Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b



Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b

Владельцы патента RU 2664329:

Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано; R2 представляет собой C1-6алкил; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(О)-C1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой C1-6алкил или С3-7циклоалкил; а является одинарной связью, X представляет собой СН2 или NH. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, выбранным из группы, к фармацевтической композиции, ингибирующей продукцию или секрецию HBsAg, к применениям соединения и к способу лечения или профилактики инфекции ВГВ. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), применяемые в качестве ингибитора продукции или секреции HBsAg. 8 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 65 пр.

 

Изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающих, в частности к ингибиторам HBsAg (поверхностный антиген ВГВ) полезным для лечения инфекции ВГВ.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым пиридазонам и триазинонам, обладающим фармацевтической активностью, их производству, содержащим их фармацевтическим композициям и их возможному применению в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R1-R3, X и а являются такими, как описано далее, или его фармацевтически приемлемым солям.

Вирус гепатита В (ВГВ) представляет собой оболочечный, вирус с частично двухцепочечной ДНК. Компактный геном ВГВ 3,2 кб состоит из четырех перекрывающихся открытых рамок считывания (ORF), которые кодируют ядро, полимеразу (Pol), оболочку и Х-белки. ORF полимеразы является самой длинной и ORF оболочки находится внутри нее, в то время как ORF Х-белков и ядра перекрываются с Pol ORF. Жизненный цикл ВГВ имеет два основных события: 1) формирование замкнутой кольцевой ДНК (ковалентно замкнутая кольцевая ДНК) из расслабленного круговой (RC ДНК), и 2) обратная транскрипция прегеномной РНК (pgRNA) для получения RC ДНК. До инфицирования клеток-хозяев, геном ВГВ существует внутри вириона как RC ДНК. Было установлено, что ВГВ вирионы способны проникать в клетки-хозяева посредством неспецифического связывания с отрицательно заряженными протеогликанами, присутствующими на поверхности человеческих гепатоцитов (Schulze, А., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68) и с помощью специфического связывания поверхностных антигенов ВГВ (HBsAg) с рецептором натрий-таурохолат котранспортирующего полипептида (NTCP) гепатоцитов (Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91). После того, как вирион вошел в клетку, вирусные ядра и заключенная в капсид RC ДНК транспортируются факторами хозяина посредством сигналов ядерной локализации в ядро через рецепторы ядерного транспорта Impβ/Impα. Внутри ядра ферменты репарации ДНК хозяина преобразуют RC ДНК в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (сссДНК). СссДНК выступает в качестве шаблона для всех вирусных мРНК и, как таковая, несет ответственность за выживаемость ВГВ у инфицированных лиц. Транскрипты, полученные из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК, группируются в две категории; прегеномная РНК (pgRNA) и субгеномная РНК. Субгеномные транскрипты кодируют три оболочечных (L, М и S) и X белки, а pgRNA кодирует преядерный, ядерный и Pol белки (Quasdorff, М. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36). Подавление экспрессии генов ВГВ или синтеза РНК ВГВ приводит к торможению репликации ВГВ вируса и производства антигенов (Мао, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57). Например, было показано, что ИФН-а ингибирует репликацию ВГВ и вирусную продукцию HBsAg путем снижения транскрипции pgRNA и субгеномной РНК из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (сссДНК) минихромасомы ВГВ. (Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012), 529-37; Mao, R. etal. J Virol, 85, (2011), 1048-57).

Все вирусные мРНК ВГВ копированы и полиаденилированы, и затем экспортируются в цитоплазму для трансляции. В цитоплазме инициируется сборка новых вирионов и образующиеся pgRNA упаковываются с вирусной Pol, таким образом, что может начаться обратная транскрипция pgRNA, через одноцепочечную промежуточную ДНК, в RC ДНК. Зрелые нуклеокапсиды, содержащие RC ДНК окружены клеточными липидами и вирусными L, М, и S белками и затем инфекционные частицы ВГВ высвобождаются отпочковыванием на внутриклеточной мембране (Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19). Интересно отметить, что также продуцируются неинфекционные частицы, число которых значительно превышает число инфекционных вирионов. Эти пустые оболочечные частицы (L, М и S), называются субвирусными. Важно отметить, что так как субвирусные частицы содержат одни и те же белки оболочки как и инфекционные частицы, было высказано предположение, что они действуют в качестве приманок для иммунной системы хозяина и используются для ВГВ вакцин. Белки оболочки S, М, L экспрессируются из одной ORF, которая содержит три различных стартовых кодона. Все три белка имеют последовательность 226 аминокислот, S-домен на своем С-конце. М и L имеют дополнительные пред-S домены, Pre-S2 и Pre-S2 и Pre-S1, соответственно. Тем не менее, это S-домен, который имеет HBsAg эпитоп (Lambert, С.& R. Prange. Virol J, (2007), 4, 45).

Для контроля вирусной инфекции необходимо внимательное наблюдение за врожденной иммунной системой хозяина, которая может реагировать в течение от нескольких минут до часов после заражения, чтобы воздействовать на начальный рост вируса и ограничить развитие хронической и персистирующей инфекции. Несмотря на имеющиеся современные способы лечения, основанные на ИФН и нуклеоз(т)идных аналогах, инфекция вируса гепатита В (ВГВ) остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире, которая затрагивает примерно 350 миллионов хронических носителей, которые имеют более высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Секреция противовирусных цитокинов в ответ на ВГВ-инфекцию гепатоцитами и/или клеток иммунной системы внутри печени играет центральную роль в элиминации вируса из инфицированной печени. Тем не менее, хронически инфицированные пациенты проявляют только слабый иммунный ответ, из-за различных стратегий избегания адаптированных вирусом от противодействия системе распознавания клеток хозяина и последующих противовирусных ответов.

Множество наблюдений показали, что некоторые вирусные белки ВГВ могут противодействовать первоначальному клеточному ответу хозяина, путем интерференции с системой распознавания вирусных сигналов и последующей противовирусной активностью интерферона (ИФН). Среди них, чрезмерная продукция пустых субвирусных частиц ВГВ (SVP, HBsAg) может участвовать в поддержании иммунологического толерантного состояния, наблюдаемого у хронически инфицированных больных (ХГВ). Постоянное воздействие HBsAg и других вирусных антигенов может привести к делеции ВГВ-специфических Т-клеток или прогрессирующей функциональной недостаточности (Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93). К тому же HBsAg, как сообщается, подавляет функцию иммунных клеток, таких как моноциты, дендритные клетки (ДК) и природные клетки-киллеры (NK) путем прямого взаимодействия (Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295).

Количественное определение HBsAg является важным биомаркером для прогноза и ответного лечения хронического гепатита В. Однако достижение потери HBsAg и сероконверсия редко наблюдаются у хронически инфицированных пациентов, но остаются конечной целью терапии. Современные лекарственные средства, такие как нуклеоз(т)идные аналоги представляют собой молекулы, которые ингибируют синтез ДНК ВГВ, но не направленные на снижение уровня HBsAg. Нуклеоз(т)идные аналоги, даже при длительной терапии, продемонстрировали показатели клиренса HBsAg, сопоставимые с таковыми, встречающимися в природе (в диапазоне от -1% -2%) (Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94). Поэтому нацеливание на HBsAg вместе с уровнями ДНК ВГВ у больных ХГВ может значительно улучшить иммунной реактивации и ремиссию у пациентов с хроническим ВГВ (Wieland, S.F. & F.V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где

R1 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано;

R2 представляет собой C1-6алкил;

R3 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(O)-С1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или С1-6алкил, а другой представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил;

а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2 или NH;

или

а является двойной связью, когда X представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к их получению, лекарственным средствам на основе соединения по настоящему изобретению и их изготовлению, а также к применению соединений формулы I в качестве ингибиторов HBsAg. Соответственно, соединения формулы I являются полезными для лечения или профилактики инфекции ВГВ.

