Сокристаллическая форма 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола

Авторы патента:

Суров Артем Олегович (RU)

Перлович Герман Леонидович (RU)

C07D285/08 - 1,2,4-тиадиазолы; гидрированные 1,2,4-тиадиазолы

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/433 - тиадиазолы

Владельцы патента RU 2712443:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к сокристаллической форме 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой составляет 2:1, имеющей эндотермический пик от 150 до 170°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, имеющей характеристические частоты колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см^-1 по данным ИК-спектроскопии. Сокристаллическая форма 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой пригодна для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера, с одновременным повышением растворимости. 8 ил., 2 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к новому сокристаллу пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера.

Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - c. 553-557].

Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла, значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.

Известны производные 1,2,4-тиадиазолов, обладающие сильной ароматичностью циклической системы, что приводит к их высокой стабильности in vitro. У этих соединений, как правило, отсутствует токсичность для высших позвоночных, включая человека. Присоединение к тиадиазольному ядру различных функциональных групп, способных реагировать с различными рецепторами, позволяет получить физиологически активные соединения с превосходными фармакологическими свойствами. Эти вещества проявляют фунгицидную, противобактерицидную, инсектицидную, гербицидную, противовоспалительную, нейростимулирующую и антиконвульсивную активность [Li, Y.; Geng, J.; Liu, Y.; Yu, S.; Zhao, G. Thiadiazole - A promising structure in medicinal chemistry // ChemMedChem. - 2013. - T. 8. - №. 1. - c. 27-41], однако большинство производных 1,2,4-тиадиазолов проявляют низкие показатели растворимости, что существенно ограничивает их биодоступность. [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - Т. 17. - №. 32. - c. 20889-20896]

Известны также производные 1,2,4-тиадиазола, обладающие высокой противораковой активностью и которые могут быть использованы в качестве новых и эффективных препаратов для лечения онкологических заболеваний [Пат. RU 2536824 С1, РФ, МПК А61K 31/433; C07D 285/08; А61Р 35/00; Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью / Прошин, А.Н., Серков, И.В., Акимов, М.Г., Фомина-Агеева, Е.В., Безуглов В.В., Бачурин, C.O.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН) (RU), №2013153426/04, 03.12.2013; опубл. 27.12.2014, Бюл. №36, - 7 стр., ил.].

Молекулы, содержащие фармакофорный 1,2,4-тиадиазольный фрагмент, препятствуют агрегации белка бета-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются одной из причин возникновения болезни Альцгеймера [Пат. US 20090215759 A1, США, МПК А61K 31/4196; А61K 31/4439; А61K 31/506; А61P 25/28; C07D 401/12; C07D 401/14; C07D 403/12; C07D 403/14; C07D 409/14; C07D 413/12; C07D 413/14; C07D 417/12; Modulators for amyloid beta / Baumann, K., Flohr, A., Goetschi, E., Jacobsen, H., Jolidon, S., Luebbers, Т., заявитель и патентообладатель Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ (US), № PCT/EP2009/051613, 22.02.2008; опубл. 27.08.2009 - 96 стр., ил.].

Недостатками выше описанных технических решений является крайне низкая растворимость в воде и физиологических жидкостях, что существенно снижает терапевтическую эффективность, а также может привести к появлению побочных эффектов [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1, 2, 4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - №. 32. - c. 20889-20896].

За прототип принят 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол,

физиологически активное соединение, принадлежащее к классу пятичленных гетероциклических соединений производных 1,2,4-тиадиазола и проявляющее биологическую активность к рецепторам, определяющим нейродегенеративные заболевания и расстройства центральной нервной системы [Пат. RU 2449997 C1, РФ, МПК: C07D 285/08; 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы / Прошин, А.Н., Бачурин C.O.; заявитель и патентообладатель Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (ИФАВ РАН) (RU), № RU 2011105263, 15.02.2011; опубл. 10.05.2012 - 7 стр., ил.].

