Способ получения аналогов метионина

Авторы патента:

РЕЙ Патрик (FR)

ЭРЬО Этьен (FR)

АНРИЙОН Вивьен (FR)

ЮЭ Робер (FR)

ОБРИ Сильвен (FR)

МОНБРУН Жером (FR)

C07D295/15 - к ациклической насыщенной цепи

C07C59/185 - насыщенные соединения, содержащие только одну карбоксильную группу и кетогруппы

C07C323/52 - ациклического насыщенного углеродного скелета

C07C319/20 - реакциями, протекающими без образования сульфидных групп

C07C319/14 - сульфидов

C07C229/22 - замещенного атомами кислорода

Владельцы патента RU 2736212:

АДИССЕО ФРАНС С.А.С. (FR)

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или одной из его солей, а также к соединению формулы (IV) и к способу изготовления по меньшей мере одного из: метионина, 2-гидрокси-4-метилтиобутановой кислоты (ГМТБК) из 2-оксо-4-метилтиобутановой кислоты (КМВ). 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения аналогов метионина, а также селеновых производных аналогов метионина, из имеющихся в избытке и доступных соединений, полученных из биомассы.

Метионин и его аналоги, такие как 2-гидрокси-4-метилтиобутановая кислота (НМТВА) и 2-оксо-4-метилтиобутановая кислота (КМВ), а также соли, хелаты, в частности хелаты металлов (Zn, Ca, Mn, Mg, Cu, Na …) и сложные эфиры этих кислот, такие как изопропиловый и трет-бутиловый эфиры НМТВА, широко используются в кормлении животных. Селеновые производные метионина и его гидрокси-аналогов также составляют основной интерес в кормлении животных.

Учитывая постоянно растущие объемы потребления этих ингредиентов во всем мире, необходимо разработать способы изготовления из возобновляемых, энергосберегающих и незагрязняющих источников.

Таким образом, авторы разработали способ получения этих соединений из органических кислот, их солей или производных, которые могут быть получены из биомассы, в частности путем биологических превращений, таких как ферментативные способы.

Согласно изобретению этот способ позволяет получить соединение или его соль, где указанное соединение имеет формулу (I)

где X выбран из О; N-R', где R' представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу; и N-OR'', где R'' представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу;

R¹ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу;

R² представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу; и

R³ представляет собой CH₂SR⁴ или CH₂SeR⁴, где R⁴ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу,

из соединения формулы (II) или его соли

где R¹, R² и X определены выше; и

R⁵ представляет собой Н или COOR⁶, где R⁶ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу.

Этот способ позволяет изготавливать аналоги метионина, такие как КМВ, из кислот, таких как щавелевоуксусная кислота и пировиноградная кислота, с интересующими выходами для промышленного использования без высвобождения субпродуктов в избыточных количествах, и включая умеренные реакционные условия и доступные реагенты. Кроме того, эти соединения представляют собой чрезвычайно интересные предшественники метионина в его разных активных формах D, L; D и L, и НМТВА в ее разных энантиомерных формах D, L; D и L. В действительности они могут быть превращены в указанный метионин или указанную НМТВА в ходе простого восстановления, например с гидридами типа NaBH₄ или в ходе каталитического или биокаталитического гидрирования или в ходе рацемического или энантиоселективного биохимического превращения, или любым другим способом, известным квалифицированным специалистам в данной области техники.

А именно, способ по изобретению осуществляют в присутствии соединения формулы (III)

где Y представляет собой Н;

OR⁷, где R⁷ представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или ацильную группу формулы CO-R⁴, где R⁴ соответствует предыдущему определению; SR⁴ или SeR⁴, где R⁴ соответствует предыдущему определению; или NR⁸R⁹,

где R⁸ и R⁹ одинаковые или разные, каждый в отдельности или вместе представляют собой С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу;

Z, одинаковый с или отличный от Y, представляет собой OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или CO-R⁴, где R⁴ соответствуют предыдущему определению; циклическую или ациклическую группу N(COR⁴)(COR⁴), где R⁴соответствует предыдущему определению; или группу NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² одинаковые или разные, каждый в отдельности или вместе представляют собой С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу;

или Y и Z вместе представляют собой =O;

и указанный способ включает следующие стадии, согласно которым:

соединение (II) подвергают взаимодействию с соединением (III), что приводит к получению соединения, имеющему структуру (IV)

где R¹, R², X и Z определены выше,

таким образом полученное соединение (IV) подвергают взаимодействию с R⁴SH или его солью, или R⁴SeH или его солью, где R⁴ соответствует предыдущему определению, уже находящимся в реакционной среде или добавленным в ходе способа, затем, по завершении реакции, выделяют соединение (I) или его соль.

