Пиридопиримидиноны и их применение в качестве модуляторов рецептора n-метил-d-аспартата

Изобретение относится к соединению формулы I, а также к фармацевтической композиции для лечения заболевания или медицинского состояния, опосредованного активностью N2RA, включающей эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. 10 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям пиридопиримидинона, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и способам лечения неврологических и психиатрических состояний, и других заболеваний и медицинских состояний с помощью таких соединений и фармацевтических композиций. Также настоящее изобретение относится к конкретным соединениям пиридопиримидинона для применения в модуляции активности NMDA (N-methyl-D-aspartate-N-метил-D-аспартат) рецептора.

Предшествующий уровень техники

Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) играют важную роль в разных функциях центральной нервной системы, таких как синаптическая трансмиссия и синаптическая пластичность, и основных функциях, таких как регулирование долговременной потенции, долговременной депрессии, и переживания, зависимой синаптической обработки. Costa et al., "A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors", J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 335, 614-621, на 614. Возбуждающая нервная трансмиссия в этих рецепторах регулируется нейромедиатором, L-глутаматом, и агонистом, NMDA. PCT межд. публ. №WO 2007/006175, абзацы. 2-3. NMDA рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, включающие семь субъединиц: GluN1, GluN2A-D и GluN3A-B. Costa на 615. Субъединицы NR2A и NR2B вовлечены в связывание глутамата с рецептором, тогда как субъединица NR1 может играть роль в связывании коагониста рецептора, глицина. Трехмерные структуры глутамат- и глицин-связывающих карманов NMDA рецепторов описаны, что позволяет конструировать больше подтип-специфических модуляторов.

Модуляция этих рецепторов влияет на изменения в обучении и памяти, и модуляторы активности NMDA рецептора рассматриваются в качестве возможных средств лечения неврологических и психиатрических состояний, включая боль, невропатическую боль, воспалительную боль, периферическую невропатию, инсульт, эпилепсию, нейродегенерацию, шизофрению, лекарственное привыкание, расстройства настроения, посттравматическое стрессовое расстройство, припадки, конвульсии, возрастное нарушение памяти и депрессию. Costa на 614. Модуляция активности NMDA рецептора связана с нейропротекторной ролью применительно к средствам лечения инсульта, травматического повреждения головного мозга, ишемии и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Costa на 614-615.

Существует особая потребность в модуляторах NMDA рецептора, которые демонстрируют селективность к подтипу среди членов семейства NMDA рецепторов. Селективные агенты будут обеспечивать оптимальную терапевтическую активность с уменьшенной возможностью нежелательных побочных эффектов. Costa на 615.

Сохраняется потребность в эффективных модуляторах NMDA рецептора с желательными фармацевтическими свойствами.

Краткое описание изобретения

Согласно изобретению предложены соединения формулы I

,

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой: -O-Ar;

-NR^a-Ar или

-Ar;

R¹ представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

гало;

С_1-6алкокси;

циано;

гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b;

-C(O)-NHR^c;

-C(O)-R^c или

циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d;

R² представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

С_1-6алкокси;

гало или

гало-С_1-6алкил;

R³ представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

С_1-6алкокси;

гало или

гало-С_1-6алкил;

R⁴ представляет собой: водород или

С_1-6алкил;

R⁵ представляет собой: водород или

С_1-6алкил; и

R⁶ представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

Ar представляет собой: фенил или гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, бензимидазолила, пиридинила и пиримидинила, где фенил или гетероарил может быть не замещен или замещен один, два или три раза R^e;

R^a представляет собой: водород или

С_1-6алкил;

R^b представляет собой: С_1-6алкил;

гало;

гало-С_1-6алкил или

циклопропил;

R^c представляет собой: С_1-6алкил или

гало-С_1-6алкил;

каждый R^d независимо представляет собой:

С_1-6алкил;

гало;

гало-С_1-6алкил;

гидрокси-С_1-6алкил;

С_1-6алкокси-С_1-6алкил или

циано;

каждый R^e независимо представляет собой:

С_1-6алкил;

гало;

гало-С_1-6алкил;

-NH-C(O)-R^f;

циано или

циклопропил; и

R^f представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил или имидазолил.

Также предложены способы получения соединений и применение соединений в качестве положительных аллостерических модуляторов NR2A для лечения заболеваний и состояний, связанных с центральной нервной системой.

Подробное описание изобретения

Большинство химических названий в данном документе образовано при использовании номенклатуры ИЮПАК (International Union of Pure and Applied Chemistry - Международный союз теоретической и прикладной химии). Некоторые химические названия образованы при использовании разных номенклатур или альтернативных, или торговых названий, известных в данной области техники. В случае расхождениями между названиями и структурами, структуры имеют приоритетное значение.

Основные определения

Как использовано выше и на протяжении данного раскрытия сущности, надо понимать, что следующие термины, если не указано иное, имеют следующие значения. Если определение отсутствует, общепринятое определение, как известно квалифицированному специалисту в данной области техники, является главным. Если определение, приведенное в данном документе, расходится с или отличается от определения, приведенного в любой цитируемой публикации, определение, приведенное в данном документе, является главным.

Как используются в данном документе, термины "включающий", "содержащий" и "охватывающий" используются в своем открытом, неограничивающем смысле.

Как используются в данном документе, формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста ясно не следует противоположное.

Чтобы обеспечить более краткое описание, некоторые из количественных выражений, приведенных в данном документе, не определены с термином "приблизительно". Подразумевается, что, используется ли термин "приблизительно" явно или нет, это означает, что каждое количество, приведенное в данном документе, относится к фактическому приведенному значению, и также означает, что относится к приблизительной величине для такого приведенного значения, которая обоснованно подразумевается на основе обычных знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приблизительные величины, исходя из условий экспериментов и/или измерений для такого приведенного значения. Когда приводится выход в процентах, такой выход относится к массе частицы, для которой приводится выход, относительно максимального количества этой же частицы, которое можно было бы получить при особых стехиометрических условиях. Концентрации, которые приводятся в процентах, относятся к массовым соотношениям, если не указано иное.

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют те же самые значения, что обычно понимает под ними один из специалистов в области техники, к которой данное изобретение относится. Несмотря на то, что любые способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, что описаны в данном документе, также можно применять на практике или проверке настоящего изобретения, предпочтительные способы и вещества описаны в данном документе. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в него путем ссылки на них, и описаны способы и/или вещества, в связи с которыми публикации цитируются.

Если не указано иное, то способы и методики настоящих воплощений главным образом осуществляют в соответствии с общепринятыми способами, хорошо известными в данной области техники, и как описано в разных основных и более специальных ссылках, которые цитируются и обсуждаются на протяжении настоящего описания. Смотрите, например, Loudon, Organic Chemistry, 4^th edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th edition, Wiley-Interscience, 2001.

Химические определения

Как используется в данном документе, "алкил" относится к насыщенной, неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и подобные, и более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил и подобные. Как используется в данном документе, "низший алкил" означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "алкенил" относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно 5 от 2 до 4 атомов углерода, и имеющим по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 мест ненасыщенности с двойной связью. Этот термин включает, в качестве примера, би-винил, аллил и бут-3-ен-1-ил. В этот термин включены цис и трансизомеры или смеси этих изомеров.