Недостатками прототипа является низкая растворимость в воде, что может привести к появлению побочных эффектов [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - №. 32. - c. 20889-20896]

Технический результат изобретения состоит в получении сокристаллической формы 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера с одновременным повышением растворимости.

Указанный технический результат достигается следующим образом: Сокристаллическая форма 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение прототипа и щавелевой кислоты составляет 2:1, имеющая эндотермический пик от 150 до 170°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, имеющая характеристические частоты колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см^-1 по данным ИК-спектроскопии.

Структура заявленного сокристалла доказывается тремя методами в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

- дифракция в рентгеновских лучах (РФА),

- дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

- инфракрасная спектроскопия (ИК)

На фиг. 1 представлен типичный профиль РФА сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1) с новыми пиками. При сравнении профилей РФА представленных на фиг. 1, фиг. 2 и фиг. 3 можно увидеть, что профиль РФА сокристалла существенно отличается от профилей РФА для индивидуальных компонентов в чистом виде (фиг. 2 и 3). Уникальные пики видны на значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8.

На фиг. 2 представлен типичный профиль РФА 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде.

На фиг. 3 представлен типичный профиль РФА щавелевой кислоты в чистом виде.

На фиг. 4 представлена типичная термограмма ДСК сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), на которой видно, что температура плавления сокристалла отличается от температуры плавления 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде (фиг. 5).

На фиг. 5 представлена типичная термограмма ДСК 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде.

На фиг. 6 представлен типичный ИК-спектр сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), который отличается от типичного ИК-спектра 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде (фиг. 7)

На фиг. 7 представлен типичный ИК-спектр 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде.

На фиг. 8 представлены кривая растворения сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1) и уровень растворимости 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде (пунктирная линия). Видно, что кривая растворения сокристалла в 2.3 раза выше, чем уровень растворимости прототипа в чистом виде.

Заявленное изобретение улучшает показатели растворимости в 2.3 раза по сравнению с прототипом, благодаря сокристаллизации 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Отбор проб проводился через установленные промежутки времени: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 мин. Определение концентрации вещества в исследуемом растворе проводилось методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu Prominence LC-20AD, оборудованным светодиодным детектором (PDA) SPD-M20A и колонкой Kinetex С-18 (150 mm × 4.6 мм, 5 мкм, 100 ). Элюирование целевого соединения производилось с использованием подвижной фазы ацетонитрил : вода - 45:55 об. % и скорости потока 1.0 мл/мин в изократическом режиме. Детектирование 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола проводилось при характеристическом значении длины волны максимума поглощения соединения (280 нм). Калибровочная зависимость площади под хроматографическим пиком соединения была получена с использованием 10 стандартных растворов различных концентраций.

Щавелевая кислота - это двухосновная предельная карбоновая кислота, ее соли содержатся в некоторых растениях, таких как щавель и ревень. Данная органическая кислота легко соединяется с кальцием и способствует его усвоению, оказывает на пищеварительный тракт бактерицидное действие, участвует в метаболизме. Как продукт обмена веществ образуется в тканях организма и вместе с щавелевой кислотой из пищи выделяется с мочой в виде оксалата кальция. При нарушении минерального обмена соли данной кислоты принимают участие в образовании камней в мочевом пузыре и почках. Щавелевая кислота отличается метаболической стойкостью и длительностью действия, обнаруживает выборочное действие на злокачественные клетки, не влияя на здоровые клетки организма. Показано, что щавелевая кислота может быть использована в производстве лечебного препарата противоопухолевого действия по отношению к злокачественным клеткам [Пат. WO 2011119126 A1, МПК: А61K 31/194; А61K 31/513; А61K 31/522; А61K 33/04; А61K 33/14; А61K 47/02; А61K 9/08; А61Р 35/00 Use of lithium oxalate in production of a therapeutic preparation with anti-tumour activity in relation to malignant cells, a therapeutic preparation based thereon and a method of treatment / изобретатели и заявители: Mazilnikov, G.V.; Shimanskiy, A.P.; Lykhoded, Y.A.; Melnik, S.S.; № WO 2010-UA15, 26.03.2010; опубл. 29.09.2011 - 20 стр., ил.].

