Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола

Авторы патента:

Суров Артем Олегович (RU)

Перлович Герман Леонидович (RU)

C07D285/08 - 1,2,4-тиадиазолы; гидрированные 1,2,4-тиадиазолы

C07C55/06 - щавелевая кислота

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/433 - тиадиазолы

Владельцы патента RU 2721335:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук" (RU)

Изобретение относится к сокристаллической форме 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанола с щавелевой кислотой при молярном соотношении 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанола и щавелевой кислоты равном 2:1. Имеет эндотермический пик от 125 до 150°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.1, 10.1, 12.3, 14.8, 15.7, 18.6, 19.4, 20.0, 20.3, 20.7, 23.6, 24.1, 26.6, 25.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Технический результат - сокристалл 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, пригодный для производства фармацевтических препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера, обладающий повышенной растворимостью. 2 пр., 6 ил.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к новому сокристаллу 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола, пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера.

Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and Espinosa- G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P. 553-557].

Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.

Известен 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол (1,2,4-тиадиазол),

физиологически активное соединение, принадлежащее к классу пятичленных гетероциклических соединений производных 1,2,4-тиадиазола и проявляющее биологическую активность к рецепторам, определяющим нейродегенеративные заболевания и расстройства центральной нервной системы [Пат. RU 2449997 C1, РФ, 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы / Прошин, А.Н., Бачурин С.О. заявл. 15.02.2011; опубл. 10.05.2012 - 7 стр., ил.]. Производные 1,2,4-тиадиазолов обладают сильной ароматичностью циклической системы, что приводит к их высокой стабильности in vitro. У этих соединений, как правило, отсутствует токсичность для высших позвоночных, включая человека. Присоединение к тиадиазольному ядру различных функциональных групп, способных реагировать с различными рецепторами, позволяет получить физиологически активные соединения с превосходными фармакологическими свойствами. Эти вещества проявляют фунгицидную, противобактерицидную, инсектицидную, гербицидную, противовоспалительную, нейростимулирующую и антиконвульсивную активность [Li, Y.; Geng, J.; Liu, Y.; Yu, S.; Zhao, G. Thiadiazole - A promising structure in medicinal chemistry // ChemMedChem. - 2013. - T. 8. - №. 1. - C. 27-41]. Некоторые производные 1,2,4-тиадиазола обладают высокой противораковой активностью и могут быть использованы в качестве новых и эффективных препаратов для лечения онкологических заболеваний [Пат. RU2536824 C1, РФ, Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью / Прошин, А.Н., Серков, И.В., Акимов, М.Г., Фомина-Агеева, Е.В., Безуглов В.В., Бачурин, С.О. заявл. 03.12.2013; опубл. 27.12.2014 - 7 стр., ил.]. Молекулы, содержащие фармакофорный 1,2,4-тиадиазольный фрагмент, препятствуют агрегации белка бета-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются одной из причин возникновения болезни Альцгеймера [Пат. US 20090215759 A1, США, Modulators of amyloid beta / Baumann, K., Flohr, A., Goetschi, E., Jacobsen, H., Jolidon, S., Luebbers, Т. заявл. 22.02.2008; опубл. 27.08.2009 - 96 стр. , ил.].

Общей проблемой биологически активных соединений, содержащих в своем составе тиадиазольный фрагмент, является низкая растворимость в физиологических жидкостях, что приводит к плохой биодоступности и нестабильной адсорбции из желудочно-кишечного тракта при пероральном введении [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - №. 32. - C. 20889-20896.]. В настоящее время существует множество подходов к решению проблемы повышения скорости растворения и растворимости путем создания новых фармацевтических композиций и систем доставки. В частности, наиболее распространенными методами увеличения биодоступности данного класса соединений являются создание композиций на основе твердых дисперсий с фармацевтически приемлемыми полимерами и наполнителями, получение солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими катионами и анионами, разработка липосомальных лекарственных форм и самоэмульгирующихся композиций, а также синтез пролекарственных форм. Патентных документов, содержащих описание сокристальных форм соединений на основе 1,2,4-тиадиазола, обнаружено не было. Кроме того, литературный и патентный поиск не выявил альтернативных кристаллических форм 1 -[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола и фармацевтических композиций, содержащих данное соединение в своем составе. Таким образом, ближайшим аналогом заявленного сокристалла является свободная форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола.