Термин "алкинил" относится к неразветвленным или разветвленным 10 одновалентным углеводородным группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, и имеющим по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 мест ненасыщенности с тройной связью. Примеры таких алкинильных групп включают ацетиленил (-С≡СН) и пропаргил (-CH₂C≡СН).

Термин "алкокси", как используется в данном документе, включает -О-15 (алкил), где алкил определен выше.

"Арил" означает моно-, би- или трициклическую ароматическую группу, где все кольца группы являются ароматическими, и все кольцевые атомы являются атомами углерода. Для би- или три циклических систем отдельные ароматические кольца конденсированы друг с другом. Примерами арильных групп являются 6 и 10 20 членные арилы. Дополнительные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафталин и антрацен.

Термин "циано", как используется в данном документе, означает заместитель, имеющий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью.

Термин "дейтерий", как используется в данном документе, означает 25 стабильный изотоп водорода, имеющий один протон и один нейтрон.

Термин "гало" обозначает хлор, фтор, бром или йод. В некоторых воплощениях гало представляет собой хлор, фтор или бром. Термин "галоген", как используется в данном документе, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "галоалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одним, 30 двумя, тремя или более атомами галогена. Примеры галоалкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, трифторэтил и трифторпропил.

Термин "гидрокси" означает группу -ОН.

Термин "оксо" означает группу =O и может быть присоединен к атому углерода или атому серы.

Термин "N-оксид" относится к окисленной форме атома азота.

Как используется в данном документе, термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, с мостиковой связью полициклическому или спиро полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 15 кольцевых атомов углерода. Неограничивающим классом циклоалкильных групп являются насыщенные или частично насыщенные, моноциклические карбоциклы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода. Иллюстрирующие примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, следующие группировки:

и

"Гетероциклоалкил", как используется в данном документе, относится к моноциклической или конденсированной, с мостиковой связью или спиро полициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет от трех до 12 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцевая структура необязательно может содержать до двух оксогрупп на кольцевых членах углерода или серы, или N-оксид. Иллюстрирующие гетероциклоалкильные группировки включают, но не ограничиваются этим:

и .

Гетероциклоалкильные группы могут быть углерод-связанными, что означает, что они присоединены к остальной молекуле через атом углерода, или азот-связанными, что означает, что они присоединены к остальной молекуле через атом азота.

Как используется в данном документе, термин "гетероарил" относится к моноциклическому или конденсированному полициклическому, ароматическому гетероциклу, имеющему от трех до 15 кольцевых атомов, которые выбраны из углерода, кислорода, азота и серы. Подходящие гетероарильные группы не включают кольцевые системы, которые должны быть заряженными, чтобы быть ароматическими, такие как пирилий. Подходящие 5-членные гетероарильные кольца (в качестве моноциклического гетероарила или как часть полициклического гетероарила) имеют один кольцевой атом кислорода, серы или азота, или один азот плюс один кислород или сера, или 2, 3 или 4 кольцевых атома азота. Подходящие 6-членные гетероарильные кольца (в качестве моноциклического гетероарила или как часть полициклического гетероарила) имеют 1, 2 или 3 кольцевых атома азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Квалифицированные специалисты в данной области техники осознают, что фрагменты гетероарильных, циклоалкильных и гетероциклоалкильных групп, указанных или проиллюстрированных выше, не являются исчерпывающими, и что дополнительные фрагменты в объеме этих определяемых терминов также могут быть выбраны.

Как используется в данном документе, термин "замещенный" означает, что определенная группа или группировка несет один или более подходящих заместителей. Как используется в данном документе, термин "незамещенный" означает, что определенная группа не несет заместителей. Как используется в данном документе, термин "необязательно замещенный" означает, что определенная группа не замещена или замещена определенным числом заместителей. Когда термин "замещенный" используется для описания структурной системы, то имеют в виду, что замещение имеет место в любом допустимом валентностью положении в системе.

Как используется в данном документе, выражение "один или более заместителей" обозначает одно до максимально возможного числа замещений, которые могут иметь место в любом допустимом валентностью положении в системе. В конкретном воплощении один или более заместителей означает 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей. В другом воплощении один или более заместителей означает 1, 2 или 3 заместителя.

Предполагается, что любой атом, который изображен в данном документе с ненасыщенной валентностью, имеет достаточное число атомов водорода для насыщения валентности атома.

Когда любая переменная группировка (например, алкил или R^a) присутствует более чем в одном месте в любой формуле или описании, приводимых в данном документе, определение такой переменной группировки в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае.

Подразумевается, что диапазоны числовых значений, как используются в данном документе, включают последовательно целые числа. Например, диапазон, выраженный в виде "от 0 до 4" или "0-4", включает 0, 1, 2, 3 и 4.

Когда показана многофункциональная группировка, точка присоединения к остальной формуле может находиться в любой точке на многофункциональной группировке. В некоторых воплощениях точка присоединения показана линией или дефисом. Например, арилокси- относится к группировке, в которой атом кислорода является точкой присоединения к основной молекуле, тогда как арил присоединен к атому кислорода.

Номенклатура, используемая в данном документе, чтобы назвать заявленные соединения, проиллюстрирована в примерах в данном документе. Как правило, эту номенклатуру получали, используя имеющееся в продаже программное обеспечение LexiChem TK (OpenEye, Санта-Фе, Нью-Мексико).

Подразумевается, что любая формула, приведенная в данном документе, представляет соединения, имеющие структуры, изображенные с помощью структурной формулы, а также конкретные варианты или формы. Например, соединения любой формулы, приведенной в данном документе, могут иметь центры асимметрии или хиральные центры и, следовательно, существовать в разных стереоизомерных формах. Считается, что все стереоизомеры, включая оптические изомеры, энантиомеры и диастереомеры соединений общей формулы и их смеси, находятся в объеме формулы. Кроме того, конкретные структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс-изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Все такие изомерные формы и их смеси рассматриваются в данном документе как часть настоящего изобретения. Таким образом подразумевается, что любая формула, приведенная в данном документе, представляет рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, одну или более таутомерных или атропоизомерных форм, и их смеси.

Соединения, описанные в данном документе, включают формы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I или II. "Фармацевтически приемлемая соль" относится к форме соли свободной кислоты или основания соединения формулы I или II, которая является нетоксичной, является физиологически допустимой, совместима с фармацевтической композицией, в которой она разработана, и является иным образом подходящей для разработки и/или введения субъекту. Понятно, что ссылка на соединение в данном документе включает ссылку на фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, если не указано иное.

Соли соединений включают кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда приведенное соединение содержит как основную группировку, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, и кислотную группировку, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, квалифицированный специалист в данной области техники осознает, что соединение может существовать в виде цвиттер-иона ("внутренняя соль"); такие соли включены в термин "соль", как используется в данном документе. Соли соединений по изобретению можно получить, например, в ходе взаимодействия соединения с количеством подходящей кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль выпадает в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры солей присоединения кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, гидросульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, изоникотинаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и подобные.

Примеры основных солей включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые, литиевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и подобные.

Кроме того, кислоты и основания, которые, как правило, считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из фармацевтических соединений, обсуждаются, например, у P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1) 1-19. Эти раскрытия сущности включены в данный документ путем ссылки на них.

