает подачу смеси, содержащей палладий, растворитель и указанное соединение, часть которого растворена, и фильтрацию раствора с получением фильтрата, содержащего часть растворенного соединения и сниженный уровень палладия по сравнению с начальной смесью. Предложены новые соединения и новый способ, которые эффективны при производстве ценных веществ. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 10 пр.

 

Оксазолидиноны находят широкое применение в качестве фармацевтических агентов для лечения и профилактики таких медицинских заболеваний, как бактериальные инфекции и атеросклероз. Ценность этих соединений стимулирует поиск новых и эффективных соединений, а также их синтеза, таких как описанные в US 20070049759.

US 20070155798, который приводится здесь для ссылки во всей его целостности, раскрывает сильнодействующие антибактериальные оксазолидиноны, содержащие замещенные пиридил фенильные фрагменты. Первоначально эти фрагменты были введены синтетическим путем по реакции сочетания в присутствии соединений олова, однако из-за токсичности последних их применение в фармацевтическом синтезе является нежелательными. Таким образом, существует необходимость в новых и эффективных соединениях, полученных без применения олово содержащих реагентов.

Область применения изобретения

Новые соединения расширяют спектр оксазолидинон содержащих соединений.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение формулы:

в котором:

R1a и R1b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R1a и R1b представляет собой F,

R2 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C16 алкила, и

Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий не менее одного атома N, О или S.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, a R1b представляет собой Н.

Предпочтительно, что Het представляет собой необязательно замещенную тетразолильную группу.

Предпочтительно, что Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Предпочтительно, что R2 представляет собой бензил.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, R1b представляет собой Н, R2 представляет собой бензил, и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Соединение формулы:

в котором

R1a и R1b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R1a и R1b представляет собой F,

R2 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C16 алкила, и

Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF3 и BR3R4, причем R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных C16 одно- и двухатомных спиртов, и где R3 и R4 совместно могут образовывать кольцо.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, a R1b представляет собой Н.

Предпочтительно, что R2 представляет собой бензил.

Предпочтительно, что Y представляет собой В(ОН)2 или пинаколатоборат.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, R1b представляет собой Н, R2 представляет собой бензил, и Y представляет собой В(ОН)2 или пинаколатоборат.

Предложен также способ очистки соединения по пункту 0, включающий

подачу смеси, содержащей палладиум, указанное соединение и растворитель, в которой по меньшей мере часть соединения находится в растворенном виде и образует раствор; и

фильтрацию смеси для удаления по меньшей мере части палладия с образованием фильтрата, причем фильтрат содержит по меньшей мере часть растворенного соединения и меньший уровень содержания палладия по сравнению со смесью.

Предпочтительно, что удаляют растворитель из фильтрата.

Предпочтительно, что раствор представляет собой горячий раствор.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ.

Соединение формулы:

в котором:

R1a и R1b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R1a и R1b представляет собой F,

R2 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C16 алкила, и

Het представляет собой необязательно замещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий не менее одного атома N, О или S.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, a R1b представляет собой Н.

Предпочтительно, что Het представляет собой необязательно замещенную тетразолильную группу.

Предпочтительно, что Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Предпочтительно, что R2 представляет собой бензил.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, R1b представляет собой Н, R2 представляет собой бензил, и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

Соединение формулы:

в котором

R1a и R1b независимо выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что, по меньшей мере, один из R1a и R1b представляет собой F,

R2 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного бензила и необязательного замещенного C16 алкила, и

Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF3 и BR3R4, причем R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из ОН и необязательно замещенных С16 одно- и двухатомных спиртов, и где R3 и R4 совместно могут образовывать кольцо.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, a R1b представляет собой Н.

Предпочтительно, что R2 представляет собой бензил.

Предпочтительно, что Y представляет собой В(ОН)2 или пинаколатоборат.

Предпочтительно, что R1a представляет собой F, R1b представляет собой Н, R2 представляет собой бензил, и Y представляет собой В(ОН)2 или пинаколатоборат.

Предложен также способ очистки соединения, включающий

подачу смеси, содержащей палладиум, указанное соединение и растворитель, в которой по меньшей мере часть соединения находится в растворенном виде и образует раствор; и

фильтрацию смеси для удаления по меньшей мере части палладия с образованием фильтрата, причем фильтрат содержит по меньшей мере часть растворенного соединения и меньший уровень содержания палладия по сравнению со смесью.

Предпочтительно, что удаляют растворитель из фильтрата.

Предпочтительно, что раствор представляет собой горячий раствор.

Подходящие катализаторы для реакции кросс-сочетания представляют собой палладиевые комплексы, например, палладиево фосфиновые комплексы или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и полученные in situ из Pd2(dba)3 (dba = бензилиденацетон) в присутствии PCy3 (трициклогексилфосфина). Соотношение Pd комплекса к субстрату не является критическим для осуществления реакции, но приблизительно 1 мол.% комплекса (по отношению или к 4, или к 6) является приемлемым.

Оксазолидиноны, представленными здесь, являются полезными в качестве лекарственных средств и в частности для задержки роста бактерий, как детально раскрыто в US 20070155798, который представлен здесь для ссылки во всей его целостности.

ПРИМЕРЫ.

Экспериментальные и аналитические данные.