Технический результат изобретения состоит в получении сокристаллической формы 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера с одновременным повышением растворимости.

Указанный технический результат достигается следующим образом:

Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1,2,4-тиадиазола с щавелевой кислотой составляет 2:1, имеющая эндотермический пик от 125 до 150°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.1, 10.1, 12.3, 14.8, 15.7, 18.6, 19.4, 20.0, 20.3, 20.7, 23.6, 24.1, 26.6, 25.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Заявленное изобретение позволяет улучшить показатели кажущейся растворимости (максимальное измеренное в ходе эксперимента значение концентрации лекарственного вещества) в 6.0 раз по сравнению со свободной формой 1,2,4-тиадиазола. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Отбор проб проводился через установленные промежутки времени: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 мин. Определение концентрации вещества в исследуемом растворе проводилось методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu Prominence LC-20AD, оборудованным светодиодным детектором (PDA) SPD-M20A и колонкой Kinetex С-18 (150 mm×4.6 мм, 5 мкм, 100 ). Элюирование целевого соединения производилось с использованием подвижной фазы ацетонитрил : вода - 48:52 об.% и скорости потока 1.0 мл/мин в изократическом режиме. Детектирование производного 1,2,4-тиадиазола проводилось при характеристическом значении длины волны максимума поглощения соединения (283 нм). Калибровочная зависимость площади под хроматографическим пиком соединения была получена с использованием 10 стандартных растворов различных концентраций.

Щавелевая кислота - это двухосновная предельная карбоновая кислота, ее соли содержатся в некоторых растениях, таких как щавель и ревень. Данная органическая кислота легко соединяется с кальцием и способствует его усвоению, оказывает на пищеварительный тракт бактерицидное действие, участвует в метаболизме. Как продукт обмена веществ образуется в тканях организма и вместе с щавелевой кислотой из пищи выделяется с мочой в виде оксалата кальция. При нарушении минерального обмена соли данной кислоты принимают участие в образовании камней в мочевом пузыре и почках. Щавелевая кислота отличается метаболической стойкостью и длительностью действия, обнаруживает выборочное действие на злокачественные клетки, не влияя на здоровые клетки организма. Показано, что щавелевая кислота может быть использована в производстве лечебного препарата противоопухолевого действия по отношению к злокачественным клеткам [Пат. WO 2011119126 A1, Use of lithium oxalate in production of a therapeutic preparation with anti-tumour activity in relation to malignant cells, a therapeutic preparation based thereon and a method of treatment / Mazilnikov, G.V.; Shimanskiy, A.P.; Lykhoded, Y.A.; Melnik, S.S. заявл. 26.03.2010; опубл. 29.09.2011 - 20 стр., ил.]. Щавелевая кислота часто применяется для модификации кристаллической структуры и физико-химических свойств различных лекарственных соединений путем сокристаллизации. Показано, что сокристаллизация парацетамола с щавелевой кислотой приводит к улучшению механических и прочностных свойств лекарственной композиции при таблетировании [Karki, S.; Т.; Fabian, L.; Laity, P.R.; Day, G.M.; Jones, W. Improving mechanical properties of crystalline solids by cocrystal formation: new compressible forms of paracetamol //Advanced materials. - 2009. - T. 21. - №. 38-39. - C. 3905-3909]. Образование сокристалла между кофеином и щавелевой кислотой существенно увеличивает устойчивость новой кристаллической формы алкалоида к атмосферной влажности [Trask А.V.; Motherwell W.D.S.; Jones W. Pharmaceutical cocrystallization: engineering a remedy for caffeine hydration // Crystal Growth & Design. - 2005. - T. 5. - №. 3. - C. 1013-1021]. Также известны примеры использования щавелевой кислоты в качестве коформера для улучшения биодоступности и фармакологической активности лекарственных соединений [Chen, Y.; Li, L.; Yao, J.; Ma, Y.Y.; Chen, J.M.; Lu, Т.B. Improving the solubility and bioavailability of apixaban via apixaban-oxalic acid cocrystal // Crystal Growth & Design. - 2016. - T. 16. - №. 5. - C. 2923-2930; Pan, Y.; Pang, W.; Lv, J.; Wang, J.; Yang, C; Guo, W. Solid state characterization of azelnidipine-oxalic acid co-crystal and co-amorphous complexes: The effect of different azelnidipine polymorphs // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2017. - T. 138. - C. 302-315; Пат. US 8058437 B2, США, (Pyrroloquinoxalinyl) pyrazinecarbohydrazide-oxalic acid co-crystal for treatment of cancer and other diseases / Bauer, V.J.; O'neill, M.H.; Kidon, B.J.; Jansen, В.; заявитель и патентообладатель Novelix Pharmaceuticals Inc, USA; заявл. 08.04.2009; опубл. 10.02.2011 - 34 стр., ил.; Пат.US 8039475 B2, США, Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same / Connelly P.R.; Collier S.; Tauber M.; заявитель и патентообладатель Vertex Pharmaceuticals Inc, USA; заявл. 13.09.2007; опубл. 18.10.2011 - 22 стр., ил.]

