Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат



Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
Новые комплексы агомелатина и сульфокислот, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Владельцы патента RU 2673080:

ШАНХАЙ ИНСТИТЬЮТ ОФ ФАРМАСЬЮТИКЛ ИНДАСТРИ (CN)
ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)

Изобретение относится к комплексам агомелатина и сульфокислот формулы (I), где х представляет собой 0 или 1 и RSO3H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту, которые обладают хорошей растворимостью и стабильностью и могут найти применение для лечения нарушений мелатонинергической системы. Изобретение относится также к способам получения указанных комплексов и содержащей их фармацевтической композиции. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 5 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым комплексам агомелатина и сульфокислот, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, имеет структуру формулы (II):

.

Агомелатин продается на рынке под торговыми марками Valdoxan® или Thymanax® французской группой Servier в качестве агониста рецепторов мелатонинергической системы и антагониста 5-НТ2C рецептора. Он является первым антидепрессантом мелатонинергического типа, и он пригоден для лечения глубокой депрессии, улучшения сна и сексуальной функции.

Агомелатин, его приготовление и его применение в. терапии описано в европейских патентах EP 0447285 и EP 1564202.

Настоящее изобретение относится к приготовлению комплексов агомелатина и сульфокислот, которые имеют специфическую стереохимию 2 молярных эквивалентов агомелатина на 1 молярный эквивалент сульфокислот. Эти комплексы имеют чрезвычайно хорошие свойства растворимости, стабильности и чистоты, предоставляя возможность их использовать для приготовления фармацевтических композиций, которые содержат агомелатин. Кроме того, стереохимия комплексов в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает преимущества относительно веса активного компонента комплекса, то есть, агомелатина, предоставляя возможность приготовления фармацевтических препаратов, которые содержат более низкие количества комплекса.

Настоящее изобретение относится к комплексам агомелатина и сульфокислот, которые имеют структуру формулы (I):

где x представляет собой 0 или 1, и RSO3H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.

Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением представляют собой следующие комплексы агомелатина и сульфокислот:

- комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1),

- комплекс агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1),

- комплекс агмелатин / бензолсульфокислота (2/1).

Комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фигуре 1, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2), и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в таблице 1:

Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически, значения 2 тета могут иметь приблизительно ±0,2 и иногда погрешность приблизительно ±0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.

Была определена кристаллическая структура комплекса агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) и были идентифицированы следующие параметры:

- Группа симметрии кристаллической решетки: Р 1 21/с 1 (14)

- Параметры кристаллической решетки: а=8,4970(3)Å, b=8,0873(3)Å, с=27,7107(9)Å; α=90°, β=93,059(2)°, γ=90°

- Объем элементарной ячейки: Vэлементарной ячейки=1901,51100 Å3

Комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фигуре 2, который показывает эндотерму, соответствующую плавлению комплекса при температуре приблизительно 237°С.

Изобретение также относится к комплексу агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1), который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фигуре 3, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2), и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в таблице 2:

Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически, значения 2 тета могут иметь приблизительно ±0,2 и иногда погрешность приблизительно ±0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.

Была определена кристаллическая структура комплекса агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) и были идентифицированы следующие параметры:

- Группа симметрии кристаллической решетки: Р -1 (2)

- Параметры кристаллической решетки: а=9,5673(3)Å, b=9,7223(3)Å, с=11,4632(3)Å; α=76,967(2)°, β=75,339(1)°, γ=78,675(2)°

- Объем элементарной ячейки: Vэлементарной ячейки - 993,93800 Å3

Комплекс агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фигуре 4, которая показывает две эндотермы: одна приблизительно при 116°С, что соответствует дегидратации комплекса, и другой приблизительно при 238°С, что соответствует плавлению комплекса.

Изобретение также относится к комплексу агомелатин / бензолсульфокислота (2/1), который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, представленной на фигуре 5, измеренной с использованием Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (медный антикатод). Главные линии представляли касательно межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2), и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) и перечислены в таблице 3:

Если комплекс согласно настоящему изобретению характеризуется путем измерения дифракции рентгеновских лучей, то могут происходить погрешности измерения идентифицированных пиков, которые иногда обусловлены используемым оборудованием или условиями. Более специфически, значения 2 тета могут иметь приблизительно ±0,2 и иногда погрешность приблизительно ±0,1, 0,1, даже если используется сложное оборудование. Таким образом, погрешность измерения следует принимать во внимание при идентификации структуры комплекса.

