Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность



Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность

Владельцы патента RU 2735662:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к N-содержащим бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1), к способу получения данных соединений, а также к их применению. Указанные соединения относятся к классу напряженных энергоемких систем и могут найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем, полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1):

R1 = Bu, Hex, Ph; R2 = (CH3)2, (CH2)5

Указанное соединение относится к классу напряженных энергоемких систем и может найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем (G.W. Burdette, H.R. Lander, J.R. McCoy, J. Energy. 1978, 2, 289), полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072).

Известен способ [V.A. Dyakonov, D.I. Kolokoltsev, G.N. Kadikova, U.M. Dzhemilev. Синтез Si- и N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов // Известия АН, Сер. хим., 2013, 4, 1015] получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения замещенных пропаргиламинов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).

Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.I. Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения замещенных пропаргиламинов к 7-этил(аллил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl при температуре 80°С в бензоле за 24 часа по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии замещенных пропаргиламинов общей формулы (4) с 1-метил-1,3,5-циклогептатриеном (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl, при мольном соотношении ЦГТ : пропаргиламин : Ti(acac)2Cl2 : Et2AlCl = (2-2.8):2:(0.15-0.6):5, предпочтительно 2.4:2:0.3:5. Реакцию проводят при 80-120°С. Время реакции 8 ч, выход целевого продукта 42-88%. В качестве растворителя необходимо использовать толуол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием замещенных пропаргиламинов, 1-метил-1,3,5-циклогептатриена и каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(асас)3) целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Ti(acac)2Cl2 больше 0.3 ммоль на 2 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1). Использование в реакции катализатора Ti(acac)2Cl2 менее 0.3 ммоль на 2 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена снижает выход аддукта (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 80°С. При более высокой температуре (например, 120°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами индивидуальные N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор в атмосфере сухого аргона при перемешивании загружали 0.21 г (2 ммоль) 1-метил-1,3,5-циклогептатриена, 0.28 г (2 ммоль) N-(2-гептинил)-N,N-диметиламина, 0.095 г (0.3 ммоль) Ti(acac)2Cl2, 5 мл сухого толуола и 5 ммоль Et2AlCl. Смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 8 ч. Затем реакционную массу обрабатывали водным раствором КОН (25%). Продукт реакции экстрагировали бензолом, сушили над KOH, целевое соединение выделяли фракционной перегонкой. Получали [(8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]диметиламин (1) с выходом 85%.

Спектральные характеристики [(8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]диметиламина (1):

Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.14 (дд, J=11.0 Гц, J=7.5 Гц, 1Н), 5.92 (д, J=11.4 Гц, 1Н), 5.76 (дд, J=11.1 Гц, J=7.4 Гц, 1Н), 5.63 (дд, J=11.3 Гц, J=7.4 Гц, 1H), 3.07 (т, J=7.1 Гц, 1Н), 2.90 (д, J=12.6 Гц, 1H), 2.68 (д, J=12.6 Гц, 1Н), 2.19-2.25 (м, 1H), 2.11 (с, 7Н), 1.87 (дд, J=11.0 Гц, J=6.9 Гц, 1H), 1.70 (д, J=11.1 Гц, 1Н), 1.43-1.53 (м, 1H), 1.22-1.42 (м, 6Н), 0.93 (т, J=7.2 Гц, 3Н). 13С ЯМР (125 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 147.34, 139.15, 137.93, 135.91, 124.01, 120.66, 54.06, 49.93, 45.62 (2С), 44.70, 39.19, 31.54, 26.03, 24.87, 22.83, 14.04.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации СС50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 17.46±1.83-289.54±3.17 μМ/L. Установлено, что наличие арильных групп в структуре бицикла приводит к значительному увеличению цитотоксичности, например, цитотоксичность соединений [(6-метил-8-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]диметиламина (1) (R1 = Ph, R2 = (СН3)2) и 1-[(6-метил-6-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)метил]пиперидина (1) (R1 = Ph, R2 = (СН2)5), значительно превышает цитотоксичность остальных бициклов этой серии.

1. N-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1):

R1 = Bu, Hex, Ph; R2 = (CH3)2, (CH2)5

2. Способ получения N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1): каталитическим взаимодействием производных 1,3,5-циклогептатриена с замещенными пропаргиламинами в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl, отличающийся тем, что в качестве производного 1,3,5-циклогептатриена используют 1-метил-1,3,5-циклогептатриен, реакцию 1-метил-1,3,5-циклогептатриена (ЦГТ) с замещенными пропаргиламинами общей формулы (где R1, R2 - указанные выше) проводят при мольном соотношении ЦГТ : пропаргиламин : Ti(acac)2Cl2 : Et2AlCl = (2-2.8):2:(0.15-0.6):5, при 80-120 °С, в толуоле в течение 8 ч.