Реагенты были приобретены у коммерческих источников и были использованы при получении. Спектр протонного магнитного резонанса был получен на спектрометре Bruker AVANCE 300 при 300 МГц или спектрометре AVANCE 500 при 500 МГц с тетраметилсиланом в качестве источника для внутреннего сравнения. Спектр углеродного ядерного магнитного резонанса был получен на спектрометре Bruker AVANCE 500 при 125 МГц, для сравнения выбран пик растворителя. Спектр фосфорного ядерного магнитного резонанса был получен на спектрометре Bruker AVANCE 500 при 202 МГц с фосфорной кислотой для сравнения. Спектр ядерного магнитного резонанса фтора был получен на спектрометре Bruker AVANCE 300 при 282 МГц. Масс-спектр был получен на спектрометре Finnigan AQA с ионизацией электрораспылением. Тонкослойная хроматография (ТСХ) была осуществлена, используя Whatman No. 4500-101 (Diamond No. MK6F силикагель 60 Å) пластины. Проявление ТСХ пластин было осуществлено, используя УФ свет (254 нм) или окрашивание перманганатом калия. ВЭЖХ анализ был осуществлен на Varian Prostar HPLC, снабженным Waters SunFire С18 колонкой (150×4.60 мм, 3.5 мкм) или Waters XBridge C18 колонкой (75 мм × 4.6 мм × 2.5 мкм), используя способы, представленные ниже, с детектором на указанной длине волны.

Способ A (Waters SunFire С18 Колонка)

Способ В (Waters XBridge C18 Колонка)

Способ С (Waters SunFire С18 Колонка)

Пример 1: Получение 5-бром-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиридина, 3

В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, входным/выходным отверстием для азота, термопарой и нагревательным кожухом, был загружены при перемешивании 5-бром-2-цианопиридин (799 г, 4.37 моль, 1 эквивалент), N,N-диметилформамид (6.4 л, 8 объемов), хлорид аммония (350.3 г, 6.55 моль, 1.5 эквивалента) и азид натрия (425.7 г, 6.55 моль, 1.5 эквивалента). Внутренняя температура в реакторе была установлена на уровне 85°С (заданная температура 90°С). Заданная температура была достигнута 45 минут спустя, затем реакционная смесь самопроизвольно нагрелась до 94°С за 40 минут. Спустя 1 час реакция завершилась, ВЭЖХ анализ показал полное потребление исходных веществ с содержанием 76.7% (AUC - площадь под кривой) тетразол аммониевой соли. Смесь была охлаждена и отфильтрована при комнатной температуре. Реактор и влажный осадок были промыты 2-пропанолом (3.2 л, 4 объема) и высушены под высоким вакуумом при комнатной температуре с получением тетразол аммонийной соли в виде белого твердого осадка (847.9 г, 80% выход, 89.9% AUC). Дифференциальный сканирующий калориметрический эксперимент был проведен на тетразол аммониевой соли для оценки ее термической стабильности. Соль расплавилась приблизительно при 228°С, а энергетический распад произошел приблизительно при 270°С.

Пример 2: Получение 5-бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридина, 4 (Х=Br)

В 22-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, входным/выходным отверстием для азота, термопарой и помещенную на ледяную/солевую баню, были загружены при перемешивании тетразол аммониевая соль (835.0 г, 3.44 моль, 1 эквивалент), тетрагидрофуран (7.5 л, 9 объемов), N,N-диметилформамид (2.5 л, 3 объема) и порошок гидроксида натрия (343.5 г, 8.59 моль, 2.5 эквивалента). Реактор был оставлен до достижения значения внутренней температуры в 12°С, затем иодметан (1.22 кг, 8.59 моль, 2.5 эквивалента) был по каплям добавлен за 50 минут с поддержанием температуры реакции ниже 20°С. Через 20 минут после добавления вследствие быстрого роста температуры добавление было прекращено и реакция продолжила самопроизвольно нагреваться на 15-20°С за десять минут. Добавление остального количества было завершено при постоянной температуре (18°С). После завершения добавления ледяная баня с солью была убрана и реактор был снабжен водным конденсатором и нагревательным кожухом. Внутренняя температура реактора была доведена до 40°С, однако реакционная смесь продолжила самопроизвольно нагреваться до 48°С. 6 часов спустя ВЭЖХ анализ показал полное потребление исходного материала. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры в течение ночи для удобства. ТГФ был отогнан дистилляцией, и вода (8.35 л, 10 объемов) была добавлена в реактор. Смесь была перемешана в течение 30 минут и отфильтрована вакуумной фильтрацией, реактор и остаток на фильтре были промыты водой (4.2 л, 5 объемов) с получением неочищенного соединения 4/N1 изомерной смеси в виде твердого вещества персикового цвета (500.7 г, 61% выход, 3.85: 1 4: N1).

Твердые вещества (500.7 г) были растворены в CH2Cl2 (2.5 л, 5 объемов), затем 6н. водная HCl (7.5 л, 15 объемов) была добавлена. Двухфазная смесь была перемешана, и слои разделились. В этот момент желаемый продукт находился в водном слое с HCl. Слой CH2Cl2 был промыт 6н водной HCl (4.5 л, 3×3 объема), до тех пор пока содержание соединения 4 не достигло значения <5% AUC в ВЭЖХ анализе. Объединенные экстракты 6н. HCl были перемещены в реактор, и рН было доведено до 10.6 с 50% водным NaOH (~3.2 л) с одновременным сохранением внутренней температуры ниже 40°С. Твердые вещества были выделены вакуумной фильтрацией, реактор и осадок на фильтре были промыты водой (1 л, 2 объема) с получением неочищенного соединения 4 в виде желтого/оранжевого твердого вещества (322.4 г, извлечение 64%, выход 39%, 93.5% AUC 4, 4.1% AUC N-1 изомер), как подтвердилось ВЭЖХ и 1Н ЯМР анализом.