Подробное описание изобретения

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Кроме того, следующие далее определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.

Определения

Как здесь используется, термин "C1-6алкил" самостоятельно или в комбинации означает насыщенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными "С1-6алкильными" группами являются метил, этил, изопропил, и трет-бутил.

Термин "С3-7циклоалкил", самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, в частности от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В частности группами "С3-7циклоалкил" являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Термин "С1-6алкокси" самостоятельно или в комбинации означает группу C1-6алкил-O-, где "С1-6алкил" определен выше; например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, 2-бутокси, трет-бутокси и т.п. Предпочтительными С1-6алкокси группами являются метокси и этокси и более предпочтительно метокси.

Термин "трифторметил" самостоятельно или в комбинации относится к группе -CF3.

Термин "трифторметокси" самостоятельно или в комбинации относится к группе -O-CF3.

Термин "циано" самостоятельно или в комбинации относится к группе -CN.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Галогеном является, в частности, фтор хлор или бром.

Термин "соединение (-ия) по настоящему изобретению " и "соединение (ия) настоящего изобретения" относятся к соединениям формулы I и их стереоизомерам, сольватам или солям (например, фармацевтически приемлемым солям).

Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, заменяющих атом водорода на родительской молекуле.

Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений формулы (I) и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Кислотно-аддитивные соли включают, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, и т.п. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из аммония, калия, натрия и гидроксидов четвертичного аммония, такие как, например, тетраметиламмония гидроксид. Химическая модификация фармацевтического соединения в соль является способом, хорошо известным химикам-фармацевтам с целью получить улучшенную физическую и химическую стабильность, гигроскопичность, сыпучесть и растворимость соединений. Это описано, например, в Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435. Предпочтительными являются натриевые соли соединений формулы (I).

Соединения общей формулы I, которые содержат один или несколько хиральных центров могут быть представлены в виде рацематов, смесей диастереомеров, или оптически активных одиночных изомеров. Рацематы могу быть разделены на энантиомеры в соответствии с известными способами. Предпочтительно, диастереомерные соли, которые могут быть разделены кристаллизацией, образуются из рацемических смесей посредством взаимодействия с оптически активной кислотой, такой как, например, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.

ИНГИБИТОРЫ HBsAg

Настоящее изобретение относится к (i) соединению формулы (I):

где

R1 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано;

R2 представляет собой С1-6алкил;

R3 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галоген, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(O)-С1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил;

а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2 или NH; или

а является двойной связью, когда X представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемым солям.

Другим воплощением настоящего изобретения является (и) соединение формулы (I) где

R1 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза метилом, фтором, хлором, бромом, трифторметилом или циано;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза метилом, фтором, хлор, трифторметилом, циано, метокси, трифторметокси, метоксикарбонилом или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород, метил или изопропил, а другой представляет собой изопропил, пентанил или циклогексил;

а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2 или NH; или

а является двойной связью, когда X представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Другим воплощением настоящего изобретения является (iii) соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.

Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (iv) соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.

Другим воплощением настоящего изобретения является (v) соединение формулы (I), где R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.

Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (vi) соединение формулы (I) где R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.

Другим воплощением настоящего изобретения является (vii) соединение формулы (I), где X представляет собой СН2 или СН.

Другим воплощением настоящего изобретения является (viii) соединение формулы (I), где

R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;

R2 представляет собой С1-6алкил;

R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;

а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2; или

а является двойной связью, когда X представляет собой СН;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (ix) соединение формулы (I), где

R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;

а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2; или

а является двойной связью, когда X представляет собой СН;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Конкретными соединениями формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением являются следующие:

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид;

Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат;

4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид;

4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид;

4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(т-толил)ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;

2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамид;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующим соединениям формулы (I):

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-Ы-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Следует понимать, что соединения общей формулы (I) в настоящем изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение в естественных условиях. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) в естественных условиях, также входят в объем данного изобретения.

СИНТЕЗ

Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми общеизвестными средствами. Подходящими способами для синтеза этих соединений, а также исходных соединений для их получения предложены на схемах, приведенных далее, и в примерах. Все заместители, в частности, R1-R3, X и а являются такими, как определено выше, если не указано иного. Более того, и если специально не указано иного, все реакции, реакционные условия, аббревиатуры и обозначения обладают значениями, хорошо известными квалифицированному специалисту в области органической химии.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными средствами. Подходящие способы для синтеза этих соединений, а также соответствующие исходные соединения представлены на схемах ниже и в примерах. Все заместители являются такими, как определено выше, если не указано иного. Более того, если явно не указано иного, все взаимодействия, условия реакций, сокращения и обозначения обладают значениями, хорошо известными квалифицированным в органической химии специалистам.

Схема 1

Соединение формулы Ia может быть получено в соответствии со Схемой 1. Реакция циклоконденсации производных бензоилпропионовой кислоты IV с этилгидразиноацетата гидрохлоридом в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол приводит к дигидропиридазиноновому промежуточному соединению III. Последующий гидролиз соединения III дает кислоту II. Эта реакция может проводиться в присутствии сильного основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия в смешанном растворителе тетрагидрофуран/вода или метанол/вода. Соединение II может быть конвертировано в амидные производные Ia посредством взаимодействия с подходящим амином в органическом растворителе, таком как метиленхлорид или тетрагидрофуран с дегидратирующим реагентов, например, HATU, РуВrОР или Т3Р в присутствии триалкиламина, например триэтиламина.

Схема 2

Соединение формулы Ib может быть получено в соответствии со Схемой 2. Алкилирование 3-хлор-1Н-пиридазин-6-она с помощью этил 2-бромацетата дает этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетат с использованием основания, например, карбоната калия, карбоната цезия, или гидрида натрия в инертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил. Гидролиз этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетата дает 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1 -ил)уксусную кислоту. Эта реакция может быть проведена в присутствии сильного основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия, в смешанном растворителе тетрагидрофуран/вода или метанол/вода. 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусная кислота может быть конвертирована в амидные производные VI посредством взаимодействия с подходящим амином V в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, с помощью дегидратирующего реагента, например, HATU или Т3Р в присутствии триалкиламина, например, триэтиламина. Катализируемая палладием реакция кросс-сочетания Сузуки соединения VI с арилбороновым соединением VII дает соединения Ib. Реакция подходяще катализируется применением катализатора на основе переходного металла, такого как палладий, например Pd(PPh3)4.

Схема 3

Альтернативно, соединение Ia может быть окислено до пиридазинона Ib с использованием окислительного агента, например MnO2, CuCl2, DDQ или оксид селения.