Кроме того, подразумевается, что любое соединение, описанное в данном документе, также относится к любой несольватированной форме или гидрату, или сольвату такого соединения, и их смесям, даже если такие формы прямо не перечислены. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения по изобретению с одной или более молекул растворителя. Данная физическая ассоциация включает в разной степени ионное и ковалентное связывание, включая образование водородных связей. В некоторых случаях сольват возможно выделить, например когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как сольваты в жидкой фазе, так и изолируемые сольваты. Подходящие сольваты включают те, что образованы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол, и подобными. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой воду, и сольваты представляют собой гидраты. Соединение формулы I или II, включая любые формы гидрата или сольвата, могут находиться в форме кристаллического полиморфа, аморфного твердого вещества или нетвердой форме.

Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы I или II и способам лечения, в которых применяют такие фармацевтически приемлемые пролекарства. Термин "пролекарство" означает предшественника обозначенного соединения, который после введения субъекту дает соединение in vivo в ходе химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство, будучи приведенном к физиологическому pH, превращается в соединение формулы I или II). "Фармацевтически приемлемое пролекарство" представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически допустимым и иным образом подходящим для разработки и/или введения субъекту. Иллюстративные способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Пролекарства включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры, амиды, сульфонаты и сложные эфиры фосфоновых кислот.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы I или II и применениям таких метаболитов в способах по изобретению. "Фармацевтически активный метаболит" означает фармакологически активный продукт метаболизма в теле соединения формулы I или II или их солей. Пролекарства и активные метаболиты соединения можно определить, используя обычные методики, известные или доступные в данной области техники. Смотрите, например Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Также подразумевается, что любая формула, приведенная в данном документе, представляет немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном документе, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I, соответственно. Такие изотопно меченые соединения полезны в изучениях метаболизма (например с ¹⁴С), кинетических изучениях реакций (например с ²Н или ³Н), методиках детектирования или воспроизведения изображений [таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)], включая анализы распределения в тканях лекарства или субстрата, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности ¹⁸F или ¹¹С меченое соединение может быть особенно подходящим для изучений ПЭТ или ОФЭКТ. Кроме того замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н), может давать некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической устойчивости, например увеличенное время полужизни in vivo или пониженные требования к дозировкам. Изотопно меченые соединения по данному изобретению и их пролекарства как правило можно получить, выполняя способы, раскрытые на схемах или в примерах и получениях, описанных ниже, заменяя легкодоступным изотопно меченым реагентом неизотопно меченый реагент.

Подразумевается, что применение терминов "соль", "сольват", "полиморф", "пролекарство" и подобных в отношении соединений, описанных в данном документе, употребляют одинаково к формам соли, сольвата, полиморфа и пролекарства эннатиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, атропоизомеров и рацематов соединений по изобретению.

Также в данном документе рассмотрены способы синтеза соединений формулы I или II.

Соединения по изобретению

Согласно изобретению предложены соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой: -O-Ar;

-NR^a-Ar или

-Ar;

R¹ представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

гало;

С_1-6алкокси;

циано;

гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b;

-C(O)-NHR^c;

-C(O)-R^c или

циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d;

R² представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

С_1-6алкокси;

гало или

гало-С_1-6алкил;

R³ представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

С_1-6алкокси;

гало или

гало-С_1-6алкил;

R⁴ представляет собой: водород или

С_1-6алкил;

R⁵ представляет собой: водород или

С_1-6алкил; и

R⁶ представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

Ar представляет собой: фенил или гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, бензимидазолила, пиридинила и пиримидинила, где фенил или гетероарил может быть не замещен или замещен один, два или три раза R^e;

R^a представляет собой: водород или

С_1-6алкил;

каждый R^b независимо представляет собой:

С_1-6алкил;

гало;

гало-С_1-6алкил или

циклопропил;

R^c представляет собой: С_1-6алкил или

гало-С_1-6алкил;

R^d представляет собой: С_1-6алкил;

гало;

гало-С_1-6алкил;

гидрокси-С_1-6алкил;

С_1-6алкокси-С_1-6алкил или

циано;

каждый R^e независимо представляет собой:

С_1-6алкил;

гало;

гало-С_1-6алкил;

-NH-C(O)-R^f;

циано или

циклопропил; и

R^f представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил или имидазолил.

В конкретных воплощениях X представляет собой -О-Ar.

В конкретных воплощениях X представляет собой -NR^a-Ar.

В конкретных воплощениях X представляет собой Ar.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой: С_1-6алкил; гало; C_1-6алкокси; циано; гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b; -C(O)-NHR^c; -C(O)-R^c или циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой: С_1-6алкил; гало; С_1-6алкокси; циано или циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой: гало; C_1-6алкокси; циано; гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b; -C(O)-NHR^c; -C(O)-R^c или циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой: С_1-6алкокси; циано; гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b; -C(O)-NHR^c; -C(O)-R^c или циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой: гало; С_1-6алкокси; циано или циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой: С_1-6алкокси; циано или циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой С_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой гало.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой C_1-6алкокси.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой циано.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиримидинила, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой фуранил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой фуранил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой тиенил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой пирролил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой пиразолил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой имидазолил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой пиридинил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой пиримидинил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^b.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой -C(O)-NHR^c.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой -C(O)-R^c.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой циклопропил, который может быть не замещен или замещен один раз или два раза R^d.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой циклопропил, замещенный один раз циано.

В конкретных воплощениях R¹ представляет собой циклопропанкарбонитрил.

В конкретных воплощениях R² представляет собой водород, гало или C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R² представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R² представляет собой водород или C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R² представляет собой водород или C_1-6алкокси.

В конкретных воплощениях R² представляет собой водород или гало.

В конкретных воплощениях R² представляет собой водород или гало- C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R² представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R² представляет собой C_1-6алкокси.

В конкретных воплощениях R² представляет собой гало.

В конкретных воплощениях R² представляет собой гало-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой водород, C_1-6алкил или гало-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой водород или C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой водород или C_1-6алкокси.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой водород или гало.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой водород или гало-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой C_1-6алкокси.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой гало.

В конкретных воплощениях R³ представляет собой гало-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R⁴ представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R⁴ представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R⁵ представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R⁵ представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R⁶ представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R⁶ представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой фенил или пиразолил, каждый из которых может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой фенил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой фуранил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой тиенил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой пирролил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой пиразолил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой имидазолил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой бензимидазолил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой пиридинил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой пиримидинил, который может быть не замещен или замещен один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой пиразолил, замещенный один или два раза R^e.

В конкретных воплощениях Ar представляет собой 3-хлор-5-(трифторметил)пиразол-1 -ил.

В конкретных воплощениях R^a представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R^a представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^b представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^b представляет собой гало.

В конкретных воплощениях R^b представляет собой гало-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^b представляет собой циклопропил.

В конкретных воплощениях R^c представляет собой водород.

В конкретных воплощениях R^c представляет собой C_1-6-алкил.

В конкретных воплощениях каждый R^d независимо представляет собой циано, C_1-6лкил или гидрокси-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях каждый R^d независимо представляет собой циано или гидрокси-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^d представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^d представляет собой гало.