Неочищенное соединение 4 было в дальнейшем очищено изопропилацетатной (IPAc) суспензией (1.61 л, 5 объемов) при 50°С в течение 1 часа. При охлаждении до комнатной температуры твердые вещества были отфильтрованы, и осадок на фильтре был промыт дополнительным количеством IPAc (500 мл, 1.6 объемов) с получением очищенного соединения 4 в виде белого/желтого твердого вещества (275.5 г, извлечение 85%, выход 33%, 98.2% AUC), что подтверждается ВЭЖХ и 1Н ЯМР анализом. Дифференциальная сканирующая калориметрия соединения 4 показала распад с выделением тепла приблизительно при 245°С.

Пример 3: Получение бензил (4-бром-3-фторфенил)карбамата, 5

В 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, входным/выходным отверстием для азота, капельной воронкой и термопарой, были загружены 4-бром-3-фторанилин (800.0 г, 4.21 моль, Matrix lot # Q13H), ТГФ (6.4 л, 8 объемов) и твердый бикарбонат натрия (530.5 г, 6.32 моль, 1.5 экв.). В капельную воронку был загружен бензил хлорформиат (861.9 г, 5.05 моль, 1.2 экв.), который по каплям был добавлен в реактор за 70 минут. Температура реактора поддерживалась ниже 20°C с помощью ледяной бани. Смесь была выдержана 1 час, ВЭЖХ анализ показал, что реакция завершена. Реакционная смесь была перенесена в 22-литровую колбу, и смесь была разбавлена водой (6.4 л, 8 объемов). Двухфазная смесь была нагрета до 50°С и выдержана при этой температуре в течение 16 часов для гашения избытка бензил хлорформата. Смесь была перенесена горячей в разделительную воронку для удаления нижнего водного слоя. Наблюдалось образование на поверхности твердых частиц, которые переходили в водный слой. ТГФ слой был отфильтрован через фильтровальную бумагу Whatman #1 для удаления некоторых частиц, и смесь была перенесена назад в 22-литровую колбу, приспособленную для дистилляции. Гептан был добавлен порциями и перегнан для удаления ТГФ. (лучше отогнать некоторое количество ТГФ до добавления гептана). Всего 26.5 л гептана было добавлено, и было собрано 25 л дистиллята. В этот момент температура колбы достигла 97.7°С, и дистиллят, полученный далее, содержал 0.9% ТГФ по 1Н ЯМР анализу. Смесь была охлаждена до комнатной температуры, и вязкая белая суспензия была отфильтрована. Осадок на фильтре был промыт гептаном (4 л). Продукт был высушен в вакуумной печи при 40°C с получением 1257.0 г промежуточного соединения 5 (92% выход). ВЭЖХ анализ показал содержание 98.3% (AUC).

Пример 4: Получение 4-(бензилоксикарбониламино)-2-фторфенилбороновой кислоты 6 (R1a=F, R1b=Н, R2=Bz, Y=В(ОН)2)

22-литровая трехгорлая круглодонная колба снабжена верхней мешалкой, температурным датчиком, 2-л капельной воронкой и переходником для подачи азота. В колбу был загружен интермедиат 5 (1.00 кг, 3.08 моль, AMRI lot # CAR-L-18(3)), ТГФ (10 л, 10 объемов) и триизопропил борат (638.2 г, 3.39 моль, 1.1 экв.). Смесь была перемешана и охлаждалась до -72°С в бане сухой лед/ацетон. В капельную воронку был по частям загружен 2.5 М н-бутиллитий (2.59 л, 6.48 моль, 2.1 экв.), который был по каплям добавлен к реакционной смеси приблизительно за 2 часа. Максимальная температура при добавлении составляла -65°С. Ход реакции отслеживался с помощью ВЭЖХ анализа. Ацетон был удален из охлаждающей бани, и реакция была закалена 20% водным раствором хлорида аммония (5.5 л), что привело к повышению температуры реакции до -1°С. Фазы были разделены, и слой ТГФ был выпарен досуха. Неочищенный продукт был повторно суспендирован в смеси 3:2 этанол/вода (10 л, 10 объемов) при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь была отфильтрована, и осадок на фильтре был промыт смесью 3:2 этанол/вода (2×2 л). Продукт был высушен в вакуумной печи при комнатной температуре с получением 592.8 г интермедиата 6 (66% выход), что составляло 89.8% (AUC) по ВЭЖХ анализу (Способ А). После проведения 19F ЯМР и ВЭЖХ анализа при 240 нм оказалось, что полученный материал содержит примесь (Способ С).

Повторное суспендирование полученной смеси в 2.5 объемах CH2Cl2 вместо смеси 3:2 этанол/вода, позволило избавиться от примеси дез-бромо побочного продукта, обнаруженной ранее по 19F ЯМР спектру и ВЭЖХ при 240 нм.

Пример 5: Получение бензил (4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)карбамата, 7 (Het=2-метилтетразол-5-ил, R1a=F, R1b=Н, R2=Bz)(Ref.: JAS-G-96)(Ref.: CAR-L-93. DUG-AF-202)