Схема 4

Соединение формулы Ic может быть получено в соответствии со Схемой 4. Алкилирование 2,4-тиазолидиндиона с помощью R1COCH2Br (IX) дает соединение VIII с использованием основания, например карбоната калия, карбоната цезия или гидрида натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил.

Взаимодействие соединения VIII с этилгидразинацетата гидрохлоридом дает соединения X в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол. Гидролиз соединения X приводит к соединению XI. Эта реакция проводится в смешанном растворителе метанол/вода или тетрагидрофуран/вода с использованием сильного основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение XI может быть конвертировано в амидные производные Ic посредством взаимодействия с подходящим амином V в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, с помощью дегидратирующего реагента, например, HATU, PyBrOP или Т3Р в присутствии триалкиламина, например триэтиламина.

Схема 5

Соединение формулы Id может быть получено в соответствии со Схемой 5. Взаимодействие соединения VIII с гидратгидразином дает соединение XII. Эта реакция может быть проведена в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол, при кипении с обратным холодильником. Окисление соединения XII с использованием натриевой соли 3-нитробензолсульфоновой кислоты дает соединение XIII. Алкилирование соединения XIII с помощью соединения IX дает соединение Id посредством использования основания, например карбоната калия, карбоната цезия или гидрида натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), содержащему одну из следующих стадий:

(а) взаимодействие соединения формулы (А)

в присутствии дегидратирующего реагента и триалкиламина, где X представляет собой СН2 или NH;

(b) взаимодействие соединения формулы (В)

с R1B(OH)2 в присутствии катализатора на основе переходного металла, где Y представляет собой галоген;

(c) взаимодействие соединения формулы (С)

с окисляющим реагентом; или

(d) взаимодействие соединения формулы (D)

в присутствии основания в инертном растворителе;

где R1-R3 являются такими, как определено выше, если не указано иного.

На стадии (а), дегидратирующим реагентом может быть, например, HATU, PyBrOP или Т3Р. Триалкиламином может быть, например, триэтиламин.

На стадии (b), катализатором на основе переходного металла может быть, например, палладиевый катализатор, в частности, Pd(PPh3)4.

На стадии (с), окисляющим реагентом может быть, например, MnO2, CuCl2, DDQ или оксид селена.

На стадии (d), основанием может быть, например, карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия. Инертным растворителем может быть, например, диметилформамид или ацетонитрил.

Соединение формулы (I), полученное вышеуказанным способом, также является объектом настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции и введение

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В другом воплощении предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по настоящему изобретению для изготовления таких композиций и лекарственных средств. В одном примере, соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем смешивания при температуре окружающей среды при подходящем рН и в нужной степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, то есть носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых в галеновых формах дозах и концентрациях. РН композиции в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в пределах где-то от примерно 3 до примерно 8. В одном примере, соединение формулы I готовят в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении, соединения формулы I являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.

Композиции составляют, дозируют и вводят способами в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы для рассмотрения в данном контексте, включают конкретное заболевание, подлежащее лечению, конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Эффективное количество соединения для введения будет определяться из таких соображений, и минимального количества, необходимого для ингибирования HBsAg. Например, такое количество может быть ниже такого, которое является токсичным для нормальных клеток или млекопитающих в целом.

В одном примере терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят парентерально в дозе, которая находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, альтернативно приблизительно, например, от 0,01 до приблизительно 20 мг/кг веса тела пациента в день, при обычном начальном диапазоне используемого соединения от приблизительно 0,3 до приблизительно 15 мг/кг/день. В другом воплощении, пероральные дозированные единичные формы, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг соединения по настоящему изобретению.

Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим способом, включая пероральный, местный (включая буккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный и интраназальный, и, если необходимо для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических композициях, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты.

Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны в, например, Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок, с целью обеспечить элегантное представление препарата (то есть, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или облегчить изготовление фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).

Примером подходящей пероральной дозированной формы является таблетка, содержащая от 0,1 мг до 1000 мг соединения по настоящему изобретению, смешанного с приблизительно 0 до приблизительно 2000 мг безводной лактозы, от приблизительно 0 до приблизительно 2000 мг кросскармелозы натрия, от приблизительно 0 до 2000 мг поливинилпирролидона (PVP) К30, и от приблизительно 0 до приблизительно 2000 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе и затем смешивают с раствором PVP. Получившаяся композиция может быть высушена, гранулирована, смешана со стеаратом магния и спрессована в форму таблеток с использованием стандартного оборудования. Пример аэрозольного препарата может быть получен растворением соединения, например от 0,1 до 1000 мг, настоящего изобретения в подходящем буферном растворе, например, фосфатном буфере, добавлением вспомогательного вещества, например соли, такой как хлорид натрия, если необходимо. Раствор может быть отфильтрован, например, с использованием 0.2 микронного фильтра, для удаления примесей и загрязнений.

Воплощение настоящего изобретения, таким образом, включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль. Дополнительное воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Следующие примеры А и В иллюстрируют типичные композиции настоящего изобретения, но служат скорее в качестве его представления.

Пример А

Соединение формулы (I) может применяться известным образом само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:

На таблетку

Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг

425 мг

Пример В

Соединение формулы (I) может применяться известным образом само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:

На капсулу

Активный ингредиент 100.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магния 0.5 мг

220.0 мг

Показания и способы лечения

Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать продукцию или секрецию HBsAg и ингибировать генную экспрессию ВГВ. Соответственно, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики инфекции ВГВ.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для ингибирования продукции или секреции HBsAg.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для ингибирования генной экспрессии ВГВ.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения или профилактики инфекции ВГВ.

Применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, полезного при лечении или профилактике заболеваний, которые связаны с инфекцией ВГВ, также являются объектом настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВГВ.

Другое воплощение настоящего изобретения включает способ лечения или профилактики инфекции ВГВ, который включает введение эффективного количества соединения Формулы I, его стереоизомера, таутомера, проекарства, конъюгатов или фармацевтически приемлемой соли.

Комбинированная терапия

Соединения по изобретению могут быть комбинированы с другими анти-ВГВ агентами, такими как интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2а, интерферон альфакон-1 (пегилированный и непэгированный), рибавирин, ламивудин (3ТС), энтекавир, тенофовир, телбивудин (LdT), адефовир или другие новые анти ВГВ агенты, такие как ингибитор репликации РНК ВГВ, ингибиторы секреции HBsAg, ингибиторы ВГВ капсида, антисмысловые олигомеры, миРНК, терапевтическая вакцина ВГВ, профилактическая вакцина ВГВ, ВГВ терапия антителами (моноклональные или поликлональные) и TLR 2, 3, 7, 8 и 9 агонисты для лечения или профилактики от ВГВ.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет более понятным со ссылкой на следующие примеры. Они, однако, не должны рассматриваться, как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Аббревиатуры, применяемые в настоящем изобретении, являются следующими:

Общие экспериментальные условия

Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью флеш-хроматографии, используя один из следующих приборов: i) система Biotage SP1 и модуль Quad 12/25 Cartridge, ii) прибор комби-флеш-хроматографии ISCO. Silica gel Brand и размер пор: i) KP-SIL 60 , размер частиц: 40-60 мкм; ii) CAS номер №: Silica Gel: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 микрон силикагель; iii) ZCX от компании Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, поры: 200-300 или 300-400.

Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонках с обратной фазой, используя колонки X Bridge™ Perp С18 (5 мкм, OBD™ 30×100 мм) или колонки SunFire™ Perp С18 (5 мкм, OBD™ 30×100 мм).

LC/MS спектры получали с использованием Acquity Ultra Performance LC - 3100 Mass Detector or Acquity Ultra Performance LC - SQ Detector. Обычные условия для LC/MS были следующими (время пробега 3 минуты):

Кислая среда: А: 0.1% муравьиная кислота в H2O; В: 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле;

Щелочная среда: А: 0.05% NH3⋅H2O в H2O; В: ацетонитрил;

Нейтральная среда: А: H2O; В: ацетонитрил.

Масс-спектр (MS): в основном, описывались только ионы, которые показывают родительскую массу, и, если не указано иного, масса целевого иона является масса положительных ионов (М+Н)+.

Взаимодействия с использованием микроволнового излучения проводились в Biotage Initiator Sixty или СЕМ Discover.

ЯМР (NMR) спектр получали с использованием Bruker Avance 400MHz.

Все реакции с участием реагентов, чувствительных к воздуху, проводили в атмосфере аргона. Использовали реагенты в том виде как получали от производителей без дополнительной очистки, если не указано иного.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1: N-метил-4-(трифторметил)анилин

К смеси 4-трифторметиланилина (196 мг, 1.2 ммоль), ацетата меди (550 мг, 3.0 ммоль) и пиридина (0.34 мл, 4.2 ммоль) в диоксане (6 мл) добавили метилбороновую кислоту (181 мг, 3.0 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 165335). Смесь нагревали при перемешивании и кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством колоночной хроматографии с получением N-метил-4-(трифторметил)-анилина (150 мг, 70%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 176

Промежуточное соединение 2: 3-фтор-N-метил-4-(трифторметил)анилин

К смеси 3-фтор-4-(трифторметил)анилина (3.0 г, 16.7 ммоль), ацетата меди (7.6 г, 42 ммоль) и пиридина (4.7 мл, 65 ммоль) в диоксане (30 мл) добавили метилбороновую кислоту (2.5 г, 42 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 165335). Реакционную смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством колоночной хроматографии с получением 3-фтор-N-метил-4-(трифторметил)анилина (900 мг, 28%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 194.

Промежуточное соединение 3: 4-хлор-3-фтор-N-метил-анилин

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 4-хлор-3-фтор-анилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 160.

Промежуточное соединение 4: 3-метокси-N-метил-анилин

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 3-метоксианилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+)[(M+H)+]: 138.

Промежуточное соединение 5: N-метил-3-(трифторметил)анилин

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 3-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 176.

Промежуточное соединение 6: 4-фтор-N-метил-3-(трифторметил)анилин

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 4-фтор-3-(трифторметил)анилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 194.

Промежуточное соединение 7: 4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-оксо-бутановая кислота

К смеси магниевой ленты (1.5 г, 61.7 ммоль) и йода (800 мг, 3.15 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавили 4-бромо-1-хлор-2-фторбензол (627 мг, 2.7 ммоль). Смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие. Затем медленно добавили 4-бромо-1-хлор-2-фтор-бензол (5.64 г, 27 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.

К раствору янтарного ангидрида (3.15 г, 31.5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После завершения добавления, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.После этого реакционную смесь погасили холодной водой, затем подкислили концентрированной соляной кислотой до рН=2. Этиловый слой отделили и экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные слои промыли эфиром (100 мл). Водный слой подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Затем объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (4.87 г, 70%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 231.

Промежуточное соединение 8: 4-(2,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановая кислота

Смесь 1,3-дихлорбензола (3.0 г, 20.4 ммоль), янтарного ангидрида (2.45 г, 24.5 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 239690) и хлорида алюминия (5.97 г, 44.9 ммоль) в 1, 2-дихлорметане (20 мл) нагревали при перемешивании при 80°С в течение 1 часа. Смесь влили в водную соляную кислоту (6 М, 100 мл). Получившуюся смесь перемешивали в течение 15 минут и затем экстрагировали этилацетатом. Затем органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 4-(2,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (4.8 г, 96%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 247.

Промежуточное соединение 9: 4-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8 посредством использования 1, 3-дифторбензола (3.0 г, 26.3 ммоль) и янтарного ангидрида (2.9 г, 29 ммоль) вместо 1,3-дихлорбензола (3.0 г, 20.4 ммоль) и янтарного ангидрида (2.45 г, 24.5 ммоль). Соединение, указанное в заголовке, получили в виде масла (4.5 г). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 215.

Промежуточное соединение 10: 4-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-оксо-бутановая кислота

К смеси магниевой ленты (525 мг, 22.0 ммоль) и йода (500 мг, 2.2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл), добавили несколько капель 1-бромо-4-хлор-2-метил-бензола. Реакционную смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие, и затем медленно добавили 1-бромо-4-хлор-2-метил-бензол (3.0 г, 15 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.

К раствору янтарного ангидрида (2.2 г, 22.0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После того, как добавление завершили, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем погасили холодной водой и подкислили до рН=2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Этиловые слои экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенную водную фазу промыли эфиром (100 мл). Водные слои подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Органические экстракты объединили, промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты в виде неочищенного масла (3.3 г), которое использовали не следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 227.

Промежуточное соединение 11: 4-(3,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановая кислота

К смеси магниевой ленты (570 мг, 24 ммоль), йода (400 мг, 1.6 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл), добавили несколько капель 4-бромо-1,2-дифтор-бензола. Смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие. Затем медленно добавили 4-бромо-1,2-дифтор-бензол (3.0 г, 15.5 ммоль) в реакционную смесь. После того, как добавление завершили, суспензию охладили от 60°С до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.

К раствору янтарного ангидрида (1.55 г, 15.5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После того, как добавление завершили, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь погасили холодной водой, затем подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1М). Затем этиловые слои экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенную водную фазу промыли эфиром (100 мл). Водные слои подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-(3,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановой кислоты в виде масла (2.3 г), которое использовали не следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 215.

Промежуточное соединение 12: 4-(4-фтор-3-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты

К раствору магниевой ленты (570 мг, 24 ммоль) и йода (400 мг, 1.57 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл), добавили несколько капель 4-бромо-1-фтор-2-метилбензола. Смесь нагрели до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие. Затем медленно добавили 4-бромо-1-фтор-2-метилбензол (3.0 г, 15.9 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.

К раствору янтарного ангидрида (1.55 г, 15.5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После завершения добавления получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.Затем реакционную смесь погасили холодной водой и получившуюся смесь подкислили до рН=2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Этиловые слои экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные фазы промыли эфиром (100 мл), затем подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-(4-фтор-3-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты в виде масла (2.6 г), которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 211.

Промежуточное соединение 13: 4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бутановая кислота

К смеси магниевой ленты (360 мг, 15 ммоль) и йода (250 мг, 1 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл), добавили несколько капель 4-бромо-1-трифторметилбензола, затем смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие, медленно добавили 4-бромо-1-трифторметилбензол (2.25 г, 10 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 30 минут с получением реактива Гриньяра.