Кристаллическая структура комплекса агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) была определена и были идентифицированы следующие параметры:

- Группа симметрии кристаллической решетки: Р -1 (2)

- Параметры кристаллической решетки: a=15,5878(8)Å, b=15,7088(6)Å, c=7,2091(3)Å; α=100,445(2)°, β=99,470(2)°, γ=89,054(3)°

- Объем элементарной ячейки: Vэлементарной ячейки = 1712,18900 Å

Комплекс агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) также охарактеризован с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в спектре, представленном на фигуре 6, который показывает эндотерму приблизительно при 116°С, что соответствует плавлению комплекса.

Изобретение также относится к способу получения комплексов агомелатина и сульфокислот, где:

- два компонента смешивают в органическом или гидро-органическом растворителе в желательных пропорциях;

- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре не больше, чем точка кипения выбранного растворителя;

- смесь охлаждают, при перемешивании, и комплекс осаждается естественно или осаждается после ресуспендирования во втором растворителе;

- полученный осадок отфильтровывают и высушивают.

В способе в соответствии с изобретением, используемый растворитель предпочтительно представляет собой кетон, такой как, например, ацетон; простой эфир, такой как, например, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как, например, толуол. Если используют второй растворитель для стимуляции осаждения комплекса, то выбранный растворитель представляет собой спирт, такой как, например, метанол, этанол или трет-бутанол; алкан, такой как, например, или или бензонитрил.

Альтернативный способ включает совместное измельчение двух компонентов со-кристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном баке. Вариант этого способа предусматривает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае, полученный со-кристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей, могут быть упомянуты, более специфически, кетоны, такие как, например, ацетон; или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир. Также можно использовать спирты, такие как, например, метанол, этанол или трет-бутанол.

Измельчение благоприятно осуществляют, используя неокисляющиеся шарики. Измельчение благоприятно осуществляют, используя вибрации, предпочтительно вибрации с частотой в диапазоне от 20 до 30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может продолжаться от 5 минут до 3 часов.

Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждое из составляющих и быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре, и затем при этой же низкой температуре высушивание таким образом полученного со-кристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или гидро-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в диапазоне от -40°С до -60°С, и более предпочтительно при -40°С.

Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошков агомелатина и данной кислоты в смесителе и после этого экструдирования смеси путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого зерна непосредственно на выходе экструдера. Используемый профиль шнека предпочтительно представляет собой высоко-непродольный профиль, необязательно с использованием метальных элементов, предоставляющих возможность улучшения поверхности контакта между компонентами. L/D параметр шнека может изменять в диапазоне от 10 до 40 и скорость вращения в диапазоне от 10 до 200 част, на млн. Используемая температура изменяется от 40 до 100°С.

Получаемые комплексы агомелатина и сульфокислот имеют растворимость, которая повышена очень существенно относительно агомелатина per se, что делает их более пригодными для приготовления фармацевтических препаратов. Комплексы агомелатина и сульфокислот в соответствии с изобретением дополнительно проявляют чрезвычайно хорошую стабильность и очень хорошую чистоту. Кроме того, их получают с помощью простого способа, который не включает какие-либо сложные стадии.

Фармацевтические формы, содержащие комплексы в соответствии с изобретением, будут применяться для лечения нарушений мелатонинергической системы и, более специфически, для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и расстройства биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушении аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности, представляется возможным использовать со-кристаллы в соответствии с изобретением при сексуальных дисфункциях, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента комплекс агомелатина и сульфокислот в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими адъювантами или наполнителями.

В качестве фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.

Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и возрастом и весом пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений.

Репрезентативные примеры согласно настоящему изобретению иллюстрируются соответствующими фигурами для лучшей оценки их объекта, характерных особенностей и преимуществ.

Фигура 1: Рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) из Примера 1.

Фигура 2: ДСК термограмма комплекса агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1) из Примера 1.

Фигура 3: Рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) из Примера 2.

Фигура 4: ДСК термограмма комплекса агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1) из Примера 2.

Фигура 5: Рентгеновская порошковая дифракционная диаграмма комплекса агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) из Примера 3.