В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу был загружено соединение 4 (200.0 г, 0.833 моль), за которым последовало добавление 1,4-диоксана (3 л, 15 объемов). Неочищенный продукт 6 (361.2 г, 1.249 моль, 1.5 эквивалента), Pd2(dba)3 (11.44 г, 0.0125 г, 0.015 эквивалента) и PCy3 (трициклогексилфосфин) (7.0 г, 0.025 моль, 0.03 эквивалента) был загружен и дегазирован азотом в течение 30 минут. Раствор K2CO3 (195.7 г, 1.7 эквивалента) в воде (800 мл, 4 объема) был добавлен, реакционная смесь нагрелась до 70°С. Реакция завершилась 1 час спустя с 0.5% (площадь под кривой) остатком соединения 4. Реакционная смесь была охлаждена до 50°С, и Darco G-60 (40 г, 0.2 по весу) был добавлен, смесь перемешивалась в течение 30 минут. Целит 545 (40 г, 0.2 по весу) был загружен, и затем реакционная смесь была отфильтрована через Целит 545 (100 г, 0.5 по весу), увлажненный водой (300 мл). Горячая фильтрация через Целит вызвала осаждение продукта. Тетрагидрофуран (1.2 л, 6 объемов) и солевой раствор (600 мл, 3 объема) были добавлены, и продукт был повторно растворен при комнатной температуре. Распределение фаз было осуществлено аккуратно (Vmax=28 объемов). Диоксан был сконцентрирован и этанол (1 л, 5 объемов) был добавлен и сконцентрирован. Затем продукт был повторно суспендирован в смеси этанол: вода (4:1, 2 л, 10 объемов) при 70°С, охлажден до комнатной температуры за 3 часа, отфильтрован и промыт этанолом (2×400 мл). Соединение 7 было выделено с 87% выходом (292.6 г) с чистотой 97.7% (AUC) ВЭЖХ анализом. 1Н ЯМР и 19F ЯМР показали присутствие одного соединения. Pd анализ показал, что 135 мд Pd присутствовало в продукте.

Интермедиат 7 был перекристаллизован из этилацетата для снижения уровня палладия. Интермедиат 7 (130 г) и этилацетат (3.9 л, 30 объемов) были загружены 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу. Суспензия была нагрета до 75°С, при этой температуре твердые вещества растворились. Горячий раствор был отфильтрован для удаления палладиевой черни (от 0.2- до 0.45-μ, фильтры являются лучшими) и возвращен в чистую 5-литровую колбу. Раствор этилацетата был подвергнут дистилляции при атмосферном давлении для отгонки 2.2 л этилацетата (температура кипения 77-78°С). Раствор был охлажден до 22°С, и полученная суспензия была отфильтрована. Колба и осадок на фильтре были промыты этилацетатом (3×130 мл). Очищенный интермедиат 7 был высушен в вакуумной печи при 50°C с получением 110.5 г интермедиата 7 (85% степень извлечения). ВЭЖХ анализ очищенного интермедиата 7 показал содержание 98.5% (AUC). Уровень палладия в очищенном продукте составил 6 мд. Маточный раствор был выпарен с получением 18 г неочищенного продукта (14% степень извлечения, 2254 мд Pd).

Пример 6: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-она, 1 (R=Н), также именуемого как "TR-700"

5-литровая трехгорлая круглодонная колба была снабжена верхней мешалкой, термопарой и 500-мл капельной воронкой и переходником для подачи азота. Колба была высушена горячим пистолетом в потоке азота до внутренней температуры в 60°С. В колбу был загружен интермедиат 7 (110.0 г, 0.272 моль, AMRI партия # DUG-AF-202(1)) и безводный ТГФ (2.2 л, 20 объемов). Суспензия была перемешана, и получился светло-зеленый раствор. Капельная воронка с 1.0 М литий гексаметилдисилазидом (299 мл, 0.286 моль, 1.05 эквивалента). Раствор LiHMDS был по каплям добавлен к раствору интермедиата 7 приблизительно за 25 минут. Раствор приобрел красный цвет. Раствор перемешивался один час при комнатной температуре, и затем 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (DMPU) (34.9 г, 0.272 моль, 1 эквивалент) был добавлен, смесь превратилась в желтую суспензию. Реакционная масса была охлаждена на ледяной бане до 5.7°С. R-(-)-Глицин бутират (41.25 г, 0.286 моль, 1.05 эквивалента) был добавлен за одну порцию. Смесь перемешивалась на ледяной бане в течение 0,5 часа, затем была нагрета до комнатной температуры и перемешивалась всю ночь. В этот момент реакционная смесь превратилась в суспензию бронзового цвета, и 15 часов спустя ВЭЖХ анализ показал, что смесь приблизительно содержит 87% TR-700, 1.6% интермедиата 7 и приблизительно 7% бутират эфира соединения TR-700. Небольшое количество метоксида натрия в метаноле (11 мл, 0.1 объемов) было добавлено, и смесь перемешивалась еще в течение 1 часа для удаления остатков эфира. ВЭЖХ анализ в этот момент протекания реакции показал, что смесь содержит приблизительно 90.7% TR-700 и 0.2% бутират эфира. Смесь была погашена добавлением 10% по весу раствора хлорида аммония (1.1 л, 10 объемов). Умеренный экзотермический эффект от 22°С до 25°С наблюдался при добавлении раствора хлорида аммония. Двухфазная смесь была подвергнута дистилляции при температуре реактора в 70°С (атмосферное давление) для удаления приблизительно 2.2 л ТГФ. Вязкая суспензия была получена, которая была разбавлена водой (550 мл, 5 объемов). Суспензия была охлаждена до комнатной температуры (23.6°С) и отфильтрована. Осадок на фильтре был промыт водой (1.1 л, 10 объемов) и метанолом (550 мл, 5 объемов) с получением TR-700 в виде белого твердого вещества. Влажный осадок был высушен в течение ночи в вакуумной печи при 50°C с получением 89.7 г TR-700 (89% выход), что составило 97.8% (AUC) по ВЭЖХ анализу. Соединение TR-700 было в дальнейшем очищено повторным суспендированием в 2.7 л (30 объемов) смеси 4:1 метанол/вода при 70°С, с охлаждением до 23°С, фильтрацией и промыванием метанолом (180 мл). Эта процедура позволила удалить примесь избыточно алкилированного продукта. Очищенный TR-700 был выделен с 96% выходом (85% общий выход), и чистота улучшилась до 98.4% (AUC) по ВЭЖХ анализу. Содержание палладия составило 10 мд.