В конкретных воплощениях R^d представляет собой гало- C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^d представляет собой гидрокси-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^d представляет собой C_1-6алкокси-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^d представляет собой циано.

В конкретных воплощениях каждый R^e независимо представляет собой гало или гало-С_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^e представляет собой C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^e представляет собой гало.

В конкретных воплощениях R^e представляет собой гало-C_1-6алкил.

В конкретных воплощениях R^e представляет собой -NH-C(O)-R^f.

В конкретных воплощениях R^e представляет собой циано.

В конкретных воплощениях R^e представляет собой циклопропил.

В конкретных воплощениях R^f представляет собой фуранил.

В конкретных воплощениях R^f представляет собой тиенил.

В конкретных воплощениях R^f представляет собой пирролил.

В конкретных воплощениях R^f представляет собой пиразолил.

В конкретных воплощениях R^f представляет собой имидазолил.

В конкретных воплощениях соединение формулы I может представлять собой соединение формулы II

где R¹, R² и R^e являются такими, как определено в данном документе.

В конкретных воплощениях соединение формулы I может представлять собой соединение формулы III

где R², R^d и R^e являются такими, как определено в данном документе.

В конкретных воплощениях соединение формулы I может представлять собой соединение формулы IV

где R², R^d и R^e являются такими, как определено в данном документе.

В конкретных воплощениях соединение формулы I может представлять собой соединение формулы V

где R², R^d и R^e являются такими, как определено в данном документе.

В конкретных воплощениях соединение формулы I может представлять собой соединение формулы IV

где R², R^d и R^e являются такими, как определено в данном документе.

В конкретных воплощениях соединение формулы I может представлять собой соединение формулы VIa, VIb, VIc или VId.

где R², R^d и R^e являются такими, как определено в данном документе.

В конкретных воплощениях соединение имеет формулу VIa.

В конкретных воплощениях соединение имеет формулу VIb.

В конкретных воплощениях соединение имеет формулу VIc.

В конкретных воплощениях соединение имеет формулу VId.

Способы

Также согласно изобретению предложен способ лечения заболевания или состояния, опосредованного или иным образом связанного с положительным аллостерическим модулятором NR2A, согласно которому вводят субъекту, нуждающемуся в этом, эффективное количество соединения по изобретению.

Заболевание может представлять собой шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, тревогу, депрессию, когнитивное расстройство, расстройство памяти, потерю памяти, расстройства пищевого поведения, расстройства дефицита внимания и акатизия.

Соединения по изобретению также можно применять, чтобы улучшить когнитивную функцию и когнитивную память.

Репрезентативные соединения согласно способам по изобретению показаны в экспериментальных примерах ниже.

Синтез

Соединения по настоящему изобретению можно получить разными способами, изображенными на иллюстративных схемах реакций синтеза, показанных и описанных ниже.

Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, как правило, либо имеются у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо их получают способами, известными квалифицированным специалистам в данной области техники, следуя процедурам, изложенным в ссылках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Следующие схемы реакций синтеза только иллюстрируют некоторые способы, с помощью которых соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, и разные модификации этих схем реакций синтеза можно выполнить и предложить квалифицированному специалисту в области техники, относящейся к раскрытию сущности, содержащейся в данной заявке.

Исходные вещества и промежуточные соединения схем реакций синтеза можно выделить и очистить при необходимости, используя общепринятые методики, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и подобные. Такие вещества можно охарактеризовать, используя общепринятые средства, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, то реакции, описанные в данном документе, можно проводить в инертной атмосфере при атмосферном давлении в диапазоне температур реакций от приблизительно -78°C до приблизительно 150°C, например, от приблизительно 0°C до приблизительно 125°C, или удобно при приблизительно комнатной (или окружающей среды) температуре, например, приблизительно 20°C.

Ниже схема А иллюстрирует один способ синтеза, пригодный для получения конкретных соединений формулы I, где R представляет собой низший алкил, X представляет собой гало и может быть одинаковым или разным в каждом случае, и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^d и R^e являются такими, как определено в данном документе.

На стадии 1 схемы А соединение аминопиридина а обрабатывают оксобутаноатом b в присутствии полифосфорной кислоты, чтобы осуществить реакцию образования кольца и получить промежуточное соединение пиридопиримидона с.

Промежуточное соединение пиридопиримидона с затем подвергают взаимодействию с соединением пиразола d на стадии 2 в условиях полярного апротонного растворителя, получая промежуточное соединение пиразоло-пиридопиримидона е.

На стадии 3 соединение е подвергают взаимодействию с реагентом трифторбората в присутствии подходящего палладиевого катализатора в условиях полярного протонного растворителя, получая соединение пиразоло-пиридопиримидона g, которое является соединением формулы I по изобретению.

Возможно много вариантов способа схемы А и будут предложены самостоятельно квалифицированным специалистам в данной области техники. Например, соединение а можно обработать реагентом трифторбората f до стадии 1. Реагент трифторбората f может быть заменен соответствующим реагентом боронатного эфира (не показано). Дополнительные подробности, применимые в схеме А, представлены в экспериментальном разделе ниже.

[0100] Фармацевтические композиции

[0101] Дополнительные воплощения включают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, и способ лечения субъекта, страдающего от заболевания или медицинского состояния, опосредованного активностью NMDA рецептора, согласно которому вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли.

[0102] Воплощения изобретения также включают соединения, в которых каждая переменная группировка определена независимо, как описано выше.

[0103] В конкретных воплощениях соединение формулы I представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений в таблице 1 и их фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтическое описание

[0104] Как используется в данном документе, термин "субъект" охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, любого члена класса млекопитающих: людей; приматов, кроме человека, таких как шимпанзе, и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; и лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и подобных. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц, рыб и подобных. В одном воплощении настоящего изобретения млекопитающим является человек.

[0105] "Пациент" охватывает человека или животный субъект.

[0106] Термин "ингибитор" относится к молекуле, такой как соединение, лекарство, активатор ферментов или гормон, которая блокирует или иным образом препятствует особой биологической активности.

[0107] Термин "модулятор" относится к молекуле, такой как соединение по настоящему изобретению, которая увеличивает или уменьшает, или иным образом воздействует на активность приведенного фермента или белка.

[0108] Как используются в данном документе, термины "лечить" или "лечение" охватывают как "профилактическое", так и "терапевтическое" лечение. Имеют в виду, что "профилактическое" лечение означает отсрочку развития заболевания, симптома заболевания или медицинского состояния, подавление симптомов, которые могут появиться, или снижение риска развития или повторения заболевания или симптома. "Терапевтическое" лечение включает уменьшение тяжести или подавление ухудшения существующего заболевания, симптома или состояния. Таким образом, лечение включает улучшение или предотвращение ухудшения существующих симптомов заболевания, предотвращение появления дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, задержку развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, вызывание ремиссии расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.