Фигура 6: ДСК термограмма комплекса агомелатин / бензолсульфокислота (2/1) из Примера 3.

Пример 1: Комплекс агомелатин / 1,5-нафталиндисульфокислота (2/1)

Процедура 1

Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (2,96 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 20 мл ацетона. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа и затем немедленно фильтровали. Осадок после фильтрации промывали два раза с ацетоном и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 25 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.

Выход: 78,5%

Точка плавления: 237°C

Процедура 2

Агомелатин (2,98 г, 2 экв.) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2,18 г, 1 экв.) переносили в колбу объемом 250 мл. Добавляли 100 мл ацетона и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов (кристаллизацию происходила приблизительно через 1 час). Суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. 4,03 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту, выделяли путем фильтрации и высушивали в вакууме (10 мбар) при 40°C в течение 15 часов.

Выход: 85,0%

Точка плавления: 237°C

Процедура 3

Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (2,96 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 40 мл метил трет-бутилового эфира. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов и затем немедленно фильтровали. Осадок после фильтрации два раза промывали с помощью метил трет-бутилового эфира и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 5,28 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.

Выход: 66,3%

Точка плавления: 237°C

Пример 2: комплекс агомелатин / моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1)

Процедура 1

Агомелатин (5,00 г, 1 экв.) и безводную 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту (5,92 г, 1 экв.) помещали в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 20 мл воды. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа, таким образом, что она становилась прозрачной. Затем смесь охлаждали естественно, при перемешивании, в течение 0,5 часа, и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации промывали этанолом и водой, и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 5,15 г белого твердого вещества.

Выход: 63,2%

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C

Процедура 2

Агомелатин (5,00 г, 1 экв.) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (7,40 г, 1 экв.) переносили в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 20 мл воды. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа, таким образом, что она становилась прозрачной. Затем смесь охлаждали естественно, при перемешивании, в течение 0,5 часа, и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации промывали этанолом и водой, и затем высушивали в течение 1 часа. Получали 4,90 г белого твердого вещества.

Выход: 60,2%

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C

Процедура 3

Агомелатин (0,5 г) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (0,370 г) помещали в 50-мл неокисляющийся бак. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и бак закрывали. Применяли вибрации с частотой 30 Гц в течение 15 минут, получая, после высушивания в течение ночи при температуре окружающей среды, 0,805 г твердого вещества.

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°C

Процедура 4

Агомелатин (0,5 г) и тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (0,370 г) помещали в 50-мл неокисляющийся бак. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и бак закрывали. Добавляли 100 мкл метил трет-бутилового эфира. Применяли вибрации с частотой 30 Гц в течение 30 минут, получая, после высушивания в течение ночи при температуре окружающей среды, 0,803 г твердого вещества.

Точка плавления: 116°C (дегидратационная эндотерма), 238°С

Пример 3: Комплекс агомелатин / бензолсульфокислота (2/1)

Агомелатин (5,00 г, 2 экв.) и бензолсульфоновую кислоту (1,62 г, 1 экв.) переносили в реактор. Добавляли 10 мл этанола и 15 мл (10 мл+5 мл) толуола. Суспензию перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа, таким образом, что она становилась прозрачной (если раствор не становился прозрачным, то добавляли дополнительное количество этанола до тех пор, пока он не становился прозрачным). Затем смесь охлаждали естественно до 5°C, при перемешивании, в течение 0,5 часа, и суспензию фильтровали. Осадок после фильтрации высушивали в течение 1 часа. Получали 4,31 г белого твердого вещества, соответствующего указанному в заглавии продукту.

Выход: 65,2%

Точка плавления: 116°C

В примерах, представленных выше, представляется возможным использовать коммерчески доступный агомелатин или агомелатин, приготовленный с помощью любого из способов, описанных в известном уровне техники.