К раствору янтарного ангидрида (1.2 г, 12 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После завершения добавления, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого реакционную смесь погасили холодной водой и получившуюся смесь подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=2. Этиловый слой экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные фазы промыли эфиром (100 мл), затем подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бутановой кислоты (1.1 г). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 247.

Промежуточное соединение 14: 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановая кислота

К смеси 1,2-дихлорбензола (22.0 г, 150 ммоль) и тетрагидрофуран-2,5-диона (2.5 г, 25 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 239690) добавили хлорид алюминия (1.0 г, 75 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при перемешивании при 60°С в течение 5 часов. Смесь осторожно влили в лед. Добавили петролейный эфир и получившуюся смесь перемешивали в течение 1 часа и затем отфильтровали. Осадок растворили в этилацетате и промыли водной соляной кислотой (1М). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (25.0 г). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 247.

Промежуточное соединение 15: 4-(3-хлорфенил)-4-оксо-бутановая кислота

К раствору янтарного ангидрида (3.0 г, 30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили по каплям 3-хлорфенилмагния бромид в тетрагидрофуране (0.5 М, Aldrich, Каталожный номер: 563722). После того, как добавление завершили, получившуюся суспензию нагревали при перемешивании при 45°С в течение 2 часов. После этого реакционную смесь погасили холодной водой, затем подкислили концентрированной соляной кислотой до рН=2. Этиловый слой разделили и экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные фазы промыли эфиром (100 мл), затем подкислили концентрированной соляной кислотой до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (4.0 г, 63%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 213.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Пример 1-1: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (4.25 г, 20.0 ммоль, Aldrich, каталожный номер: 439924-100G) и этилгидразинацетата гидрохлорида (3.1 г, 20.0 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 128279) в этаноле (28 мл) добавили триэтиламин (2.8 мл, 20.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза и объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (4.5 г, 76%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 295.

Стадия 2: Получение 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

К раствору этил 2-[3-(4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.95 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (920 мг, 20 ммоль) и воду (50 мл). Получившуюся смесь нагревали при перемешивании при 60°С в течение 10 минут. Получившуюся смесь затем сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Получившийся водный остаток подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1 М), и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (2.0 г, 76%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 267.

Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида

К раствору 2-[3-(4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]уксусной кислоты (94 мг, 0.35 ммоль), 4-хлор-N-метиланилина (49 мг, 0.35 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 210358) и триэтиламина (106 мг, 1.1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили 1-пропилфосфоновой кислоты циклический ангидрид (50 мас. % раствор в этилацетате, 445 мг, 0.7 ммоль, Alfa Aesar: Каталожный номер: L11911) при 0°С.Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем погасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, затем отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида (70 мг, 51%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (m, 2Н). 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 4.36 (br. s., 2H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 390

Пример 1-2: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0.38 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)-N-метиланилина (130 мг, 0.59 ммоль) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (70 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.66 (m, 4Н), 7.36-7.40 (m, 3Н), 4.35 (s, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.0 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.32 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 442.

Пример 1-3: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг, 0.3 ммоль) и 3-фтор-N-метил-4-(трифторметил)анилина (87 мг, 0.45 ммоль) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде осадка (24 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 4.50 (br. s., 2H), 3.37 (s, 3H), 3.0 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 442.

Пример 1-4: N-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (90 мг, 0.34 ммоль) и 4-хлор-3-фтор-N-метиланилина (80 мг, 0.50 ммоль) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлор-3-фторфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде желтого осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2Н), 7.51 (t, J=8.2 Hz, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 7.21 (m, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 4.42 (s, 2Н), 3.31 (s, 3Н), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.

Пример 1-5: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-метокси-N-метиланилина (36 мг, Aldrich, Каталожный номер: 630934) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 3Н), 6.91 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 386.

Пример 1-6: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-фтор-N-метиланилина (46 мг, Aldrich, Каталожный номер: 223069) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (87 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 374.

Пример 1-7: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-метил-N-метиланилина (45 мг, Aldrich, Каталожный номер: 494208-25) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид получили в виде бесцветного осадка (61 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 370.

Пример 1-8: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3, 4-дихлор-N-метиланилина (65 мг, Aldrich, Каталожный номер: 569267) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (83 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.

Пример 1-9: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]уксусной кислоты (94 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (62 мг, Aldrich, Каталожный номер: 665843) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде осадка (47 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.

Пример 1-10: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-циано-N-метиланилина (40 мг, Aldrich, каталожный номер: 665843-5G) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (62 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.1 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 381.

Пример 1-11: Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и метил 4-(метиламино)бензоата (Alfa Aesar, Каталожный номер: А13460) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат получили в виде бесцветного осадка (10 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz. 2H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 414.

Пример 1-12: 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид

Стадия 1: Получение 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты

Смесь метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоата (1.1 г, 2.4 ммоль) (Пример 1-11) и моногидрат гидроксида лития (350 мг, 7.2 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (10 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 10 минут. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (1.0 г, 99%).

Стадия 2: Получение 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (80 мг) и N,N-диизопропиламина (40 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2Н), 7.36-7.44 (m, 6Н), 4.42 (s, 2Н), 3.5-3.94 (m, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 2.99 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=16.1 Hz, 2H), 1.23-1.81 (m, 12H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 482.

Пример 1-13: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 2,4-дифтор-N-метил-анилина (50 мг, Alfa Aesar, Каталожный номер: А15778) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (20 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 3Н), 7.02 (m, 2H), 4.23-4.48 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 392.

Пример 1-14: 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (50 мг, Пример 12, Стадия 1) и N-метилпентан-1-амина (20 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид получили в виде бесцветного осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J=4.0 Hz, 2Н), 7.51 (m, 2Н), 7.37-7.41 (m, 4Н), 4.41 (s, 2Н), 3.72 (s, 1Н), 3.34 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H),2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m,3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 0.86-1.68 (m, 7H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 483.

Пример 1-15: 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (50 мг, Пример 12, Стадия 1) и циклогексиламина (70 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид получили в виде бесцветного осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 5.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (m,1H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 481.

Пример 1-16: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-трифторметокси-l-N-метиланилина (80 мг, Fluorochem limited, Каталожный номер: i20_006837) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2Н), 7.35 (m, 6Н), 4.37 (s, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.

Пример 1-17: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (24 мг, Aldrich, Каталожный номер: 630969) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (50 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2Н), 7.42-7.47 (m, 1Н), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 374.

Пример 1-18: N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (27 мг, Aldrich, Каталожный номер: 532215) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (52 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.27 (dt, J=4.0; 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 390.

Пример 1-19: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (110 мг, Fluorochem Limited, Каталожный номер, i20_045905) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (95 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.67 (m, 6H), 7.36-7.40 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.

Пример 1-20: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-метокси-N-метиланилина (26 мг, Aldrich, каталожный номер: 180033) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина.

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (67 мг).

1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.5 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 386.

Пример 1-21: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(m-толил)ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-метил-N-метиланилина (23 мг, Aldrich, Каталожный номер: 593729) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(m-толил)ацетамид получили в виде бесцветного осадка (9 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 3Н), 7.11-7.19 (m, 3Н), 4.37 (s, 2H), 3.28 (s, 3Н), 2.95 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 370.