Пример 7: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ила)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-она дигидро фосфата 1 (R=РО(ОН)2), также именуемого как "TR-701FA"

5-литровая круглодонная колба, снабженная рубашкой с охлаждающим контуром, была оборудована верхней механической мешалкой, капельной воронкой, термопарой, входным отверстием для азота. В колбу было загружено соединение TR-700 (70.0 г, 0.189 моль), ТГФ (1.4 л, 20 объемов) и триэтиламин (58.2 г, 0.575 моль, 3 эквивалента). Суспензия была перемешана и температура рубашки была установлена на 0°С. В капельную воронку был загружен оксихлорид фосфора (87.0 г, 0.567 моль, 3 эквивалента) в ТГФ (70 мл, 1 объем). Как только внутренняя температура достигла 1°С, раствор POCl3 был по каплям добавлен за 44 минуты. Максимальная внутренняя температура была 2.2°С. Смесь была перемешана в течение 3 часов при 1-2°С, в этой точке ВЭЖХ анализ показал, что осталось <0.5% соединения TR-700. В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную диафрагменным насосом Teflon, была налита вода (1.4 л, 20 объемов), она была охлаждена до 3.8°С на ледяной бане с солью. Реакционная смесь была перекачана для гашения под холодную воду за 1 час. Максимальная температура в процессе гашения достигала 11.9°С. Реактор и насосная линия были промыты водой (~210 мл) в сосуд для гашения. Образовавшаяся желтая суспензия перемешивалась всю ночь. Суспензия была отфильтрована через Whatman бумагу, и осадок на фильтре был промыт водой (700 мл, 10 объемов) и метанолом (700 мл, 10 объемов). Продукт был высушен при комнатной температуре в вакуумной печи до достижения постоянного веса. Выход неочищенного TR-701FA составил 81.6 г (96%), чистота по ВЭЖХ анализу (Способ В) - 95.3% (AUC).

Пример 8: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он фосфата, динатриевой соли 1 (R=PO3 2Na), также именуемого как "TR-701"

Неочищенное соединение 1 (R=РО(ОН)2) (60,0 г; 0,133 моль) было загружено в 2-литровый реактор. Метанол (720 мл, 12 объемов) был добавлен, и суспензия перемешивалась при комнатной температуре. 25% метоксид натрия в метаноле (86,1 г, 0,398 моль, 3 эквивалента) был по каплям добавлен за 13 минут. Температура реакции выросла с 20,4°С до 26,8°С при добавлении метоксида натрия. Суспензия перемешивалась один час при комнатной температуре и затем была отфильтрована. Реактор и осадок на фильтре были промыты метанолом (300 мл, 5 объемов) и ацетоном (300 мл, 5 объемов). Продукт был высушен в вакуумной печи при 50-60°C с получением 65.3 г неочищенного TR-701 (99% выход). Неочищенный продукт был растворен в воде (653 мл, 10 объемов) с получением раствора соломенного цвета. Раствор был перемешан с углем Darco G-60 (3,3 г, 0,05 по весу) при комнатной температуре в течение 30 минут. рН суспензии составила 7,2, поэтому 5-10 мл 2 N NaOH было добавлено для увеличения рН до 11. Суспензия была отфильтрована через Целит 545 (65 г, увлажненный водой). Небольшое количество угля прошло через фильтр. Фильтрат был повторно отфильтрован через 0,45-μ фильтр, но некоторое количество угля прошло вновь. Фильтрат был по каплям добавлен к ацетону (2,6 л, 40 объемов), и полученная суспензия была перемешана в течение ночи для удобства. Затем суспензия была отфильтрована, промыта ацетоном (650 мл) и высушена в вакуумной печи при 50°C с получением 46.9 г соединения 1 (R=PO2Na) (R=PO3Na2) (71% выход) серого цвета. ВЭЖХ чистота этого материала составила 99,0% (AUC), но поскольку оно было серое, оно повторно было растворено в воде (470 мл). рН водного раствора было равно 9.6, поэтому раствор гидроксида натрия был добавлен для увеличения рН до 10. Раствор был отфильтрован через 0,45-μ фильтр для изменения окраски. Фильтрат был по каплям добавлен к ацетону (1,88 л). Белая суспензия была отфильтрована и промыта ацетоном (470 мл). После высушивания продукта вес TR-701 составил 43,2 г (66% общий выход). ВЭЖХ чистота (Способ В) составила 99,6% (AUC). Другие виды анализов, проведенные с этой партией соединения 1 (R=PO2Na) (R=PO3Na2), показаны в Таблице 1.

Пример 9: Получение очищенного R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он дигидрофосфата, 1 (R=PO(OH)2)

В 3-литровую круглодонную колбу было загружено неочищенное соединение 1 (R=РО(ОН)2) (99.8 г, 0.222 моль, AMRI партия # 8AK0242C) и вода (1 л, 10 объемов). рН этой суспензии составил 2.05. Свежий 1 М раствор гидроксида натрия был получен разбавлением 50.9% раствора гидроксида натрия (39.3 г, 0.50 моль) в общем объеме 0.5 л воды. 1 М раствор гидроксида натрия (444 мл, 0.444 моль, 2 эквивалента) был по каплям добавлен к свежей суспензии свободной кислоты. При рН 5.7, твердые вещества растворились, несмотря на то что меньше половины раствора гидроксида натрия было добавлено. В конце добавления рН составило 8.57. Уголь Darco G-60 (5.1 г, 0.05 по весу) был добавлен к раствору, и смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Суспензия была отфильтрована через фильтровальную бумагу Whatman #1 для удаления основной массы угля, и затем через 0.45-μ фильтр для удаления мелких частиц. Фильтрат соломенного цвета был по каплям добавлен в 12-литровую круглодонную колбу, содержащую ацетон (4 л, 40 объемов). Полученная суспензия была перемешана в течение часа при комнатной температуре, отфильтрована и промыта ацетоном (500 мл, 5 объемов). Влажный осадок был перенесен в 3-литровую круглодонную колбу и оставлен сушиться в атмосфере азота на всю ночь.