[0109] Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к достаточному количеству агента, чтобы обеспечить требуемый биологический результат. Этот результат может представлять собой снижение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или медицинского состояния, или любое другое требуемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения является количеством соединения или композиции, включающей соединение, которое необходимо, чтобы обеспечить клинически значимое изменение в болезненном состоянии, симптоме или медицинском состоянии. Подходящее "эффективное" количество в каждом отдельном случае средний специалист в данной области техники может определить, используя обычное проведение эксперимента. Таким образом, выражение "эффективное количество" главным образом относится к количеству, при котором активное вещество оказывает терапевтически требуемый эффект. Эффективные количества или дозы соединений воплощений можно установить обычными способами, такими как моделирование, повышение дозы или клинические испытания, принимая во внимание обычные факторы, например, режим или способ введения или доставку лекарственного средства, фармакокинетику агента, тяжесть и течение заражения, состояние здоровья субъекта, состояние и вес, и решение лечащего врача. Примерная доза находится в диапазоне приблизительно 1 мкг до 2 мг активного агента на килограмм веса тела субъекта в день, предпочтительно приблизительно 0,05 до 100 мг/кг/день или приблизительно 1 до 35 мг/кг/день, или приблизительно 0,1 до 10 мг/кг/день. Всю дозировку можно давать в виде однократных или разделенных единиц дозирования (например, два раза в сутки (BID, от лат."Bis In Die"), три раза в сутки (TID, от лат."Ter In Die"), четыре раза в сутки (QID, от лат."Quater In Die").

[0110] Как только произошло улучшение болезни пациента, дозу можно скорректировать для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировку или частоту введения, или обе, можно понизить в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется требуемый терапевтический или профилактический эффект. Конечно, если симптомы были облегчены до нужного уровня, лечение можно завершить. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение на долгосрочной основе при любом повторении симптомов. Также пациентам может потребоваться длительное лечение на долгосрочной основе.

[0111] Фармацевтическая композиция по изобретению включает по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции могут дополнительно включать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой вещество, которое является нетоксичным и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Такие эксципиенты облегчают введение соединений, описанных в данном документе, и совместимы с активным ингредиентом. Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают стабилизаторы, смазывающие вещества, антислеживающие агенты, скользящие вещества, поверхностно-активные вещества, разбавители, антиоксиданты, связующие вещества, хелатообразующие агенты, покрывающие агенты, красящие агенты, объемообразующие агенты, эмульгаторы, буферы, модификаторы pH или модификаторы вкуса. В предпочтительных воплощениях фармацевтические композиции согласно воплощениям представляют собой стерильные композиции. Стерильные композиции включают композиции, которые соответствуют государственным и местным нормативным актам, регламентирующим такие композиции. Фармацевтические композиции можно получить, используя известные методики смешивания или те, что доступны квалифицированным специалистам в данной области техники.

[0112] Фармацевтические композиции и соединения, описанные в данном документе, можно приготовить в виде растворов, эмульсий, суспензий, дисперсий или комплексов включения, таких как циклодекстрины, в подходящих фармацевтических растворителях или носителях, или в виде пилюль, таблеток, леденцов, суппозиториев, пакетов-саше, драже, гранул, порошков, порошков для разведения или капсул вместе с твердыми носителями в соответствии с общепринятыми способами, известными в данной области техники для получения разных лекарственных форм. Фармацевтические композиции воплощений можно вводить подходящим способом доставки, таким как пероральный, парентеральный, ректальный, назальный, местный способы или в глаза, или путем ингаляции. Предпочтительно композиции готовят для внутривенного или перорального введения.

[0113] Дополнительное воплощение изобретения представляет собой способ получения фармацевтического состава, согласно которому смешивают по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и необязательно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

[0114] В конкретных аспектах изобретение относится к способам лечения заболеваний или состояний, опосредованных активацией или дезактивацией NMDA рецепторов, или которые главным образом опосредованы активностью NMDA рецептора. Такое заболевание или состояние представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из боли, невропатической боли, воспалительной боли, периферической невропатии, инсульта, эпилепсии, нейродегенерации, шизофрении, лекарственного привыкания, расстройств настроения, посттравматического стрессового расстройства, припадков, конвульсий, возрастного нарушения памяти, депрессии, инсульта, травматического повреждения головного мозга, ишемии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза или болезни Крейтцфельдта-Якоба. В частности заболевание или состояние представляет собой шизофрению.

[0115] Согласно еще другому аспекту данного изобретения предложен способ лечения, предотвращения, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента путем модуляции, активации или ингибирования активности NMDA рецептора у указанного пациента, согласно которому вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по данному изобретению, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из боли, невропатической боли, воспалительной боли, периферической невропатии, инсульта, эпилепсии, нейродегенерации, шизофрении, лекарственного привыкания, расстройств настроения, посттравматического стрессового расстройства, припадков, конвульсий, возрастного нарушения памяти, депрессии, инсульта, травматического повреждения головного мозга, ишемии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза или болезни Крейтцфельдта-Якоба.

[0116] Еще другим аспектом данного изобретения является применение соединения, как описано в данном документе, в качестве положительного аллостерического модулятора (ПАМ) NMDA рецептора. Изобретение включает способ модуляции и/или усиления активности NMDA рецептора, согласно которому приводят в контакт рецептор в аллостерическом сайте связывания с по меньшей мере одним соединением, как описано в данном документе, или фармацевтической композицией, включающей такое соединение. Кроме того, соединения по изобретению являются полезными в качестве подтипа, селективного к NR2A-содержащим NMDA рецепторам. Также изобретение относится к способу модуляции NR2A-содержащего NMDA рецептора, согласно которому приводят в контакт рецептор с по меньшей мере одним соединением по изобретению или фармацевтической композицией, включающей такое соединение.

[0117] Фармацевтические композиции и соединения, описанные в данном документе, можно приготовить в виде растворов, эмульсий, суспензий, дисперсий или комплексов включения, таких как циклодекстрины, в подходящих фармацевтических растворителях или носителях, или в виде пилюль, таблеток, леденцов, суппозиториев, пакетов-саше, драже, гранул, порошков, порошков для разведения или капсул вместе с твердыми носителями в соответствии с общепринятыми способами, известными в данной области техники для получения разных лекарственных форм. Фармацевтические композиции воплощений можно вводить подходящим способом доставки, таким как пероральный, парентеральный, ректальный, назальный, местный способы или в глаза, или путем ингаляции. Предпочтительно композиции готовят для внутривенного или перорального введения.

[0118] Для перорального введения соединения воплощений можно получить в твердой форме, такой как таблетка или капсула, или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Чтобы приготовить пероральные композиции, соединения воплощений можно разработать, чтобы получить дозировку, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг в сутки или от приблизительно 0,05 до приблизительно 20 мг/кг в сутки, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг в сутки. Таблетки для перорального введения могут включать активный ингредиент(ы), смешанный с совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как разбавители, разрыхлители, связующие агенты, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и подобные. Примеры жидких эксципиентов для перорального введения включают этанол, глицерин, воду и подобные. Крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), натрия крахмал гликолят, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются примерами разрыхлителей. Связующие агенты могут включать крахмал и желатин. Смазывающий агент, при наличии, может представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При необходимости таблетки можно покрыть веществом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, чтобы замедлить всасывание в желудочно-кишечном тракте, или можно покрыть кишечнорастворимой оболочкой.

[0119] Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул активный ингредиент(ы) может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы можно получить, смешивая активный ингредиент с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.

[0120] Жидкости для перорального введения могут находиться в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов, или могут быть лиофилизированы или представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такие жидкие композиции необязательно могут содержать: фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и подобные); неводные наполнители, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; и при необходимости ароматизаторы или красители.