Пример 1-22: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты (730 мг, 3.17 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (500 мг, 3.2 ммоль) в этаноле (28 мл) добавили триэтиламин (0.45 мл, 3.2 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. К остатку добавили воду (20 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) три раза and объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (550 мг, 55.0%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (550 мг, 1.76 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (220 мг, 4.8 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 10 минут.Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М), и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (360 мг, 76%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-фтор-N-метиланилина (25 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (12 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.52 (m, 1H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 392.

Пример 1-23: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (25 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (3 мг). 1Н NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 392.

Пример 1-24: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (25 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (2 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.37-7.61 (m, 5Н), 4.30 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.

Пример 1-25: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (31 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (46 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (m, 2Н), 7.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 442.

Пример 1-26: 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.3 г, 14.5 ммоль, промежуточное соединение 10) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.25 г, 14.5 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.1 мл, 14.5 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. К остатку добавили воду (50 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 33.5%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 4.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (600 мг, 15.0 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (15 мл, ОБ./ОБ.=2/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М), затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.15 г, 85%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (50 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (14 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.54 (m, 4Н), 7.31-7.38 (m, 3Н), 4.24 (s, 2Н), 3.18 (s, 3Н), 2.84 (t, J=8.2 Hz, 2Н), 2.53 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 404.

Пример 1-27: 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (50 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (14 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (s, 1Н), 7.31-7.49 (m, 6Н), 4.31 (s, 2Н), 3.21 (s, 3Н), 2.83 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 404.

Пример 1-28: 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (50 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (10 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (m, 1Н), 7.17-7.43 (m, 6Н), 4.33 (s, 2Н), 3.21 (s, 3Н), 2.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 388.

Пример 1-29: 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (110 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.65 (m, 4Н), 7.20-7.28 (m, 3Н), 4.34 (s, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 2.88 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 438.

Пример 1-30: 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (2.8 г, 13.1 ммоль, Промежуточное соединение 9) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.03 г, 13.1 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (1.86 мл, 13.1 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. К остатку добавили воду (50 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.2 г, 55%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.03 г, 6.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1.44 мг, 34 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Получившуюся смесь затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.0 г, 99%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (110 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (78 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86-6.93 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.35 (s, 3Н), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.

Пример 1-31: 2-[3-(2, 4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (110 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (50 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.65 (m, 5Н), 6.83-6.95 (m, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.01 (t, J=8.1 Hz, 2Н), 2.63 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.

Пример 1-32: 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-фтор-3-трифторметил-N-метиланилина (130 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 3Н), 7.33 (m, 1Н), 6.84-6.95 (m, 2Н), 4.33 (s, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.02 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.1 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 444.

Пример 1-33: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (35 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (53 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.67 (m, 1Н), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 393.

Пример 1-34: 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (46 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (81 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 1Н), 7.43 (m, 1Н), 7.10 (m, 3Н), 6.80-6.92 (m, 2Н), 4.39 (s, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 2.97 (t, J=8.1 Hz, 2Н), 2.60 (t, J=8.1 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 376.

Пример 1-35: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(4-фтор-3-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.3 г, 15.7 ммоль, Промежуточное соединение 12) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.43 г, 15.7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.24 мл, 15.7 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 33%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 5.1 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (600 мг, 15 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.15 г, 80%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (70 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 5H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 422.

Пример 1-36: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метил-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (70 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (35 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 422.

Пример 1-37: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-фтор-3-трифторметил-N-метиланилина (100 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили (32 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 3Н), 7.48-7.57 (m, 1Н), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1Н), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H) 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.

Пример 1-38: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 3-фтор-4-(трифторметил)фенил-N-метиланилина (100 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (80 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.

Пример 1-39: N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бутановой кислоты (1.1 г, 4.5 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (693 мг, 4.5 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (0.64 мл, 4.5 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат затем сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (275 мг, 18.5%).

Стадия 2: Получение 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (275 мг, 0.84 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (105 мг, 2.5 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (9 мл, ОБ./ОБ.=2/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (230 мг, 80%).

Стадия 3: Получение N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (30 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (28 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.

Пример 1-40: N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (40 мг) в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (5 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 458.

Пример 1-41: N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-(трифторметил-N-метиланилина в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (6 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.36 (s, 3Н), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 458.

Пример 1-42: N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-трифторметилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (25 мкл) в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (7 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.

Пример 1-43: N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (60 мг) и 4-фторфенил-N-метиланилина (25 мкл) в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили (17 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.

Пример 1-44: N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (70 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (45 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили (5 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.

Пример 1-45: 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (4.94 г, 20.0 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (3.1 г, 20.0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.8 мл, 20 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удалили под вакуумом и к остатку добавили воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.69 г, 41%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.69 г, 8.2 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1.7 г, 41.0 ммоль) в метаноле/воде (20 мл, ОБ./ОБ.=1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом и затем органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (2.2 г, 88%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (29 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (69 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 458.

Пример 1-46: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (47 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (91 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1Н), 7.43-7.46 (m, 3Н), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.

Пример 1-47: 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(4-фтор-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты (1.96 г, 10 ммоль, CAS RN 366-77-8) и этилгидразинацетата гидрохлорида (1.55 г, 10 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили триэтиламин (1.01 г, 10 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 3.5 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры, осадок собрали посредством вакуумной фильтрации с получением этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.0 г, 72%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(4-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(4-дихлорфенил)-6-оксо-4, 5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.0 г, 7.2 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (840 мг, 20 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.25 г, 70%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4, 5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и N-метиланилина (107 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (35 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77-7.81 (m, 2Н), 7.37-7.54 (m, 4Н), 7.25-7.31 (m, 3Н), 4.24 (s, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 340.

Пример 1-48: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (140 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (25 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76-7.83 (m, 2Н), 7.41-7.58 (m, 4Н), 7.25-7.31 (m, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2Н), 2.53 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 374.

Пример 1-49: 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(4-бромфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (2.58 г, 10 ммоль, CAS RN 6340-79-0) и этилгидразинацетата гидрохлорида (1.55 г, 10 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили триэтиламин (1.01 г, 10 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 3.5 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры. Осадок собрали посредством вакуумной фильтрации с получением этил 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.55 г, 74%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.3 г, 3.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (860 мг, 20 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.0 г, 83%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (120 мг) и N-метиланилина (107 мг) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид получили (25 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.72 (m, 4Н), 7.34-7.55 (m, 5Н), 4.24 (s, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 400.

Пример 1-50: 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (120 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (140 мг) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метилацетамид получили в виде бесцветного осадка (55 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.82 (m, 4Н), 7.40-7.54 (m, 4Н), 4.28 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2Н), 2.55 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 434.

Пример 1-51: 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (28 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (69 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 468.

Пример 1-52: 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(3,4-дифтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(3,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.0 г, 14.0 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.16 г, 14.0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.0 мл, 14.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза и объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Затем фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (450 мг, 11%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (450 мг, 1.52 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (252 мг, 6.0 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (9 мл, об./об.=2/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М), и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (300 мг, 74%).

Стадия 3: Получение 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (55 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланил ина. 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (16 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.61 (m, 5Н), 7.42 (m, 1Н), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.36 (s, 3Н), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.

Пример 1-53: 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (55 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (16 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.5 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.