Динатриевая соль соединения 1 (R=PO2 2Na) (R=PO3Na2) была повторно растворена в воде (1 л, 10 объемов) и затем отфильтрована через фильтровальную бумагу Whatman #1, при этом в растворе наблюдались черные крупинки. Фильтрат был разбавлен ТГФ (1 л, 10 объемов). рН водного раствора ТГФ составило 9,57. Свежеприготовленный 2 М раствор соляной кислоты (222 мл, 0,444 моль, 2 эквивалента) был по каплям добавлен для доведения рН до значения 1,34. Продукт не выпал в осадок до тех пор, пока приблизительно 170 мл 2 М раствора HCl не было добавлено. Желтая суспензия была отфильтрована, промыта водой (500 мл, 5 объемов) и метанолом (500 мл, 5 объемов). Осадок на фильтре растрескался из-за высыхания, поэтому он был выровнен перед добавлением растворителей. Продукт был высушен в вакуумной печи при 60°С в течение 19,5 часов с получением 79,3 грамма соединения 1 (R=Р(ОН)2) (80% выход). ВЭЖХ анализ (Способ В): 99,5% (AUC)tR=5,6 мин. 1Н и 31Р ЯМР спектры соответствовали заявляемой структуре. Уровень остаточного ТГФ по ЯМР анализу был 1600 мд, а уровень палладия составил 11 мд. Поскольку продолжительная сушка не позволила удалить весь ТГФ, последующие партии были получены с использованием этанола в качестве антирастворителя.

Пример 10: Выделение бис{[(5R)-3-{3-фтор-4-[6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}дигидродифосфата (димер соединения 1)

Неочищенное соединение 1 из примера 8 было растворено в фосфатном буфере и подвергнуто хроматографическому анализу на Gilson препаративной ВЭЖХ системе. Мобильная фаза представляла собой линейный градиент воды и ацетонитрила, при t=0 была 100% H2O, и Т=20 был 100% ацетонитрил. Фракции были проанализированы, используя аналитическую ВЭЖХ. Фракции, обогащенные Димером, были собраны с получением раствора, содержащего свыше 60% Димера. Дальнейшая очистка обогащенных Димером фракций была осуществлена способом полупрепаративной ВЭЖХ. Был получен чистый димер: точная масса (m/z 883; рассчитана для C34H31F2N12O11P2=883.1679, получено 883.1658, Δ=2.4 мд m/z 905 рассчитана для C34H30F2N1O11P2Na=905.1498; получено 905.1484, Δ=1.6 мд), данные подтверждают формулу для этого соединения.

1. Соединение, имеющее формулу:

где:

R1a и R1b независимо друг от друга выбирают из Н и F, при условии, что как минимум одно из R1a и R1b представляет собой F,

R2 выбирают из группы, состоящей из бензила и С16 алкила, и Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил.

2. Соединение по п. 1, причем R1a представляет собой F, a R1b представляет собой Н.

3. Соединение по п. 1, причем R2 представляет собой бензил.

4. Соединение по п. 1, причем R1a представляет собой F, R1b представляет собой Н, a R2 представляет собой бензил.

5. Соединение, имеющее формулу:

где

R1a и R1b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и F, при условии, что как минимум одно из R1a и R1b представляет собой F,

R2 выбирают из группы, состоящей из бензила и C16 алкила, и

Y выбирают из группы, состоящей из ZnCl, BF3, и BR3R4, причем R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ОН, С16 моно- и двухатомных спиртов, и причем R3 и R4 вместе могут образовывать кольцо.

6. Соединение по п. 5, причем R1a представляет собой F, a R1b представляет собой Н.

7. Соединение по п. 5, причем R2 представляет собой бензил.

8. Соединение по п. 5, причем Y представляет собой В(ОН)2 или пинаколатоборат.

9. Соединение по п. 5, причем R1a представляет собой F, R1b представляет собой Н, R2 представляет собой бензил, a Y представляет собой В(ОН)2 или пинаколатоборат.

10. Способ снижения уровня палладия в смеси, содержащей палладий, соединение по п. 4, и растворитель, причем указанный способ содержит

подачу смеси, содержащей палладий, указанное соединение и растворитель, в которой, по крайней мере, часть соединения растворяется с образованием раствора; и

фильтрацию раствора для удаления, по крайней мере, части палладия с получением фильтрата, содержащего, по крайней мере, часть растворенного соединения и сниженный уровень палладия по сравнению с начальной смесью.

11. Способ по п. 10, дополнительно содержащий удаление растворителя из фильтрата.