3. Применение N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов в качестве средств с противоопухолевой активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к средствам для лечения и профилактики вирусных заболеваний птиц. Описан способ лечения и профилактики вирусных инфекционных заболеваний птиц.
Настоящее изобретение относится к способу профилактики плацента-ассоциированных осложнений у беременных с сочетанными формами тромбофилии. Профилактика плацента-ассоциированных осложнений у беременных с сочетанными формами тромбофилии осуществляется путем назначения низкомолекулярных гепаринов с ранних сроков беременности до момента родов посредством подкожного введения препарата.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к радиозащитному фармакологическому средству, характеризующемуся тем, что содержит в качестве действующего вещества фосфат 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины со структурной формулой .Технический результат: предложено новое органическое соединение, которое обладает эффективным и стабильным радиозащитным действием, а также расширяет возможности для разработки эффективных и безопасных противолучевых средств, и средств профилактики осложнений лучевой терапии.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологической композиции, содержащей водную основу и, в качестве активных ингредиентов, кооперативные гибридные комплексы, названные L/H-HA, между по меньшей мере одной фракцией (L-HA) гиалуроновой кислоты или хондроитинсульфата, кератансульфата или хондроитина (CS, KS, C), где указанная фракция имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне от 1·104 до 5·105 Да, и по меньшей мере одной фракцией (H-HA) гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу по меньшей мере в 5 раз выше средней молекулярной массы L-HA и в любом случае в диапазоне от 5·104 до 5·106 Да, причем соотношение масс L-HA к H-HA в комплексе L/H-HA находится в диапазоне от 0,5 до 2.

Изобретение относится к медицине и касается применения соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол перорально для лечения меланомы В16, опухоли Эрлиха, саркомы 180, саркомы 37, лимфосаркомы ЛИО-1 и карциносаркомы Walker 256 в эксперименте на мышах и крысах.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к покрытию для устройства для доставки гидрофобного терапевтического средства в виде частиц. Покрытие устройства для доставки гидрофобного терапевтического средства в виде частиц содержит полимерный слой, при этом полимерный слой содержит гидрофильное грунтовое покрытие; матрицу, находящуюся в контакте с гидрофильным грунтовым покрытием, при этом матрица содержит гидрофобное терапевтическое средство в виде частиц; катионное средство, выбранное из группы, состоящей из полиэтиленимина и 1,2-диолеоил-3-триметиламмонийпропана (DOTAP); и модификатор дзета-потенциала, содержащий полиакриловую кислоту (РАА), при этом процентное соотношение гидрофобного терапевтического средства в виде частиц и катионного средства составляет от 99,9/0,1 до 70/30, вес/вес; и при этом заряд, образованный катионным средством, электростатически притягивается к отрицательно заряженным частицам или полярным группам, связанным с липидным бислоем клеточной мембраны и компонентами клетки внутри липидного бислоя, облегчая перенос гидрофобного терапевтического средства в виде частиц в целевую ткань.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу получения ноотропной композиции на основе полипептидных комплексов, выделенных из нейрональных прогениторных клеток в условиях гипоксии, а также к ноотропной композиции на основе полипептидных комплексов, выделенных из нейрональных прогениторных клеток в условиях гипоксии.

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к способам лечения респираторных болезней молодняка сельскохозяйственных животных, и может быть использовано для лечения ягнят при бронхопневмонии.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении дефектов покровных тканей. Предложена композиция гидрогеля для лечения дефектов покровных тканей методом фотодинамической терапии (ФДТ), содержащая Фотодитазин в качестве фотосенсибилизатора, Плюроник F127 в качестве амфифильного полимера, динитрозильные комплексы железа с глутатионом (ДНКЖ-ГЛ) в качестве вещества, способствующего регенерации на клеточном уровне, альгинат натрия в качестве вещества, способствующего регенерации на тканевом уровне.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу получения конъюгата белок-полиэтиленгликоль. Способ включает в себя приготовление водного раствора белка, содержащего белок, буферный раствор, обеспечивающий нужный рН, и хелатирующий агент, где указанный белок является инсулином, указанный буферный раствор, обеспечивающий нужный рН, является ацетатным или цитратным, и указанный хелатирующий агент выбирают из группы, состоящей из аминополикарбоновой кислоты, гидроксиаминокарбоновой кислоты, N-замещенного глицина, 2-(2-aминo-2-oксоэтил)aминoэтансульфоновой кислоты (BES) и дефероксамина (DEF); добавление в водный белковый раствор борсодержащего восстанавливающего агента и метоксиполиэтиленгликоля альдегида, причем борсодержащий восстанавливающий агент и метоксиполиэтиленгликоля альдегид берут в молярном соотношении от 25:1 до 1,5:1; и взаимодействие метоксиполиэтиленгликоля альдегида и белка с образованием конъюгата белок-полиэтиленгликоль, причем буферный раствор в процессе реакции обеспечивает рН водного белкового раствора от 3,88 до 4,27, и в результате указанного взаимодействия метоксиполиэтиленгликоля альдегида с указанным белком образуется конъюгат ПЭГ и белка, пэгилированного в одном положении.

Изобретение относится к 1-метил-замещенным бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1) и (2), к способу получения данных соединений, а также к их применению. Указанные соединения относятся к классу напряженных энергоемких систем и могут найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем, полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности. 3 н.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-07-19 2020-11-05T12:40:43
Наверх