Как описано далее в данном документе, согласно варианту способа в ходе реакции соединения (IV) с R⁴SH или его солью, или R⁴SeH или его солью, где R⁴ соответствует предыдущему определению, уже находящимся в реакционной среде или добавленным в ходе способа, получают соединение, имеющее структуру (V)

где R¹, R² и Z определены выше,

А представляет собой ОН; HN-R', где R' представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу; или HN-OR'', где R'' представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу; и

В представляет собой SR⁴ или SeR⁴, где R⁴ соответствует предыдущему определению.

Перед раскрытием изобретения более подробно некоторые термины, используемые в тексте, определены ниже.

В формулах, определяющих соединения и реагенты, полученные или включенные, термин "алкил" обозначает линейный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, имеющий 1-20 атомов углерода, преимущественно 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, н-гексил, или циклический одновалентный углеводородный радикал, имеющий 3-20 атомов углерода, преимущественно 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклогексил.

Алкиларильная группа означает арильную группу, включающую 6-20 атомов углерода, указанная арильная группа замещена по меньшей мере одной алкильной группой, соответствующей вышеприведенному определению.

Изобретение подробно описано далее в данном документе, и представлены его преимущественные варианты.

Раскрытый выше способ можно выполнять в соответствии с несколькими подходами.

Согласно первому подходу предпочтительно подвергают взаимодействию соединение (II) с формальдегидом или параформальдегидом, в гидратированной или негидратированной форме, в основной среде и в присутствии MeSH или его соли, такой как соли натрия, калия или кальция метилмеркаптана.

Согласно второму подходу подвергают взаимодействию соединение (II) с соединением (III), указанное соединение (III) выбрано из 1-[(метилсульфанил)метил]-пиперидина, 1-[(метилсульфанил)метил]-пирролидина и 1-[(метилсульфанил)метил]-диэтиламина. Этот второй подход приводит к промежуточному соединению, которое может быть выделено или не выделено, которое является предметом настоящего изобретения. Это соединение имеет формулу (V):

где R¹ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу;

R² представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу;

А представляет собой ОН, HN-R', где R' представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу, или HN-OR'', где R'' представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу, или алкиларильную группу;

В представляет собой SR⁴ или SeR⁴, где R⁴ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу;

Z представляет собой OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой Н; С1-С6 алкильную группу; группу CO-R⁴, где R⁴ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу, циклическую или ациклическую группу N(COR⁴)(COR⁴), где R⁴ соответствует предыдущему определению; или NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², одинаковые или разные, каждый в отдельности или вместе представляют собой С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу.

Согласно второму подходу преимущественно приводят в контакт щавелевоуксусную кислоту или ее сложный эфир, то есть соединение формулы (II), в которой X представляет собой О, R² представляет собой Н, и R⁵ представляет собой CO₂R⁶, где R⁶ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу, с соединением формулы (III) типа CH₂(Y)(Z), в котором Y и Z соответственно представляют собой группу SCH₃ и группу NR¹¹R¹², как определено ранее; предпочтительно группа NR¹¹R¹²представляет собой группу пиперидинила. Следовательно, изобретение также относится к соединению формулы (V), в которой А представляет собой ОН, В представляет собой SCH₃, R² представляет собой Н, и Z представляет собой группу пиперидинила.

Согласно третьему подходу возможно подвергнуть взаимодействию соединение (II) с соединением (III), выбранным из метилендипиперидина, метилендипирролидина и метиленди(диэтиламин). Промежуточное соединение этого третьего подхода, которое может быть выделено или не выделено, также является предметом изобретения. Оно имеет формулу (IV):

где X выбран из О; N-R', где R' представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу; и N-OR'', где R'' представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или арильную группу;

R¹ представляет собой Н или С1-С6 алкильную группу;

R² представляет собой Н, С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу; и

Z представляет собой NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹, одинаковые или разные, каждый в отдельности или вместе представляют собой С1-С6 алкильную группу или алкиларильную группу.