12. Способ по п. 10, причем раствор представляет собой горячий раствор.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 8-(1-{4-{(5-хлор-4-{(2-(диметилфосфорил)фенил)амино}пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-ону формулы 1, указанной ниже, и его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к применимым в онкологии соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и композициям на их основе: где Ar представляет собой фенил или нафтил и необязательно замещен -NO2; R3 выбран из бензила, метила, этила, н-пропила, н-бутила, н-пентила, н-гексила, изопропила, циклогексила, 2-инданила, 3,3-диметил-1-бутила, циклобутила, циклопропилметила, циклопентила, тетрагидропиранила и 2,2-диметилпропила; R4 представляет собой атом Н; R1 и R2 выбраны из атома H и C1-C16алкила, необязательно замещенного фенилом, или один из R1 и R2 содержит C3-алкиленовую цепь, присоединенную к атому N так, что общее количество кольцевых атомов, включая N и атом C, составляет 5 атомов, атом Н, соединенный с атомом N, отсутствует и один из R1 и R2 содержит атом Н или C1-C16алкил; или фармацевтически приемлемая соль соединения Формулы I, при условии, что данное соединение не является соединением, содержащим, в комбинации, незамещенный фенил в качестве Ar, CH3 в качестве R3, H в качестве R4, H в качестве одного из R1 и R2 и CH3 в качестве одного из R1 и R2.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов гиразы MIC и топоизомеразы IV и могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций, опосредованных одной или несколькими бактериями из Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium avium комплекс, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes или β-гемолитических стрептококков.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и композиции на их основе, применимым в медицине при ненормальном клеточном росте , где Y представляет собой N или CR6; L1 и L2 независимо выбраны из связи, -R6NR7-, -R6OR7-, -R6SR7-, алкила, C5-6-карбоцикла и 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота; где L1 и L2 могут присоединяться к любому положению; W1 выбран из C6-12-арила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, в случае, когда C6-12-арил замещен только двумя заместителями, эти два заместителя находятся не в параположениях; W2 выбран из C6-12-арила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенного галогеном, -OR6, -SR6, -N(R6)R7, алкилом или алкилом, замещенным галогеном; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 и R3 выбраны из водорода, галогена и алкила; и R4 и R5 независимо выбраны из -OR6 и алкила; где R6 и R7 выбраны из водорода, галогена и C1-12-алкила.

Изобретение относится к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям , где R представляет собой водород, РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2; W представляет собой 2-галогенофенил, 3-галогенофенил или 4-галогенофенил; R5 представляет собой (С1-С6)алкокси, гидроксил или OR8; R6 представляет собой гидроксил или (С1-С6)алкокси; R7 представляет собой водород, гидроксил или O-(С1-С6)алкиленфенил; R8 представляет собой РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2, и М представляет собой моновалентный ион металла; или где R представляет собой водород, РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2; W представляет собой 2-галогенофенил, 3-галогенофенил или 4-галогенофенил; R5 представляет собой водород, (С1-С6)алкокси, гидроксил или OR8; R6 представляет собой (С1-С6)алкокси; R7 представляет собой гидроксил или O-(С1-С6)алкиленфенил; R8 представляет собой РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2, и М представляет собой моновалентный ион металла.

Изобретение относится к С3алкиловым эфирам (S)-2-{[(2R,3R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы где R1a и R1b выбирают из Н и F и один из R1a и R1b представляет собой F, Het представляет собой тетразолил, необязательно замещенный метилом, R2 выбирают из бензила и C1-С6 алкила, необязательно замещенных галогеном или С1-С4 алкилокси.

Данное изобретение относится к новому (2R,3R,5R)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидату общей формулы 1 или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами нуклеозидных ингибиторов РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С.

Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащей группой хинолинам формулы (I), которые могут использоваться в медицине , где Ζ представляет собой , V1 и V2 независимо выбраны из водорода или галогена; один из R и R` представляет собой фосфорсодержащий заместитель Q, другой выбран из водорода или метоксила; где фосфорсодержащий заместитель Q представляет собой , А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH или С3-6гетероциклоалкил и J возможно замещен G3; X отсутствует или представляет собой -С(=O)-; Υ отсутствует или представляет собой C1-6алкил; каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-6алкила или С1-6алкокси; G3 представляет собой С1-6алкил, R3S(=O)m-, R5C(=O)- или R3R4NC(=O)-; R3, R4 и R5 независимо выбраны из Η или С1-6алкила; m равен 0-2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его рацемату, энантиомеру, диастереоизомеру и их смеси, а также к их фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из группы, состоящей из атома углерода или атома азота; когда A представляет собой атом углерода, R1 представляет собой C1-C6-алкоксил; R2 представляет собой циано; когда A представляет собой атом азота, R1 представляет собой атом водорода или C1-C6-алкоксил; где указанный C1-C6-алкоксил необязательно дополнительно замещен одной группой C1-C6-алкоксил; R2 отсутствует; R3 представляет собой радикал, имеющий приведенную ниже формулу: или ; где D представляет собой фенил, где фенил необязательно дополнительно замещен одним или двумя атомами галогена; T представляет собой -O(CH2)r-; L представляет собой пиридил; R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода; В представляет собой атом углерода; R6 и R7 каждый независимо выбран из атома водорода или гидроксила; R8 представляет собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода или C1-C6-алкил; r равно 1 и n равно 2 или 3.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) .Способ включает стадии, согласно которым a) добавляют соединение формулы (II) ,где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил, к раствору соединения формулы (III) ,и иммобилизованного кислотного катализатора в полярном апротонном органическом растворителе с температурой кипения выше 100°С, где Гал представляет собой F, Cl, Br или I, с образованием соединения формулы (IV) ,и b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования ,где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил, в полярном апротонном органическом растворителе при температуре от -90°С до -95°С, и с) осуществляют гидролиз соединения, полученного на стадии b), с получением соединения формулы (I).

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) .Способ включает стадии, согласно которым a) добавляют соединение формулы (II) ,где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил, к раствору соединения формулы (III) ,и иммобилизованного кислотного катализатора в полярном апротонном органическом растворителе с температурой кипения выше 100°С, где Гал представляет собой F, Cl, Br или I, с образованием соединения формулы (IV) ,и b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования ,где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил, в полярном апротонном органическом растворителе при температуре от -90°С до -95°С, и с) осуществляют гидролиз соединения, полученного на стадии b), с получением соединения формулы (I).