[0121] Композиции по изобретению могут быть разработаны для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный или подкожный способы, агенты воплощений могут быть приготовлены в стерильных водных растворах или суспензиях, буферизованных до подходящих pH и изотоничности, или в парентерально приемлемом масле. Подходящие водные наполнители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Такие формы могут быть представлены в форме однократной дозы, такой как ампулы или приспособления для однократной инъекции, в формах многократных доз, таких как пузырьки, из которых можно набрать соответствующую дозу, или в твердой форме или первичном концентрате, который можно использовать, чтобы получить инъекционный состав. Иллюстративные дозы для вливания находятся в диапазоне от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/минута для агента, смешанного с фармацевтическим носителем, в течение периода, изменяющегося от нескольких минут до нескольких дней.

[0122] Для назального, ингаляционного или перорального введения фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены при использовании, например, состава для распыления, также содержащего подходящий носитель.

[0123] Для местных применений соединения настоящих воплощений предпочтительно разрабатывают в виде кремов или мазей, или подобном наполнителе, подходящем для местного введения. Для местного введения соединения по изобретению могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации приблизительно 0,1% до приблизительно 10% лекарства к наполнителю. В ходе другого режима введения агентов воплощений можно использовать состав в виде пластыря, чтобы осуществить трансдермальную доставку.

[0124] Действительная используемая дозировка может изменяться в зависимости от потребностей пациента и тяжести состояния, подлежащего лечению. Определение надлежащего режима дозирования для конкретной ситуации находится в компетентности специалиста в данной области техники. Для удобства общую суточную дозировку можно разделить и вводить частями в течения дня при необходимости.

[0125] Количество и частота введения соединений по изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей регулируются в соответствии с решением посещающего врача, принимающего во внимание такие факторы, как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Обычный рекомендованный суточный режим дозирования для перорального введения может находиться в диапазоне от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 500 мг/день, предпочтительно 1 мг/день до 200 мг/день, в двух - четырех разделенных дозах.

[0126] Еще другое воплощение изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий по меньшей мере одно соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, и дополнительно включающий один или более добавочных активных агентов. Способы лечения, как описаны в данном документе, включают режимы, при которых соединение по изобретению и по меньшей мере один добавочный активный агент вводят одновременно или последовательно.

[0127] Выражение "добавочный активный агент" главным образом относится к агентам, которые направлены на то же самое или отличное заболевание, симптом или медицинское состояние, что и первичный терапевтический агент. Добавочные активные агенты могут лечить, облегчать, ослаблять или улучшать побочные эффекты, вызванные введением первичных терапевтических агентов.

Примеры

[0128] Примеры неограничивающих химических частиц и способов, полезных при получении соединений по изобретению, будут теперь описаны со ссылкой на следующие конкретные примеры. Квалифицированным специалистам в данной области техники понятно, что другие способы синтеза можно использовать, чтобы синтезировать соединения по изобретению. Несмотря на то, что конкретные исходные вещества и реагенты изображены и обсуждаются в данном документе, их можно легко заменить другими исходными веществами и реагентами, получая целый ряд производных и/или условий реакций. Кроме того, многие из примеров соединений, полученных с помощью описанных способов, можно дополнительно модифицировать в свете этого раскрытия сущности, используя традиционную химию, хорошо известную квалифицированным специалистам в данной области техники.

[0129] Специалисты осознают, чтобы получить разные соединения в данном документе, исходные вещества можно выбрать подходящим образом так, чтобы в конечном итоге требуемые заместители были пронесены через реакционную схему с или без защиты при необходимости, давая требуемый продукт. Альтернативно, может быть необходимо или желательно использовать, вместо в конечном итоге требуемого заместителя, подходящую группу, которую можно пронести через реакционную схему и заменить при необходимости требуемым заместителем. Каждая из реакций, изображенных на реакционных схемах, предпочтительно проходит при температуре от приблизительно 0°C до температуры кипения используемого растворителя.

[0130] В способах получения соединений по изобретению можно преимущественно отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных веществ. Требуемые продукты каждой стадии или ряда стадий можно разделить и/или очистить до требуемой степени однородности с помощью методик, обычных для данной области техники. Обычно такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое число способов, включая, например: обращенно-фазовую и нормально-фазовую; эксклюзионную; ионообменную; способы и приборы жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; маломасштабную аналитическую; с псевдодвижущимся слоем (ПДС) и препаративную хроматографию в тонком или толстом слое, а также методики маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии.

[0131] Диастереомерные смеси можно разделить на их отдельные диастереомеры, исходя из их физико-химических различий, с помощью способов, хорошо известных квалифицированным специалистам в данной области техники, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить, преобразуя энантиомерную смесь в диастереомерную смесь в ходе реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера, или образование смеси диастереомерных солей, например, с винной кислотой или хиральным амином), разделяя диастереомеры, например, с помощью фракционной кристаллизации или хроматографии, и преобразуя (например, подвергая гидролизу или обессоливая) отдельные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также можно разделить, используя хиральную колонку высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), или непосредственно получить в ходе хирального синтеза. Хиральные центры соединений по настоящему изобретению можно обозначить как "R" или "S", как определено рекомендациями ИЮПАК 1974. Обогащенные или очищенные энантиомеры можно различить способами, используемыми для различения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.

Общие экспериментальные условия

[0132] Если не указано иное, то спектры ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР) регистрировали при температуре окружающей среды, используя спектрометр Varian Unity Inova (400 МГц) с 5 мм зондом тройного резонанса. Химические сдвиги выражены в ppm (parts per million - миллионные доли) относительно тетраметилсилана. Были использованы следующие сокращения: br - широкий сигнал, s - синглет, d - дублет, dd - двойной дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет.

[0133] Сверхвысокочастотные эксперименты проводили, используя СЕМ Discover, синтезатор Smith или Biotage инициатор 60™, в котором используется одномодовый резонатор и регулирование динамического поля, оба из которых дают воспроизводимость и управление. Можно достигнуть температур 40-250°C и можно добиться давления вплоть до 30 бар.

[0134] Использовали эксперименты высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХМС) для детектирования масс присоединенных ионов. Спектрометры обладают источником электрораспыления, работающим в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительное детектирование достигали, используя испарительный детектор светорассеяния Sedex 85.

[0135] Следующие примеры иллюстрируют получение репрезентативных соединений по изобретению. Если не оговорено иное, то все реагенты и растворители были стандартного торгового качества, и их использовали без дополнительной очистки. Квалифицированным специалистам в данной области техники понятно, что исходные вещества, реагенты и условия, описанные в примерах, могут быть изменены и могут быть использованы дополнительные стадии, чтобы получить соединения, охватываемые настоящим изобретением.

Пример 1 (1R,2R)-2-(7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропан-1-карбонитрил и (1S,2S)-2-(7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропан-1-карбонитрил

Стадия 1: 2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопропан-1-карбонитрил

В 30 мл герметичную пробирку, продутую и выдержанную в инертной атмосфере азота, с раствором циклопропанкарбонитрила (1,0 г, 14,9 ммоль) в тетрагидрофуране (12,2 мл) добавляли [Ir(COD)OMe]₂ (320 мг, 0,25 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,59 г, 12,5 ммоль) и диметилфен (50,5 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 18 часов и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с этилацетатом/петролейным эфиром (1:4), получая 2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопропан-1-карбонитрил в виде светло-желтого масла (1 г, неочищенный). Эту реакцию повторяли 180 раз, чтобы получить 180 г 2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопропан-1-карбонитрила в виде светло-желтого масла.