Как будет проиллюстрировано в примерах, согласно третьему подходу преимущественно приводят в контакт щавелевоуксусную кислоту или ее сложный эфир, то есть соединение формулы (II), в которой X представляет собой О, R² представляет собой Н, и R⁵ представляет собой CO₂R⁶ с R⁶=H, с соединением формулы (III), в которой Y и Z соответственно представляют собой группу NR⁸R⁹ и группу NR¹¹R¹², как определено ранее. Предпочтительно, по меньшей мере один из NR⁸R⁹ и NR¹¹R¹², а еще лучше оба, представляют собой одну и ту же группу пиперидинила. Таким образом, изобретение относится к промежуточному соединению формулы (IV), в которой X представляет собой О, R² представляет собой Н, и Z представляет собой группу пиперидинила, R¹ является таким, как определено ранее, а именно Н, когда соединение (II) представляет собой щавелевоуксусную кислоту, или С1-С6 алкильной группо й, когда соединение (II) представляет собой соответствующий сложный эфир щавелевоуксусной кислоты.

Независимо от фиксированного подхода соединение (II) преимущественно выбрано из щавелевоуксусной кислоты и пировиноградной кислоты.

Как указано ранее, способ по изобретению позволяет получить разные аналоги метионина. В особенности 2-оксо-4-метилтиобутановая кислота (КМВ) или ее соль, такая как соли кальция, магния, марганца, меди, цинка, натрия или аммония, и ее селеновый аналог или его соль являются продуктами способа по изобретению при экономически привлекательных условиях и выходах.

Другим предметом изобретения является способ получения D,L-метионина, D- или L-метионина, D,L-2-гидрокси-4-метилтиобутановой кислоты (НМТВА) или D- или L-ГМТБК из 2-оксо-4-метилтиобутановой кислоты (КМВ), согласно которому получают КМВ согласно способу по изобретению, как определено выше, затем превращают таким образом полученную КМВ в метионин или НМТВА, химически или биологически, методиками, известными квалифицированным специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение описано более подробно с помощью следующих примеров, иллюстрирующих синтез КМВ из щавелевоуксусной кислоты и пировиноградной кислоты согласно разным синтетическим подходам, все их которых находятся в объеме изобретения.

Пример 1: Получение КМВ в ходе первого подхода в присутствии NaOH, НСНО и MeSNa

Общая схема синтеза является следующей:

В реактор помещают 100 мг щавелевоуксусной кислоты и добавляют 1 М раствор NaOH (2 экв.). Температуру реактора устанавливают на 30°С и растворение щавелевоуксусной кислоты происходит немедленно. Через 2 минуты добавляют 37% в весовом отношении раствор формальдегида (1 экв). Продолжают перемешивать в течение 2 минут при 30°С, затем добавляют MeSNa (2 экв., 108 мг) за один раз, и реакционную среду перемешивают при 30°С.

Наблюдение за реакцией с помощью ВЭЖХ-УФ (высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым излучением) (колонка С18 Hydro-RP) осуществляют после 10 минут контакта, затем каждые 20 минут.Лучшие характеристики были измерены после 30 минут контакта при 30°С со следующими результатами:

Превращение _{щавелевоуксусная кислота} равно 100%,

Порция выработки КМВ равна 75%,

Селективность КМВ равна 75%. Пример 2: Получение КМВ в ходе второго подхода при использовании активированного тиометильного производного и щавелевоуксусной кислоты

Общая схема синтеза является следующей:

1-ая стадия: Синтез активированного тиометильного производного [соединения (III)]

В 1 л реактор в атмосфере аргона вводят последовательно при перемешивании при 20°С:

- 90,0 г пиперидина,

-180 мл ТГФ (тетрагидрофуран),

- 34,4 г параформальдегида.

Реакционную среду охлаждают до 10°С, затем добавляют MeSH, барботируя реакционную среду, при 10°С до необходимого количества (1 экв.). Добавление завершают через 4 часа, затем заданную температуру увеличивают до 20°С. Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при этой температуре. Контроль с помощью ГХ-ПИД (газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектором) (колонка Equity-1) указывает на то, что превращение пиперидина завершено и RR_порция в частицах "активированного тиометила" составляет 97%.