Таким образом, щавелевая кислота может использоваться в составе сокристалла с 1-[5-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-олом в фармацевтических целях и способствовать повышению растворимости.

Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.

- 1-[5-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол был синтезирован в Институте физиологически активных веществ РАН (Московская область, г. Черноголовка). Чистота соединения 98%. Степень чистоты была подтверждена методами ядерного магнитного резонанса, ДСК и элементным анализом.

- Безводная щавелевая кислота - фирма производитель «Acros organics», lot 186432500, CAS 144-62-7, чистота 99%.

- Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ»

Новый сокристалл 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в существенной степени характеризуется результатами РФА, показанными на Фиг. 1, данными термограммы ДСК, представленными на Фиг. 4 и данными ИК-спектроскопии, показанными на Фиг. 6.

Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе, и в растворе.

Пример 1

Смесь 62.00 мг (0.230 ммоль) 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола и 10.30 мг (0,115 ммоль) щавелевой кислоты помещали в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0.07 мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку помещали 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс механоактивации (перемола) проводили в течение 1 часа на скорости 500 об/мин. После окончания процесса ячейку оставляли в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Полученный таким образом порошок представлял собой сокристалл 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), что было подтверждено данными РФА, ДСК и ИК-спектроскопии. Полученный профиль РФА конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Характерные пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 присутствуют на профиле РФА. Полученная термограмма ДСК конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4, температура плавления находится в температурном интервале от 150 до 170°С. ИК-спектр конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показано на Фиг. 6 с характеристическими частотами колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см^-1.

Пример 2

Смесь 62.00 мг (0.230 ммоль) 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола и 10.30 мг (0,115 ммоль) щавелевой кислоты растворяли в 2 мл этанола при комнатной температуре и перемешивали до полного растворения. Полученный прозрачный раствор фильтровали в 2 мл пробирку с плоским дном и оставляли в вытяжном шкафу при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), что подтверждено данными ДСК и ИК-спектроскопии, результаты которых полностью совпадали характеристиками конечного продукта полученного по Примеру 1.

Сокристаллическая форма 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой составляет 2:1, имеющая эндотермический пик от 150 до 170°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, имеющая характеристические частоты колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см^-1 по данным ИК-спектроскопии.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой, являющемуся прямым безопасным ингибитором комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи и косвенным ингибитором стабилизации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), при гипоксическом стрессе, к вариантам способа его получения, к промежуточному соединению для получения соединения формулы (I), а также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, содержащим предлагаемое соединение формулы (I). (I)В формуле (I) A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной (C1-C4)алкильной группой, и указанная (C1-C4)алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой, каждый из R1, R2, R1' и R2', независимо, представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, и каждый из R3, R4, R5, R3', R4' и R5', независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и (C1-C4)алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой (C1-C4)алкокси группу, и по меньшей мере один из R3', R4' и R5' представляет собой (C1-C4)алкокси группу.

Модуляторы натриевого канала для лечения боли // 2669367

Изобретение относится к соединениям формулы (I): Формула (I)или их фармацевтически приемлемым солям, где: Z представляет собой -O- или -S-; Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10; R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл; R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH3 или -CN; R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, (С1-С12)алкил или (С1-С12)алкокси; R9 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -ОН, -CN, -OR11 и -NR11R12; причем R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, , -COO-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN и (С1-С8)алкокси; R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и m и n каждый независимо равен 1, 2, 3 или 4, модулирующим натриевые каналы, в частности модулирующим NaV1.7.

Циклоалкановое производное // 2635354

Изобретение предназначено для обеспечения терапевтического средства и/или профилактического средства от боли или терапевтического средства и/или профилактического средства от заболевания, связанного с натриевыми каналами.

1-[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)имино]-2,3-дигидро-3-имино-2-фенил-1h-инден-2-сульфокислота, обладающая свойством кислотного красителя для шелка, шерсти и капрона // 2620382

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы: ,которое может быть использовано в качестве кислотного красителя для окрашивания шелка, шерсти, капрона в различные оттенки красного цвета.