Таким образом, щавелевая кислота может использоваться в составе сокристалла с 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-олом в фармацевтических целях.

Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

• дифракция в рентгеновских лучах (РФА),

• дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

На фиг. 1 представлен типичный профиль РФА сокристалла 1,2,4-тиадиазол:щавелевая кислота (2:1).

На фиг. 2 представлен типичный профиль РФА свободной формы 1,2,4-тиадиазола (1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола).

На фиг. 3 представлен типичный профиль РФА щавелевой кислоты в чистом виде.

На фиг. 4 представлена типичная термограмма ДСК сокристалла 1,2,4-тиадиазол:щавелевая кислота (2:1).

На фиг. 5 представлена типичная термограмма ДСК 1,2,4-тиадиазола в чистом виде.

На фиг. 6 представлены кривая растворения сокристалла 1,2,4-тиадиазол : щавелевая кислота (2:1) и уровень растворимости свободной формы тиадиазола в водном буферном растворе с рН 6.8.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.

- 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол(1,2,4-тиадиазол) был синтезирован в Институте физиологически активных веществ РАН (Московская область, г. Черноголовка). Чистота соединения 98%. Степень чистоты была подтверждена методами ЯМР, ДСК и элементным анализом.

- Безводная щавелевая кислота - фирма производитель «Acros organics», lot 186432500, CAS 144-62-7, чистота 99%.

Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ»

Новый сокристалл 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в существенной степени характеризуется результатами РФА, показанными на Фиг. 1 и данными термограммы ДСК, представленными на Фиг. 4.

Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе, и в растворе.

Пример 1

Смесь 100.00 мг (0.352 ммоль) 1,2,4-тиадиазола и 15.86 мг (0.176 ммоль) щавелевой кислоты помещали в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0.06 мл этанола (согласно соотношению 0.5 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку помещали 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс механоактивации (перемола) проводили в течение 1 часа на скорости 500 об/мин. После окончания процесса ячейку оставляли в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Полученные таким образом порошок представлял собой сокристалл 1,2,4-тиадиазол : щавелевая кислота (2:1), что было подтверждено данными РФА и ДСК. Полученный профиль РФА конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Полученная термограмма ДСК конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4.