Пример 1-54: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(2,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (1.0 г, 4.05 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (0.63 г, 4.05 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (0.57 мл, 4.05 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом, остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (800 мг, 61%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (600 мг, 1.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (382 мг, 9 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, об./об.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (500 мг, 92%).

Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метилацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (104 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (49 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (36 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.42 (m, 4Н), 7.24-7.28 (m, 3Н), 4.31 (s, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.

Пример 1-55: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

К смеси 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метилацетамида (75 мг, Пример 1-50) и Zn(CN)2 (25 мг) в диметилформамиде добавили Pd(PPh3)4 (20 мг). Получившуюся смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После завершения реакции смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический растворитель высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили (14 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 4Н), 7.48-7.53 (m, 4Н), 4.3 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 381.

Пример 1-56: N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-оксо-4-(р-толил)бутановой кислоты (3.84 г, 20.0 ммоль, CAS RN: 4619-20-9) и этилгидразинацетата гидрохлорида (3.1 г, 20.0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.8 мл, 20.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры. Преципитат отфильтровали с получением этил 2-[3-(4-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 28%).

Стадия 2: Получение 2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(4-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.37 г, 5 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (860 мг, 20 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, об./об.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.0 г, 93%).

Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (22 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (92 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2Н), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 370.

Пример 1-57: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата

К смеси 4-(3-хлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.0 г, 14.0 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.17 г, 14.0 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили триэтиламин (2.0 мл, 14.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры и преципитат отфильтровали с получением этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.07 г, 50%).

Стадия 2: Получение 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты

Смесь этил 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]ацетата (2.07 г, 7 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (600 мг, 14 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, об./об.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.15 г, 80%).

Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (134.0 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (142 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (m, 1Н), 7.66-7.72 (m. 1Н), 7.42-7.58 (m, 6Н), 4.29 (s, 2Н), 3.19 (s, 2Н), 2.98 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 390.

Пример 2-1: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Стадия 1: Получение этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетата

К раствору 3-хлор-1Н-пиридазин-6-она (5 г, 38.3 ммоль, TCl, Каталожный номер: С2377) в диметилформамиде (30 мл) добавили карбонат калия (17.9 г, 130.0 ммоль), с последующим медленным добавлением этил 2-бромацетата (4.7 мл, 42.0 ммоль) при 0°С. После того, как добавление завершили, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (с элюцией смесью петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением 7.4 г этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетата в виде бесцветного осадка.

Стадия 2: Получение 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусной кислоты

Этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетат (3.0 г, 13.8 ммоль) гидролизовали с помощью моногидрата гидроксида лития (500 мг, 11.9 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (10 мл/5 мл) при комнатной температуре в течение 6 часов. Получившуюся смесь подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали под вакуумом с получением 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусной кислоты (2.1 г) в виде осадка.

Стадия 3: Получение 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида

К раствору 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусной кислоты (2.1 г, 11.1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили 1-пропилфосфоновой кислоты циклический ангидрид (10.5 г, мас. 50% раствор в этилацетате), с последующим добавлением триэтиламина (5 мл, 36 ммоль) и метил-(4-трифторметил-фенил)амина (2.3 г, 13.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, растворитель удалили и неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (с элюцией смесью петролейный эфир/этилацетат, об./об.=3/1) с получением 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида в виде белого осадка (2.2 г).

Стадия 4: Получение 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-М-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида

К раствору 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг, 0.2 ммоль) в диоксане (3 мл) добавили (4-хлорфенил)бороновую кислоту (50 мг, 0.32 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 417548), RuPhos (20 мг, 0.043 ммоль), Pd2(dba)3(30 мг, 0.05 ммоль) и фосфат калия (80 мг, 0.368 ммоль). Суспензию нагревали при 100°С в течение 5 часов, затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида в виде белого осадка (20 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.69 (m, 3Н), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.03 (6, J=9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 422.

Пример 2-2: 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 посредством использования 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг) и 4-хлор-3-фтор-фенибороновой кислоты (55 мг, Aldrich, Каталожный номер: 512230) вместо 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида и (4-хлорфенил)-диметилборана.2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.66 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.

Пример 2-3: 2-[3-(4-хлор-2-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 посредством использования 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг) и 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (55 мг, Alfa Aesar, Каталожный номер: Н28872) вместо 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида и (4-хлорфенил)-диметилборана. 2-[3-(4-хлор-2-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (22 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J=16 Hz, 2Н), 7.67 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.0 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.

Пример 2-4: 2-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 посредством использования 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг) и 6-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (50 мг, Aldrich, Каталожный номер: 566071) вместо 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида и (4-хлорфенил)-диметилборана. 2-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (15 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.

Пример 2-5: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид

Смесь N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида (116 мг, 0.3 ммоль) (Пример 1-1) и CuCl2 (80 мг, 0.6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при перемешивании при 100°С в течение 30 минут.Затем в смесь добавили воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ с получением N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида (44 мг, 38%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J=8 Hz, 2H). 7.64 (d, J=8 Hz, 1H),. 7.42 (d, J=8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 388.

Пример 3-1: 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид

Стадия 1: Получение 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-диона

К раствору тиазолидин-2,4-диона (2 г, 90%, 15.4 ммоль) в безводном диметилформамиде добавили малыми порциями гидрид натрия (700 мг, 60% в масле, 17.5 ммоль) при 0°С. После добавления получившуюся суспензию перемешивали при 0°С в течение получаса. Затем в получившуюся смесь добавили 2-бромо-1-(4-хлорфенил)этанон (3.6 г, 15.4 ммоль). Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции получившуюся смесь разбавили водой (20 мл). Осадок собрали посредством вакуумной фильтрации и промыли водой. 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-дион получили (4.1 г).

Стадия 2: Получение этил 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триази н-2-ил]ацетата

К раствору 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-диона (1.0 г, 3.7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили этилгидразинацетата гидрохлорид (600 мг, 3.88 ммоль), с последующим добавлением триэтиламина (1.5 мл, 10.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов, и затем охладили до комнатной температуры. Растворитель удалили под вакуумом и неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (с элюцией смесью петролейный эфир/этилацетат = 3:7) с получением 250 мг этил 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]ацетата.

Стадия 3: Получение 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]уксусной кислоты

Этил 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]ацетат (100 мг, 0.38 ммоль) гидролизовали с помощью моногидрата гидроксида лития (30 мг, 0.71 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (10 мл/5 мл) посредством нагревания при 50°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1М) и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]уксусной кислоты в виде бесцветного осадка (85 мг).

Стадия 4: Получение 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида

К раствору 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]уксусной кислоты (60 мг, 0.224 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили 1-пропилфосфоновой кислоты циклический ангидрид (300 мг, мас. 50% раствор в этилацетате, Alfa Aesar: Каталожный номер: L11911) с последующим добавлением триэтиламина (0.12 мл, 0.86 ммоль) и метил-(4-трифторметил-фенил)амина (50 мг, 0.285 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4(трифторметил)фенил]ацетамида в виде белого осадка (20 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): J=8.0 7.45 (d, J=8.0 7.29 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).