Добавляют 180 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), затем 180 мл насыщенного водного раствора NaCl к реакционной среде, две фазы перемешивают в течение 5 минут и затем разделяют. Органическую фазу дважды промывают 180 мл насыщенного водного раствора NaCl, затем сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении (10 мбар, 30°С). Производное "активированного тиометила" получают в форме бесцветной жидкости без дополнительной очистки (150,4 г). Были получены следующие характеристики:

Полное превращение пиперидина,

Выработка выделенного активированного тиометильного производного равна 95%,

Титр равен 94% (дозировано в ходе ¹Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) в сравнении с 3,5-диметиланизолом).

2- ая стадия: Синтез КМВ пиперидиния

В 100 мл реактор в атмосфере аргона, снабженный ванной с термостатическим регулированием, вводят 3 г (1 экв.) щавелевоуксусной кислоты и 30 мл этанола. После растворения при 20°С (около 1 минуты) добавляют производное активированного тиометила (1 экв.), затем среду нагревают до 60°С за 30 минут, затем температуру поддерживают в течение 1 часа.

Наблюдение за реакцией с помощью ВЭЖХ-УФ (колонка С18 Hydro-RP) осуществляют после 10 минут контакта, затем каждые 20 минут. Лучшие характеристики были измерены после 1 часа контакта при 60°С:

Полное превращение щавелевоуксусной кислоты,

Порция выработки КМВ равна 78%,

Селективность КМВ равна 78%.

Реакционную среду извлекают, затем концентрируют при пониженном давлении (10 мбар, 20°С, 6 ч). КМВ пиперидиний получают в форме желтого масла без дополнительной очистки.

Выработка выделенного КМВ пиперидиния равна 60%.

Титр равен 60% (дозировано с помощью ВЭЖХ в сравнении со стандартом).

Пример 3: Получение КМВ в ходе второго подхода при использовании производного активированного тиометила и пировиноградной кислоты

Общая схема синтеза является следующей:

1-ая стадия: Синтез производного активированного тиометила

Описан на первой стадии примера 2.

2-ая стадия: Конденсация с пировиноградной кислотой

В колбу вводят 300 мг (1 экв.) пировиноградной кислоты и 3 мл этанола. После растворения при 20°С добавляют производное активированного тиометила (ТМА) (1 экв.), затем колбу помещают на плиту, предварительно нагретую до 60°С. Реакционную среду перемешивают при этой температуре в течение 1 часа.

Наблюдение за реакцией с помощью ВЭЖХ-УФ (колонка С18 Hydro-RP) осуществляют после 15 минут контакта, затем каждые 15 минут. Лучшие характеристики были измерены после 15 минут контакта при 60°С:

Превращение пировиноградной кислоты равно 57%,

Порция выработки КМВ равна 42%,

Селективность КМВ равна 74%.

Пример 4: Получение КМВ в ходе третьего подхода последовательным образом посредством частиц метилендипиперидина

Общая схема синтеза является следующей:

1-ая стадия: Синтез промежуточного соединения (IV)

В 10 мл реактор в атмосфере аргона, снабженный температурным датчиком, последовательно вводят при 0°С:

- 500 мг щавелевоуксусной кислоты,

- 5 мл ЕtOН,

- 209 мг уксусной кислоты.

После растворения кислоты (приблизительно после 5 минут перемешивания) добавляют дипиперидинометан (0,95 экв.) за 50 минут посредством шприцевого насоса. После добавления среду нагревают до 60°С за 1 час, затем перемешивают при этой температуре в течение 10 минут. Контроль с помощью ВЭЖХ-МС (масс-спектрометрия) (ЭСИ⁺ (электрораспыление положительно заряженных ионов)) подтверждает образование промежуточного соединения IV.

Реакционную среду охлаждают до 20°С, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (10 мбар, 20°С, 1 час), что дает (IV) в форме бледно-желтого масла (1,2 г).

Полное ТТ_{щавелевоуксусная кислота}.

RR_{выделенный} производного активированного тиометила равен 60%.

Титр равен 35% (дозировано в ходе ¹Н ЯМР в сравнении с 3,5-диметиланизолом).