Замещенные производные азола, фармацевтическая композиция, содержащая эти производные, и способы лечения болезни паркинсона с применением этих производных // 2578596

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

Производное циклопентилакриламида // 2565070

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

N3, n5-бис[(1z)-1-имино-2-метил-1h-инден-3-ил]-1, 2, 4-тиадиазол-3, 5-диамин, обладающий свойством кислотного красителя и как исходное соединение для синтеза макрогетероциклического соединения // 2540863

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому гетероциклическому соединению, представляющему собой N3,N5-бис[(1Z)-1-имино-2-метил-1H-инден-3-ил]-1,2,4-тиадиазол-3,5-диамин.

Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью // 2536824

Изобретение относится к применению в качестве цитостатических средств для борьбы с онкологическим процессом производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы (I) в виде оснований или фармакологически приемлемых солей.

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине // 2512547

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы // 2449997

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы где R1, R2, R 3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

Ингибиторы бета-секретазы // 2712272

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающее активностью ингибитора ВАСЕ1, полезные в терапевтическом и/или профилактическом лечении опосредованных заболеваний.

Пирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение или его соль // 2712269

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами селективного ингибитора JAK3, проявляет высокую активность при подавлении роста человеческих моноцитов периферической крови и пероральную всасываемость, а также проявляет активность при ингибировании продуцирования IFN-γ in vivo.

Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора // 2712229

Настоящее изобретение относится к аналогам аутокоидов, в частности к производным эфира тригидроксигептаеновой кислоты формулы (I) (в которой значения радикалов указаны в формуле изобретения) и их применению в качестве лекарственных средств.

Способ лечения поражения нервной системы с помощью рекомбинантной глутаматоксалоацетаттрансаминазы // 2712193

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения поражения нервной системы, конкретно бокового амиотрофического склероза. Для этого вводят рекомбинантную глутаматоксалоацетаттрансаминазу на фоне введения оксалоацетата.

Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk // 2711869

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению указанной ниже структуры и к его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, полезное для лечения различных патологических состояний, опосредованных аномальной активностью киназ семейства JAK, и, в частности, для лечения ревматоидного артрита.

Новое n-сульфаниламидное производное пиримидин-4(1н)-она, обладающее церебропротекторной активностью для лечения хронической травматической энцефалопатии // 2711613

Изобретение относится к соединению формулы (I) ,которое может быть использовано для создания лекарственных средств церебропротекторного действия для лечения хронической травматической энцефалопатии.

Гетероциклическое соединение и содержащая его фармацевтическая композиция // 2710743

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы (CDK). Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики нейробластомы, глиобластомы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого или рака толстой кишки, а также дегенеративного заболевания головного мозга, например болезни Альцгеймера.

Органические соединения // 2709786

Изобретение относится к новому соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора PDE2. Соединение может найти применение при лечении заболевания, расстройства или состояния опосредованного PDE2, таких как тревожность, депрессия, расстройство аутического спектра, шизофрения, тревожность и/или депрессия у аутичных и/или больных шизофренией, и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией и др.

Способ лечения энцефалопатии // 2709614

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения энцефалопатии. Для этого осуществляют понижение содержания глюкозы в крови пациента до 3,4-3,6 ммоль/л введением внутривенно инсулина.

Фармацевтическая композиция на основе пептида haee для лечения нейродегенеративных заболеваний // 2709539

Изобретение относится к области биохимии и медицины и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащую эффективное количество пептида HAEE в эквимолярном комплексе HAEE-Zn-HSA с цинком и человеческим сывороточным альбумином в форме раствора для внутривенного введения с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным из круга нейтральных носителей и разбавителей.

Способ профилактики послеоперационного переднего медиастинита после выполнения полной продольной стернотомии при открытых операциях на сердце // 2707262

Изобретение относится к области медицины, а именно сердечно-сосудистой хирургии. Перед выполнением хирургического доступа 8 мл 20%-ного раствора цефазолина вводят внутривенно.