Пример 2

Смесь 100.00 мг (0.352 ммоль) 1,2,4-тиадиазола и 15.86 мг (0.176 ммоль) щавелевой кислоты растворяли в 2 мл этанола при комнатной температуре и перемешивали до полного растворения. Полученный прозрачный раствор фильтровали в 2 мл пробирку с плоским дном и оставляли в вытяжном шкафу при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 1,2,4-тиадиазолщавелевая кислота (2:1), что подтверждено данными РФА и ДСК, результаты которых полностью совпадали характеристиками конечного продукта полученного по Примеру 1.

Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропанол и щавелевой кислоты составляет 2:1, имеющая эндотермический пик от 125 до 150°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.1, 10.1, 12.3, 14.8, 15.7, 18.6, 19.4, 20.0, 20.3, 20.7, 23.6, 24.1, 26.6, 25.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Изобретение относится к сокристаллической форме 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой составляет 2:1, имеющей эндотермический пик от 150 до 170°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, имеющей характеристические частоты колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см-1 по данным ИК-спектроскопии.

Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение // 2704017

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой, являющемуся прямым безопасным ингибитором комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи и косвенным ингибитором стабилизации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), при гипоксическом стрессе, к вариантам способа его получения, к промежуточному соединению для получения соединения формулы (I), а также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, содержащим предлагаемое соединение формулы (I). (I)В формуле (I) A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной (C1-C4)алкильной группой, и указанная (C1-C4)алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой, каждый из R1, R2, R1' и R2', независимо, представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, и каждый из R3, R4, R5, R3', R4' и R5', независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и (C1-C4)алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой (C1-C4)алкокси группу, и по меньшей мере один из R3', R4' и R5' представляет собой (C1-C4)алкокси группу.

Модуляторы натриевого канала для лечения боли // 2669367

Изобретение относится к соединениям формулы (I): Формула (I)или их фармацевтически приемлемым солям, где: Z представляет собой -O- или -S-; Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10; R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл; R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH3 или -CN; R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, (С1-С12)алкил или (С1-С12)алкокси; R9 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -ОН, -CN, -OR11 и -NR11R12; причем R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, , -COO-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN и (С1-С8)алкокси; R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и m и n каждый независимо равен 1, 2, 3 или 4, модулирующим натриевые каналы, в частности модулирующим NaV1.7.

Циклоалкановое производное // 2635354

Изобретение предназначено для обеспечения терапевтического средства и/или профилактического средства от боли или терапевтического средства и/или профилактического средства от заболевания, связанного с натриевыми каналами.

1-[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)имино]-2,3-дигидро-3-имино-2-фенил-1h-инден-2-сульфокислота, обладающая свойством кислотного красителя для шелка, шерсти и капрона // 2620382

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы: ,которое может быть использовано в качестве кислотного красителя для окрашивания шелка, шерсти, капрона в различные оттенки красного цвета.

Замещенные производные азола, фармацевтическая композиция, содержащая эти производные, и способы лечения болезни паркинсона с применением этих производных // 2578596

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

Производное циклопентилакриламида // 2565070

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

N3, n5-бис[(1z)-1-имино-2-метил-1h-инден-3-ил]-1, 2, 4-тиадиазол-3, 5-диамин, обладающий свойством кислотного красителя и как исходное соединение для синтеза макрогетероциклического соединения // 2540863

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому гетероциклическому соединению, представляющему собой N3,N5-бис[(1Z)-1-имино-2-метил-1H-инден-3-ил]-1,2,4-тиадиазол-3,5-диамин.

Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью // 2536824

Изобретение относится к применению в качестве цитостатических средств для борьбы с онкологическим процессом производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы (I) в виде оснований или фармакологически приемлемых солей.

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине // 2512547

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Извлечение щавелевой кислоты из промышленного оксалата железа // 2714201

Изобретение описывает способ извлечения щавелевой кислоты, используемой в промышленных процессах травления черных металлов, который обеспечивает снижение общих затрат и нагрузки на окружающую среду от процессов травления.