Пример 3-2: N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамид

Стадия 1: Получение 6-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-2Н-1,2,4-триазин-3-она

К раствору 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-диона (1.1 г, 4.1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили гидратгидразин (412 мг, 8.24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции реакционную смесь охладили до комнатной температуры, преципитат отфильтровали с получением 6-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она в виде желтого осадка (180 мг).

Стадия 2: Получение 6-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,4-триазин-3-она

К суспензии 6-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она (180 мг, 0.86 ммоль) в воде (10 мл) добавили натриевую соль 3-нитробензолсульфоновой кислоты (200 мг, 0.89 ммоль), с последующим добавлением 50% (мас./мас.) водного гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции получившуюся смесь охладили до комнатной температуры и подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Преципитат отфильтровали и высушили с получением 6-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,4-триазин-3-она в виде белого осадка (160 мг).

Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамида

К раствору 6-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,4-триазин-3-она (50 мг, 0.24 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавили гидрид натрия (25 мг, 60% дисперсия в масле, 0.625 ммоль) малыми порциями. Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем в получившуюся смесь добавили 2-бромо-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид (95 мг, 0.36 ммоль). И получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После взаимодействия реакционную смесь разбавили водным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали. Неочищенный остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамида в виде белого осадка (10 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.72(s, 1H), 4.61(m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 389.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Пример 4 материалы и методы

Клеточная линия ВГВ

Клетки HepG2.2.15 (Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4), конститутивно экспрессирующая ВГВ клеточная линия культивировалась в DMEM+Glutamax-I среде (Invitrogen, Carlsbad, СА, USA), с добавкой 10% фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen) и G418 (Invitrogen) в конечно концентрации 200 мг/л и поддерживалась в 5% С02 при 37°С.

Анализ HBsAg

Клетки HepG2.2.15 засеяли в повторе в белые, 96-луночные планшеты при 1.5×104 клеток/лунка. Клетки обработали сериями трехкратных серийных разведений соединений в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 1% и ДМСО использовали в качестве контроля, не содержащего лекарства.

Набор для хемилюминесцентного анализа HBsAg (CLIA) (Autobio Diagnostics Co., Zhengzhou, China, Каталожный номер: CL0310-2) использовали для полуколичественного измерения уровней секретируемых антигенов ВГВ. Для детекции использовали 50 мкл/лунка культуральный супернатант и HBsAg подсчитывали с применением набора для хемилюминесцентного анализа HBsAg (CLIA) (Autobio Diagnostics Co., Zhengzhou, China, Catalog number: CL0310-2), 50 мкл супернатанта помещали на планшет для CLIA анализа и 50 мкл реагента фермент-конъюгат добавили в каждую лунку. Планшеты закрыли и аккуратно взбалтывали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь супернатант-фермент удалили и лунки промыли 6 раз с помощью 300 мкл ФСБ. Оставшуюся жидкость удалили переворачиванием CLIA планшета на впитывающую салфетку. 25 мкл субстратов А и В добавили в каждую лунку. Люминесценцию измеряли с помощью люминометра (Mithras LB 940 Multimode Microplate Reader) Через 10 минут инкубирования. Строились кривые доза-ответ и значения IC50 экстраполировались с использованием программного обеспечения E-WorkBook Suite (ID Business Solutions Ltd., Guildford, UK). Значение IC50 определяли как концентрация соединения (или логарифмическое разведение кондиционированной среды), при которой секреция HBsAg снижалась н 50% по сравнению с контролем без соединения.

Результаты анализа HBsAg даны в Таблице 1.

1. Соединение формулы (I)

где

R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано;

R2 представляет собой C1-6алкил;

R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(О)-C1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой C1-6алкил или С3-7циклоалкил;

а является одинарной связью,

X представляет собой СН2 или NH;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где

R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза метилом, фтором, хлором, бромом, трифторметилом или циано;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза метилом, фтором, хлором, трифторметилом, циано, метокси, трифторметокси, метоксикарбонилом или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород, метил или изопропил, а другой представляет собой изопропил, пентанил или циклогексил;

а является одинарной связью,

X представляет собой СН2 или NH;

или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.

4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.

5. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.

6. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.

7. Соединение по п. 1, где X представляет собой СН2.

8. Соединение по п. 1, где

R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;

R2 представляет собой С1-6алкил;

R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;

а является одинарной связью,

X представляет собой СН2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п. 1, где

R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;

а является одинарной связью,

X представляет собой СН2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид;

Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат;

4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид;

4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид;

4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(m-толил)ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;

2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид; и

2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;

2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;

2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;

N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид; и

2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в качестве ингибитора продукции или секреции HBsAg.

13. Соединение по любому из пп. 1-11 для лечения или профилактики инфекции ВГВ.

14. Фармацевтическая композиция, ингибирующая продукцию или секрецию HBsAg, содержащая соединение по любому из пп. 1-11 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.

15. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для лечения или профилактики инфекции ВГВ.

16. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВГВ.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для ингибирования продукции или секреции HBsAg.

18. Способ лечения или профилактики инфекции ВГВ, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению соединений, описываемых формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей или таутомерных форм для лечения расстройств, связанных со стрессом, обусловленным неправильным сворачиванием белков, в частности с накоплением неправильно свернутых белков.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазин-6-она, обладающим свойствами ингибирования репликации ВИЧ (вируса иммунодефицита человека). .

Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазинов общей формулы: где R = СН3, СН3О, C2H5O, Cl, заключающийся в том, что гидрокарбонат аминогуанидина подвергают взаимодействию с соответствующим 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом или ароилпировиноградной кислотой при кипячении в безводном диоксане в течение 25-30 минут.

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к производным 1,2,4-триазиндионов, обладающих гербицидной активностью, которые могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Изобретение относится к новому производному триазина или его соли и их использованию. .

Изобретение относится к способу получения (2-гидроксинафталин-1-ил)азина общей формулы I где взаимодействием 2-нафтола с производным азина в среде органического растворителя, причем реакцию 2-нафтола проводят с незамещенным хиназолином (а), или незамещенным пиримидином (б), или 3,6-дифенил-1,2,4-триазином (в) в среде трифторуксусной кислоты, которую затем упаривают, а остаток обрабатывают гексацианоферратом калия в щелочной среде.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым ионным жидкостям, предназначенным для применения в электрохимических элементах и в органическом синтезе.

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к производным 1,2,4-триазиндионов, обладающих рострегулирующей и гербицидной активностями, которые могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где R0 - фенил, R1 - фенил, гетероарил, низший алкил, который может быть замещенным или незамещенным, R2 - замещенный или незамещенный фенил, низший алкил, R3 - водород, ацильная группа, сульфонильная группа, Х и Y независимо представляют собой атом азота или атом углерода, Z - метиленовая группа.

Изобретение относится к новому производному триазина или его соли и их использованию. .

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома.

Изобретение относится к соединению формулы или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано; R2 представляет собой C1-6алкил; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С-C1-6алкокси, или -C-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой C1-6алкил или С3-7циклоалкил; а является одинарной связью, X представляет собой СН2 или NH. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, выбранным из группы, к фармацевтической композиции, ингибирующей продукцию или секрецию HBsAg, к применениям соединения и к способу лечения или профилактики инфекции ВГВ. Технический результат: получены новые соединения формулы, применяемые в качестве ингибитора продукции или секреции HBsAg. 8 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 65 пр.

Наверх