Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность

Изобретение относится к 1-метил-замещенным бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1) и (2), к способу получения данных соединений, а также к их применению. Указанные соединения относятся к классу напряженных энергоемких систем и могут найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем, полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности. 3 н.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2):

Указанные соединения относятся к классу напряженных энергоемких систем и могут найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем (G.W.Burdette, H.R.Lander, J.R.McCoy, J. Energy. 1978, 2, 289), полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072).

Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.I. Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (4) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-метил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2).

Известен способ [Achard М., Tenaglia A., Buono G. First cobalt(I)-catalyzed [6+2] cycloadditions of cycloheptatriene with alkynes // Organic Lett., 2005, V. 7, №12, 2353] получения бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения терминальных алкинов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы CoI₂(dppe)/Zn/ZnI₂ при температуре 40°С в 1,2-дихлорэтане за 20 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-метил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1) и (2).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).

Предлагается новый способ синтеза 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных алкинов общей формулы (5) с 1-метил-1,3,5-циклогептатриеном (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)₂(dppe) : Zn : ZnI₂=(1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 43-89%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) и (2) образуются только лишь с участием терминальных алкинов, 1-метил-1,3,5-циклогептатриена и каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp₂ZrCl₂, Cp₂TiCl₂, Zr(acac)₄, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, Fe(acac)₃) целевые продукты (1) и (2) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)₂(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1) и (2). Использование в реакции катализатора Co(acac)₂(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена снижает выход аддуктов (1) и (2), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов 1-метил-1,3,5-циклогептатриена и терминальных алкинов в присутствии каталитической системы Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂. В известных способах:

1. аддукт (3) получен с использованием 1,3,5-циклогептатриена и терминальных алкинов в присутствии CoI₂(dppe)/Zn/ZnI₂;

2. аддукт (4) получен при использовании в качестве исходных соединений Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам под действием каталитической системы Ti(acac)₂Cl₂-Et₂AlCl

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами 1-метил-замещенные бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триены (1) и (2), синтез которых в литературе не описан.

2. В предлагаемом способе используется каталитическая система на основе Со(асас)₂, а стоимость Со(асас)₂ значительно ниже известного в литературе катализатора CoI₂.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Co(acac)₂(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.106 г (1 ммоль) 1-метил-1,3,5-циклогептатриена, 0.11 г (1 ммоль) октина-1, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI₂. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO₂ элюент (100% петролейный эфир). Получали 8-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (1) и 7-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (2) с общим выходом 86%.

Спектральные характеристики 8-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена (1):

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 6.17-6.24 (м, 1Н), 5.71-5.88 (м, 3Н), 4.95 (с, 1H), 2.92 (дд, J=9.9 Гц, J=4.1 Гц, 1Н), 1.90-2.17 (м, 2Н), 1.78-1.89 (м, 1H), 1.08-1.59 (м, 12Н), 0.82-0.96 (м, 3Н);

Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 145.32, 144.03, 139.57, 123.03, 122.48, 116.78, 49.51, 41.26, 39.41, 31.76, 29.14, 29.08, 26.03, 24.54, 22.62, 14.09.

Спектральные характеристики 7-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена (2):

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 6.14 (дд, J=11.1 Гц, J=7.4 Гц, 1Н), 5.91 (д, J=11.2 Гц, 1Н), 5.71-5.88 (м, 2Н), 4.89 (с, 1Н), 3.16 (т, J=7.1 Гц, 1Н), 1.90-2.17 (м, 2Н), 1.78-1.89 (м, 1Н), 1.08-1.59 (м, 12Н), 0.82-0.96 (м, 3Н).

Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 145.51, 139.61, 138.63, 125.39, 124.01, 121.54, 47.55, 46.68, 39.02, 31.76, 29.05, 28.73, 28.60, 26.35, 22.62, 14.09.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) и (2) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации СС₅₀, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) и (2) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 22.17±0.67 - 517.19±6.77 μM/L. Наибольшую цитотоксическую активность из числа испытанных соединений проявили 8-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (1), 7-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (2) (R=Hex) (СС₅₀ 22.17±0.67 - 92.41±1.56 μM/L) и цитотоксичность бициклов убывает в ряду Hex (1), (2) < (СН₂)₂ОСОСН₃ (1), (2) < (СН₂)₂ОН (1), (2) < (СН₂)₄ОН (1), (2) < p-MePh (1), (2) < Ph (1), (2) < (CH₂)₂CN (1), (2).

1. 1-метил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1) и (2):

2. Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2): каталитическим взаимодействием замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с терминальными алкинами, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют Co(acac)₂(dppe)/Zn/ZnI₂, в качестве замещенного 1,3,5-циклогептатриена используют 1-метил-1,3,5-циклогептатриен (ЦГТ), в качестве терминальных алкинов используют соединения общей формулы (где R - указанные выше), реакцию проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)₂(dppe) : Zn : ZnI₂=(1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.

3. Применение 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов в качестве средств с противоопухолевой активностью.