Пример 4: Фармацевтические композиции: капсулы, содержащие дозу 25 мг агомелатина

Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из Примера 1

Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из Примера 2

Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение из Примера 3

Пример 5: Фармацевтические композиции: таблетки, каждая из которых содержит дозу 25 мг агомелатина

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Соединение из Примера 1 39,8 г
Моногидрат лактозы 115 г
Стеарат магния 2 г
Кукурузный крахмал 33 г
Мальтодекстрины 15 г
Безводный коллоидный диоксид кремния 1 г
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А 9 г

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Соединение из Примера 2 40,7 г
Моногидрат лактозы 115 г
Стеарат магния 2 г
Кукурузный крахмал 33 г
Мальтодекстрины 15 г
Безводный коллоидный диоксид кремния 1 г
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А 9 г

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Соединение из Примера 3 33,1 г
Моногидрат лактозы 115 г
Стеарат магния 2 г
Кукурузный крахмал 33 г
Мальтодекстрины 15 г
Безводный коллоидный диоксид кремния 1 г
Прежелатинизированный кукурузный крахмал, Тип А 9 г

Способы обнаружения и результаты

1. Чистота образцов

Условия хроматографии: С18 колонка; подвижная фаза: фосфатный буфер 10 ммоль/л (доводили до pH 7,0 с помощью NaOH): ацетонитрил 2:7 (об./об.); температура колонки: 40°С ; длина волны детектирования: 220 нм; метод внутреннего стандарта, используемый с соединением из Примера 1.

1 мг/мл растворов соединений в соответствии с изобретением приготавливали с подвижной фазой. 10 мкл каждого раствора инъецировали в жидкую хроматографическую систему и записывали хроматограммы.

Соединения в соответствии с изобретением все имели чистоты, большие, чем или равные 99%.

2. Стабильность

Образцы соединений из Примеров 1, 2 и 3 помещали в инкубаторы в денатурирующие условия и стабильность определяли путем ДСК измерений в течение 2 месяцев. Результаты представлены в Таблице 4:

Соединения в соответствии с изобретением являются стабильными в чрезвычайно денатурирующих условиях, что является благоприятным для их применения в фармацевтических композициях.

3. Растворимость

Используя метод внешнего стандарта, соединения из Примеров 1, 2 и 3 тестировали путем ВЭЖХ и сравнивали с агомелатином в форме II. Результаты представлены в Таблице 5 в форме % повышения растворимости относительно растворимости агомелатина в форме II:

Результаты свидетельствуют о том, что комплексы агомелатина и сульфокислот согласно настоящему изобретению имеют большую растворимость, чем агомелатин в форме II per se в воде, в 0,1 н. HCl, которая подобна желудочному соку человека, или в буфере при pH 6,8. Эти результаты свидетельствуют о том, что комплексы имеют значительно больший потенциал касательно биодоступности по сравнению с агомелатином в форме II.

4. ДСК анализы

Приблизительно 5-10 мг соединений из Примеров 1, 2 и 3 взвешивали на алюминиевом тигеле, закрытом с помощью прокалываемой (негерметической) алюминиевой крышки, если специально не указано иначе. Образец вносили в ТА Q1000 устройство (оборудованное охладителем), охлаждали и поддерживали при 25°C. После термальной стабилизации, образец и эталон нагревали от 200°C до 250°C со скоростью 10°C/мин. и записывали реакцию на тепловой поток. В качестве продувочного газа использовали азот, при скорости потока 100 см3/мин.

ДСК термограммы, полученные с соединениями из Примеров 1, 2 и 3, представлены на Фигурах 2, 4 и 6.

5. Анализ кристаллической структуры

Условия измерения рентгеновских порошковых дифракционных диаграмм продуктов из Примеров 1, 2 и 3 являются следующими:

Приблизительно 50 мг соединений из Примеров 1, 2 и 3 помещали между двумя Kapton® пленками и фиксировали к подложке образца. После этого образец помещали в PANALYTICAL XPERT-PRO MPD дифрактометр в режиме передачи при следующих условиях:

Параметры генератора: 45 кВт / 40 мА

Конфигурация тета/тета

Анод: Cu

К-Альфа1 [Å] 1,54060
К-Альфа2 [Å] 1,54443
К-Бета [Å] 1,39225
К-А2 / К-А1 Соотношение 0,50000

Режим сканирования: непрерывно от 3° до 55° (угол Брегга 2 тета)

Шаг [°2Те.] 0,0170
Длительность шага [с] 35,5301
Стартовый угол [°2Те.] 3,0034
Конечный угол [°2Те.] 54,9894
Вращение: да

Рентгеновские порошковые дифракционные диаграммы, полученные для Примеров 1, 2 и 3, представлены на Фигурах 1, 3 и 5.

1. Комплексы агомелатина и сульфокислот формулы (I):

где х представляет собой 0 или 1 и RSO3H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту.

2. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.1, который представляет собой комплекс агомелатин/1,5-нафталиндисульфокислота (2/1).

3. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.2, который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности, как указано ниже:

включая формы, дифракционные углы которых соответствуют в пределах ±0,2°.

4. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.1, который представляет собой комплекс агомелатин/моногидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (2/1).

5. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.4, который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности, как указано ниже:

включая формы, дифракционные углы которых соответствуют в пределах ±0,2°.

6. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.1, который представляет собой комплекс агомелатин/бензолсульфокислота (2/1).

7. Комплекс агомелатина формулы (I) в соответствии с п.6, который характеризуется его рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности, как указано ниже:

включая формы, дифракционные углы которых соответствуют в пределах ±0,2°.

8. Способ получения комплексов агомелатина и сульфокислот в соответствии с одним из пп.1-7, отличающийся тем, что:

- агомелатин и сульфокислоты смешивают в органическом или гидро-органическом растворителе в желательных пропорциях;

- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре не больше, чем точка кипения выбранного растворителя;

- смесь охлаждают при перемешивании, и со-кристалл осаждается естественно или осаждается после ресуспендирования во втором растворителе;

- полученный осадок отфильтровывают и высушивают.

9. Способ получения в условиях вибрации комплексов агомелатина и сульфокислот в соответствии с одним из пп.1-7, отличающийся тем, что агомелатин и соответствующую сульфокислоту совместно измельчают.

10. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений мелатонинергической системы, содержащая в качестве активного компонента в эффективном количестве один из комплексов агомелатина и сульфокислот в соответствии с одним из пп.1-7, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями.

11. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.10 для применения для приготовления лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинергической системы.

12. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.10 для применения для приготовления лекарственных средств для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и расстройства биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения, а также при сексуальных дисфункциях, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.

13. Комплексы агомелатина и сульфокислот формулы (I) в соответствии с одним из пп.1-7 для лечения нарушений мелатонинергической системы.

14. Комплексы агомелатина и сульфокислот формулы (I) в соответствии с одним из пп.1-7 для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и расстройства биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также при нарушениях мозгового кровообращения, а также при сексуальных дисфункциях, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому кристаллическому материалу в одной кристаллической фазе, представляющему собой многокомпонентный сокристалл (a) гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида, или (a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты.
Изобретение относится к технологии органических промежуточных продуктов, используемых в органическом синтезе разнообразных веществ, в частности к способу сульфирования нафталина.

Изобретение относится к калиевой соли 4-{[(5"-сульфонафтил)-1"-азо]фенилен-1',4'}оксифталонитрила формулы Технический результат - использование калиевой соли 4-{[(5"-сульфонафтил)-1"-азо]фенилен-1',4'}оксифталонитрила в качестве исходной соединения в синтезе тетра-4-({[(5"-сульфонафтил)-1"-азо]фенилен-1',4'}окси)фталоцианина, применяемого в качестве красителя для крашения целлюлозного и белкового волокон.
Изобретение относится к способу получения 2,1-диазонафталинон-хлорида-5-сульфокислоты, который заключается в том, что синтез осуществляется в 4 стадии. .

Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть рекомендовано для концентрирования нафтолмоносульфокислот (1-нафтол-4-сульфокислоты, 1-нафтол-5-сульфокислоты, 2-нафтол-6-сульфокислоты) в очищенных сточных водах производства азокрасителей.
Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть использовано для концентрирования 1-нафтол-5-сульфокислоты при аналитическом контроле очищенных сточных вод предприятий производства красителей.

Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть рекомендовано для извлечения и концентрирования нафтолмоносульфокислот (1-нафтол-4-сульфокислота, 1-нафтол-5-сульфокислота) из очищенных сточных вод производства азокрасителей.

Изобретение относится к способу получения натриевых солей сульфоарилсульфидных или сульфоарилполисульфидных соединений, которые могут использоваться в качестве блескоструктурообразователей в процессах электролиза.

Изобретение относится к серосодержа-( щим соединениям, в частности к 1,1 -бинафтил-4.4, 5,5 -тетракарбокси-8,81 -дисульфокислоте и ее ангидриду, которые могут быть использованы в качестве промежуточного продукта для синтеза красителей типа кубогенов.