Изобретение относится к способам синтеза йодсодержащих контрастных веществ, конкретно к способу получения Йопамидола (II), который включает указанную ниже реакцию, где Х представляет собой OR2 или R3, и R2 и R3 представляют собой С1-С6линейный или разветвленный алкил, С3-С6циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила.

Изобретение относится к способам синтеза йодсодержащих контрастных веществ, конкретно к способу получения Йопамидола (II), который включает указанную ниже реакцию, где Х представляет собой OR2 или R3, и R2 и R3 представляют собой С1-С6линейный или разветвленный алкил, С3-С6циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила.

Изобретение относится к способу получения комплексов 1-хлор-2-алкил(фенил)бориренов с SMe2 общей формулы (1) ,где R=н-С6Н13, н-С8Н17, Ph. Способ включает взаимодействие ацетилена (окт-1-ина, или дец-1-ина, или фенилацетилена) с BCl3⋅SMe2 в присутствии Mg (порошок) и катализатора Cp2TiCl2 при мольном соотношении ацетилен: BCl3⋅SMe2 : Mg : Cp2TiCl2=10 : (15÷25) : (20÷40) : (1.8÷2.2) в тетрагидрофуране, в инертной атмосфере, при охлаждении реакционной массы до 0°С в течение 1 ч и последующем перемешивании при комнатной температуре (~ 20-22°С) в течение 12-16 часов.

Изобретение относится к борсодержащему соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру: В формуле (I) L представляет собой связь, -CR1R2-, >С=O, или =CR1-; М представляет собой связь или -N(R4)-; m равно 0 или 1; n равно 0 или 1; при условии, что, когда n равно 0, то М представляет собой связь; p равно 1 или 2; X1 представляет собой -OH; Z представляет собой >С=O; СусА представляет собой циклобутан, циклопентан или циклогексан; Ra, Rb и Rc представляют собой атом водорода; каждый R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила и -NR4R5, R3 представляет собой атом водорода; Rd выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-C6 алкила; каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, C1-С6 алкил(3-6-членного циклоалкила) и C1-С6 алкил(5-6-членного гетероарила); или R4 и R5, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены; каждый R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкила, -ОН, -SR10, -NR4R5, -NR4C(O)OR5, -C(O)OR5 и -NR4SO2R5; каждый R10 независимо представляет собой C1-С6-алкил; и каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, --(3-6-членный гетероциклил)NR4R5, -(3-6-членный гетероциклил)N(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)v(5-6-членный гетероарил), -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил), -NR4(CR6R7)vNR5-(5-6-членный гетероарил) и -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил)-C(=NR5)NR4R5; и v равно 1, 2 или 3.

Изобретение относится к способу получения солей бис(дикарболлид) кобальта и триалкиламмонийных или тетраалкиламмонийных солей бис(дикарболлид) кобальта. Способ включает взаимодействие нидо-7,8(7,9)-дикарбаундекаборатов щелочных металлов или нидо-7,8(7,9)-дикарбаундекаборатов триалкиламмония или тетраалкиламмония ([7,8(7,9)-нидо-C2B9H12]M, где M=Li, Na, K, Rb, Cs, R1R2R3R4N, где R1=H, Me, Et, Pr, Bu; R2=Me, Et, Pr, Bu; R3=Me, Et, Pr, Bu; R4=Me, Et, Pr, Bu) с ацетатом кобальта (II) в среде органического растворителя.

Изобретение относится к способу получения комплексов 1-хлор-2-алкил(фенил)бориранов общей формулы ,где R=н-С6Н13, н-С4Н9, Ph. Способ включает взаимодействие α-олефина (окт-1-ена, или гекс-1-ена, или стирола) с BCl3⋅SMe2 в присутствии Mg (порошок) и катализатора Cp2TiCl2 при мольном соотношении α-олефин:BCl3⋅SMe2:Mg:Cp2TiCl2=10:(15÷25):(20÷40):(1.8÷2.2) в тетрагидрофуране, в инертной атмосфере, при охлаждении реакционной массы до 0°С в течение 1 ч и последующем перемешивании при комнатной температуре (~ 20-22°С) в течение 12-16 часов.

Настоящее изобретение относится к новому трициклическому бензоксабороловому соединению, представленному химической формулой 1, его изомеру или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I, или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для модулирования экспрессии экзогенного гена.

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»): ,Формула 1и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила.

Изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для получения биологических веществ формул 1 и 2: 1и 2где R1a и R1b, R1a и R1b выбраны из Н и F, при условии, что как минимум одно из R1a и R1b и одно из R1a и R1b представляет собой F, R2 выбран из бензила и С1-С6 алкила, Het представляет собой 2-метил-тетразол-5-ил, Y выбран из ZnCl, BF3, и BR3R4, причем R3 и R4 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ОН, С1-С6 моно- и двухатомных спиртов, и причем R3 и R4 вместе могут образовывать кольцо. Также предложен способ снижения уровня палладия в смеси, содержащей палладий и соединение формулы 1, в котором R1a представляет собой F, и R1b представляет собой Н, R2 представляет собой бензил, причем способ включает подачу смеси, содержащей палладий, растворитель и указанное соединение, часть которого растворена, и фильтрацию раствора с получением фильтрата, содержащего часть растворенного соединения и сниженный уровень палладия по сравнению с начальной смесью. Предложены новые соединения и новый способ, которые эффективны при производстве ценных веществ. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 10 пр.

Наверх