Стадия 2: 2-(трифторборат)циклопропанкарбонитрил калия

К раствору 2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопропан-1-карбонитрила (180 г, неочищенный) в метаноле (4,5 л) добавляли гидрофторид калия (9,98 г, 129 ммоль) в H₂O (2 л). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и концентрировали в вакууме. Остаток промывали пропан-2-оном (6×1,5 л). Фильтрат концентрировали в вакууме, растворяли в воде (5 л) и промывали дихлорметаном (ДХМ) (3×3 л) и этилацетатом (ЭА) (3×3 л). Водный слой лиофилизировали, получая 2-(трифторборат)циклопропанкарбонитрил калия в виде белого твердого вещества (151,9 г, 33% за две стадии). ¹Н-ЯМР (400 МГц, дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆), ppm): δ 0,88-0,82 (m, 1Н), 0,76-0,72 (m, 1Н), 0,59-0,51 (m, 1Н), 0,03-0,10 (m, 1Н).

Стадия 3: 5,6-дихлорпиридин-2-амин

К раствору 6-хлорпиридин-2-амина (5 г, 38,9 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (5,25 г, 39,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 80°C и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с этилацетатом/петролейным эфиром (1/3), получая 5,6-дихлорпиридин-2-амин (4 г, 63%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (электроспрей-ионизация (ЭСИ)): М+Н⁺=163,0. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 6,63 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 5,10 (brs, 2Н).

Стадия 4: 6,7-Дихлор-2-(хлорметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он:

Смесь 5,6-дихлорпиридин-2-амина (4 г, 24,5 ммоль), этил 4-хлор-3-оксобутаноата (8,1 г, 49,2 ммоль) и полифосфорной кислоты (ПФК) (21 г, 182 ммоль) перемешивали в течение 1 часа при 110°C. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и значение pH раствора доводили до 7 с помощью гидроксида натрия (1 моль/л). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл) и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с этилацетатом/петролейным эфиром (1/3), получая 6,7-дихлор-2-(хлорметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (2 г, 31%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=263,0. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,58 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 4,45 (s, 2Н).

Стадия 5: 6,7-Дихлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он

К раствору 6,7-дихлор-2-(хлорметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (1 г, 3,80 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол (519 мг, 3,04 ммоль), иодид калия (317 мг, 1,91 ммоль) и карбонат калия (1,05 г, 7,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. Затем полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с этилацетатом/петролейным эфиром (1/9), получая 6,7-дихлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (600 мг, 40%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=397,1; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,60 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,60 (s, 1Н), 5,85 (s, 1Н), 5,31 (s, 2Н).

(1R,2R)-2-(7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропан-1-карбонитрил и (1S,2R)-2-(7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропан-1-карбонитрил

К раствору 6,7-дихлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (440 мг, 1,11 ммоль) в 1,4-диоксане/H₂O (6 мл/0,6 мл) добавляли 2-(трифторборат)циклопропанкарбонитрил калия (577 мг, 3,34 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (250 мг, 0,342 ммоль) и фосфат калия (707 мг, 3,34 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 15 часов при 90°C и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с этилацетатом/петролейным эфиром (1/9), получая рацемический продукт (100 мг, 21%). Затем этот продукт очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (Хирал-Преп-ВЭЖХ) при следующих условиях: колонка, Chiralpak IC-3, 0,46*5 см, 3 мкм; подвижная фаза, гексан (Гек) и EtOH (выдерживание 30,0% EtOH в течение 8 минут); детектор, ультрафиолетовое излучение (УФ) 254 нм, получая два изомера:

Энантиомер 1: (Время удерживания, 2,767 мин) (1R,2R)-2-(7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропан-1-карбонитрил (42,3 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=428,0; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,52 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,64 (s, 1Н), 5,86 (s, 1Н), 5,34 (s, 2Н), 3,32-3,24 (m, 1Н), 1,88-1,77 (m, 1Н), 1,57-1,50 (m, 1Н), 1,28-1,22 (m, 1Н).

Энантиомер 2: и (Время удерживания, 4,082 мин) (1S,2S)-2-(7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропан-1-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (40,7 мг, 9%). ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=428,0; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,54 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,64 (s, 1Н), 5,85 (s, 1Н), 5,35 (s, 2Н), 3,32-3,25 (m, 1Н), 1,89-1,82 (m, 1Н), 1,57-1,51 (m, 1Н), 1,27-1,20 (m, 1Н).

Дополнительные соединения, полученные с помощью вышеприведенного способа, показаны в таблице I ниже, вместе со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (ЭК₅₀) и % из анализа ниже.

Данные протонного ЯМР и ЖХМС для выбранных соединений из таблицы 1 приведены ниже, номера соединений, приведенных ниже, соответствуют нумерации соединений в таблице 1:

Соединение 45, (1R,2R)-2-(2-((5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропанкарбонитрил: ЖХМС, m/z=408 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,36 (m, 2Н), 6,61 (s, 1Н), 5,80 (s, 1Н), 5,36 (s, 2Н), 3,36-3,34 (m, 1Н), 2,43 (s, 3Н), 1,81-1,75 (m, 1Н), 1,41-1,35 (m, 1Н), 1,13-1,06 (m, 1Н).

Соединение 69, (1R,2R)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метокси-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил: ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=424,0; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 5,74 (s, 1Н), 5,43 (s, 2Н), 4,06 (s, 3Н), 3,29-3,21 (m, 1Н),1,88-1,72 (m, 1Н), 1,50-1,41 (m, 1Н), 1,18-1,09 (m, 1Н).

Соединение 73, 2-((3,5-дихлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)-7-метокси-6-(2-метилциклопропил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он: ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=379,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,49 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,41 (bs, 1Н), 6,27 (s, 1Н), 5,76 (s, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 3,97 (s, 3Н), 2,27-2,22 (m, 1Н), 1,20 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,84-0,73 (m, 2Н), 0,62-0,59 (m, 1Н).

Соединение 74, (1R,2R)-2-(2-((5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)-4-оксо-8-(трифторметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропанкарбонитрил: ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=462,0; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,64 (s, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 5,35 (s, 2Н), 3,86-3,81 (m, 1Н), 1,83-1,72 (m, 2Н), 1,54-1,50 (m, 1Н).

Соединение 75, (1R,2R)-2-(2-((3,5-дихлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропанкарбонитрил: ЖХМС (ЭСИ): М+Н⁺=374,0; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (s, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 5,78 (s, 1Н), 5,28 (s, 2Н), 3,88-3,82 (m, 1Н), 2,40 (s, 3Н), 1,79-1,69 (m, 2Н), 1,49-1,44 (m, 1Н).