Изобретение относится к новому способу получения ингибиторов пан-ЦЗК (циклинзависимой киназы) общей формулы (I). Соединения общей формулы (I) в которой R4 означает (С1-С6)-алкильную группу или (С3-С7)-циклоалкильное кольцо, получают путем катализируемого бензолсульфоновой кислотой присоединения предварительно полученных соединений (I-7-A) к (I-4-R) с получением солей бензолсульфоновой кислоты (BSA) защищенных анилинопиримидинов формулы (I-8-R-BSA) , с отщеплением защитных групп в солях формулы (I-8-R-BSA) гидрированием водородом в присутствии палладия на активном угле в метаноле и обработкой карбонатом калия в метаноле с получением соединений формулы (I). Изобретение также относится к новым промежуточным соединениям структурных формул (I-8-А-R-BSA) и (I-11-A-R-D-Tol-Tart). , Способ упрощает условия получения промежуточных и целевых продуктов, что позволяет его использовать в промышленном масштабе.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому производному 2,3-дикарбоксиантрахинона формулы I, которое может быть использовано в качестве исходного соединения в синтезе металлокомплексов тетра-6-(пара-сульфофенилен)антрахинонопорфиразина, применяемых в качестве красителей, катализаторов.

Изобретение относится к новым производным и аналогам 3-арилпропионовой кислоты, имеющим общую формулу (I), и их стерео- и оптическим изомерам и рацематам, а также их фармацевтически приемлемым солям, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или пара-положении и представляет собой где: R представляет собой водород;-ORa , где Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRaRb, где R a и Rb являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;R1 представляет собой алкил, циано;-ORe , где Re представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -O-[CH2]m-ORf, где R f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1-2;-SRd, где Rd представляет собой алкил или фенил;-SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -COORd, где Rd представляет собой алкил;R2 представляет собой водород или алкил; R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил; n представляет собой целое число 1-3;D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой-OSO 2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-OCONRfRa, где Rf и Ra представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCOORd , где Rc представляет собой водород или алкил и R d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCORa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcRd , где Rc и Rd представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcSO2 Rd, где Rc представляет собой водород или алкил, и Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCONRaRk, где R c представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCSNR aRk, где Rc представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил; -SO2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-SRc, где Rc представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-CN;-CONR cRa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород или алкил; D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR f, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;D’’ расположен в орто- или пара-положении и представляет собой -NO2, -ORf, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил; где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген; изобретение также относится к способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим их, и применению этих соединений при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Изобретение относится к получению производных карбоновых кислот ф-лы Ri-A- -(X)-C-(R2>&-COOR3, где Ri - фенил, который может быть незамещенным мл и замещен-, ным С1-С4-алкилом, Ci-C4 •" алкоксигруппой, галогеном или СРз, а также феноксиостаток, замещенный галоидом; R3-; Н, Ci - С4-алкил, щелочной металл; А- алкилен Сз- Се.

Изобретение относится к текстильному производству, в частности к способу получения азокрасителей с биозащитными свойствами указанного ниже химического строения, которые пригодны для одностадийного крашения белковых волокнистых материалов и придания им грибостойкости.

Изобретение относится к способу получения основанных на N-ациламинокислоте поверхностно-активных веществ формулы I, где R выбран из С6-С22алкильной группы, R1 выбран из Н, С1-С4алкила, R2 выбран из всех групп при α-атоме углерода природных аминокислот, за исключением функциональных групп -NH2 и -СООН, R3 выбран из СООХ, CH2-SO3X, т.е.

Изобретение относится к способу получения дигидроксибензолдисульфонатов металлов из соответствующих дигидроксибензолдисульфокислот формулы (I) ,отличающийся тем, что он включает взаимодействие дигидроксибензолдисульфокислоты в сернокислой среде с количеством соли, содержащей сульфат-анион или гидросульфат-анион, выраженное по отношению к числу моль соли сульфата или гидросульфата и числу моль дигидробензодисульфокислоты, равным 1, или от 1,6 до 2,5.

Изобретение относится к комплексам агомелатина и сульфокислот формулы, где х представляет собой 0 или 1 и RSO3H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту, которые обладают хорошей растворимостью и стабильностью и могут найти применение для лечения нарушений мелатонинергической системы. Изобретение относится также к способам получения указанных комплексов и содержащей их фармацевтической композиции. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 5 пр.

Наверх