Анализ 1: Клеточный анализ

[0136] Клетки HEK (от англ. "human embryonic kidney" - почка эмбриона человека), стабильно трансфицированные с тетрациклин индуцируемыми hNR1 и hNR2A, высевали в 384 луночные покрытые поли-D-лизином планшеты с прозрачным дном (2,5×10⁴ клеток на лунку) в минимальной питательной среде (MEM, от англ. "Minimum Essential Media"; без L-), включающей 7,5 мкгмл^-1 доксициклин и 500 мкМ (+)-кетамин. Клетки инкубировали при 37°C в 5% CO₂ в течение 24 часов. Для измерения изменений в цитозольном кальции среду для высевания удаляли, и клетки инкубировали при 37°C в течение 60 минут с 1Х реагентом набора для анализа кальция от Becton Dickinson в сбалансированном солевом растворе Хенкса (HBSS, от англ. "Hanks Balanced Salt Solution"; без магния, включающем 1,8 мМ кальций, 0,65 мгмл^-1 пробенецид и 10 мкМ (+)-кетамин, pH 7,15), затем давали отстояться при комнатной температуре (к.т.) в течение 30 минут. Строили кривые концентрация - эффект относительно положительных аллостерических модуляторов (ПАМ), добавляя разные концентрации (с 30 мкМ глицином и 300 нМ L-глутаматом (ЭК₃₀)) в разные лунки в HBSS. Соединения добавляли после 10 секундного считывания базовой линии и максимальный уровень относительных единиц флуоресценции (ОЕФ) измеряли в течение 5 минутного периода. Отклики градуировали относительно максимального отклика 100 мкМ L-глутамата (100%) и 0 мкМ L-глутамата (0%). Значения ЭК₅₀ приводятся для соединений, достигших пологих участков максимального отклика, и только макс % (ЭК₅₀ (--)), если пологий участок не был достигнут.

[0137] Четырехпараметрическое уравнение Хилла было приспособлено к отдельным кривым концентрация - эффект:

в котором Y, S₀, S_inf, АС₅₀, n и c представляли собой эффект, нижняя асимптота, верхняя асимптота, середина расположения, параметр наклона и концентрация, соответственно.

[0138] Данные для соединений, исследуемых в этом анализе, показаны выше в таблице 1.

[0139] Несмотря на то, что настоящее изобретение описано в сочетании с конкретными воплощениями, указанными выше, много альтернатив, модификаций и

других вариантов этого очевидны специалистам в данной области техники. Подразумевается, что все такие альтернативы, модификации и варианты находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

1. Соединение формулы I

где X представляет собой: -O-Ar;

-NR^a-Ar или

-Ar;

R¹ представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

гало;

С_1-6алкокси;

циано;

гетероарил, выбранный из фуранила и пиримидинила, каждый из которых является незамещенным;

-C(O)-NHR^c;

-C(O)-R^c или

циклопропил, который может быть замещен один раз R^d;

R² представляет собой: водород;

С_1-6алкил;

С_1-6алкокси или

гало;

R³ представляет собой: водород;

С_1-6алкил или

гало-С_1-6алкил;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой водород;

R⁶ представляет собой водород;

Ar представляет собой фенил или пиразолил, каждый из которых может быть не замещен или замещен один или два раза R^e;

R^a представляет собой С_1-6алкил;

R^c представляет собой: С_1-6алкил или

гало-С_1-6алкил;

R^d представляет собой: С_1-6алкил;

гидрокси-С_1-6алкил или

циано;

каждый R^e независимо представляет собой:

гало;

гало-С_1-6алкил;

циано или

циклопропил

при условии, что

2-бензил-6-метил-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он и

2-бензил-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он - исключены.

2. Соединение по п. 1, где X представляет собой Ar.

3. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой: С_1-6алкил; гало; С_1-6алкокси; циано или циклопропил, который может быть замещен один раз R^d.

4. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой циклопропил, который может быть замещен один раз R^d.

5. Соединение по п. 1, где R² представляет собой водород, гало или С_1-6алкил.

6. Соединение по п. 1, где Ar представляет собой пиразолил, замещенный один или два раза R^e.

7. Соединение по п. 1, где Ar представляет собой 3-хлор-5-(трифторметил)пиразол-1-ил.

8. Соединение по п. 1, где R^d представляет собой циано.

9. Соединение по п. 1, где каждый R^e независимо представляет собой гало или гало-С_1-6алкил.

10. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет формулу III

11. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет формулу IV

12. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет формулу V

13. Соединение по п. 1, где каждый R^e независимо представляет собой гало или гало-С_1-6алкил.

14. Соединение, выбранное из:

7-метил-2-[(N-метиланилино)метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[(N-этиланилино)метил]-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

6-этил-2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

6-этил-2-[(N-этиланилино)метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-6-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-6-метокси-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

6-этокси-2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-6-метокси-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

6-этокси-2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-6-пиримидин-5-ил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он,

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-6-(2-фурил)пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбонитрил;

6-бром-2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

N-этил-2-[(4-фторфенокси)метил]-7-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6- карбоксамид;

2-[[5-циклопропил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-N-этил-7-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[[3-циклопропил-5-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-N-этил-7-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(3-циано-2-фтор-фенил)метил]-N-этил-7-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[[5-циклопропил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-N-этил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(3-циано-2-фтор-фенил)метил]-N-этил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил]-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(3-хлор-2-фтор-фенил)метил]-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(3-циклопропил-2-фтор-фенил)метил]-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(3-циано-2-фтор-фенил)метил]-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(3-циано-2-фтор-фенил)метил]-3-фтор-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(N-этил-4-фтор-анилино)метил]-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

N-этил-7-метил-4-оксо-2-[[3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[[5-циклопропил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[[3-циклопропил-5-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[(3-хлор-2-фтор-фенил)метил]-3-фтор-N,7-диметил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[[5-циклопропил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-N-этил-8-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

2-[[5-циклопропил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метил-4-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид;

(1S,2S)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-6-[(1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил]-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-6-[(1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил]-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

(1S,2S)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-8-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

(1S,2S)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

(1S,2S)-2-[7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

2-[2-[[3-хлор-5-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-8-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

2-[2-[[3-хлор-5-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метил-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

(1S,2S)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-фтор-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

2-[2-[[3-хлор-5-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-фтор-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

6-ацетил-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

6-ацетил-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

6-ацетил-2-[[3-хлор-5-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метил-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

(1S,2S)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метокси-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил;

6-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-8-(трифторметил)пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;

2-((3,5-дихлор-1H-пиразол-1-ил)метил)-7-метокси-6-(2-метилциклопропил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он; и

(1R,2R)-2-(2-((3,5-дихлор-1H-пиразол-1-ил)метил)-8-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-6-ил)циклопропанкарбонитрил.

15. Соединение, представляющее собой (1R,2R)-2-[7-хлор-2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил.

16. Соединение, представляющее собой (1R,2R)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метил-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил.

17. Соединение, представляющее собой (1R,2R)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-8-метил-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил.

18. Соединение, представляющее собой (1R,2R)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил.

19. Соединение, представляющее собой (1R,2R)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-фтор-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил.

20. Соединение, представляющее собой (1R,2R)-2-[2-[[5-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]метил]-7-метокси-4-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил]циклопропанкарбонитрил.

21. Соединение, представляющее собой (1R,2R)-2-(2-((5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)-4-оксо-8-(трифторметил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-6-ил)циклопропанкарбонитрил.

22. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или медицинского состояния, опосредованного активностью N2RA, включающая: (а) эффективное количество соединения по п. 1 и (b) фармацевтически приемлемый носитель.