2-ая стадия: синтез КМВ пиперидиния

В 10 мл реактор в атмосфере аргона, снабженный температурным датчиком, последовательно вводят при перемешивании при 0°С:

- 300 мг промежуточного соединения (IV),

- 5 мл ЕtOН.

После того, как температура реакционной среды становится ниже 5°С, вводят газ MeSH за 1 час (посредством шприцевого насоса). Затем реакционную среду нагревают до 60°С за 1 час, затем эту температуру поддерживают в течение 30 минут.

ВЭЖХ контроль показывает полное превращение промежуточного соединения и образование большей части КМВ пиперидиния.

Реакционную среду извлекают, затем концентрируют при пониженном давлении (10 мбар, 20°С, 1 час). КМВ пиперидиний получают в форме желтого масла без дополнительной очистки (260 мг).

Полное ТТ_{промежуточное соединение IV}.

RR_{выделенный} КМВ пиперидиния равен 90%.

Титр равен 45% (дозировано с помощью ВЭЖХ в сравнении со стандартом).

1. Способ получения соединения или его соли, где указанное соединение имеет формулу (I)

R¹OOC-C(=X)-CHR²R³ (I),

где X представляет собой O;

R¹ представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;

R² представляет собой H, C1-C6 алкильную группу или алкиларильную группу; и

R³ представляет собой CH₂SR⁴ или CH₂SeR⁴, где R⁴ представляет собой H или C1-C6 алкильную группу,

из соединения формулы (II) или его соли

R¹OOC-C(=X)-CHR²R⁵ (II),

где R¹, R² и X определены выше; и

R⁵ представляет собой H или COOR⁶, где R⁶ представляет собой H или C1-C6 алкильную группу,

указанный способ осуществляют в присутствии соединения формулы (III)

CH₂(Y)(Z) (III),

где Y представляет собой H; OR⁷, где R⁷ представляет собой H, C1-C6 алкильную группу или ацильную группу формулы CO-R⁴, где R⁴ соответствует предыдущему определению; SR⁴ или SeR⁴, где R⁴ соответствует предыдущему определению; или NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ одинаковые или разные, каждый в отдельности представляет собой C1-C6 алкильную группу или алкиларильную группу, или вместе представляют собой C3-C6 циклоалкильную группу;

Z представляет собой OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой H, C1-C6 алкильную группу или CO-R⁴, где R⁴ соответствует предыдущему определению; циклическую или aциклическую группу N(COR⁴)(COR⁴), где R⁴ соответствует предыдущему определению; или NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² одинаковые или разные, каждый в отдельности представляет собой C1-C6 алкильную группу или алкиларильную группу, или вместе представляют собой C3-C6 циклоалкильную группу;

где Z и Y одинаковы или различны,

или Y и Z вместе представляют собой =O;

где указанный способ отличается тем, что

соединение (II) подвергают взаимодействию с соединением (III), с получением промежуточного соединения, имеющего структуру (IV)

R¹OOC-C(=X)-CHR²-CH₂Z (IV),

где R¹, R², X и Z имеют вышеприведенное определение,

полученное таким образом соединение (IV) подвергают взаимодействию с R⁴SH или его солью, или R⁴SeH или его солью, где R⁴ соответствует предыдущему определению, уже находящимся в реакционной среде или добавленным в ходе способа,

затем, по завершении реакции, выделяют соединение (I) или его соль.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в ходе реакции соединения (IV) с R⁴SH или его солью, или R⁴SeH или его солью, где R⁴ является таким, как определено в п. 1, уже находящимся в реакционной среде или добавленным в ходе способа, получают соединение, имеющее структуру (V)

R¹OOC-C(A)(B)-CHR²-CH₂Z (V),

где R¹, R² и Z являются такими, как определено в п. 1;

A представляет собой OH; и

B представляет собой SR⁴ или SeR⁴, где R⁴ является таким, как определено в п. 1.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение (II) подвергают взаимодействию с гидратированным или негидратированным формальдегидом или параформальдегидом в основной среде и в присутствии MeSH или его соли.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением (III), выбранным из 1-[(метилсульфанил)метил]-пиперидина, 1-[(метилсульфанил)метил]-пирролидина и 1-[(метилсульфанил)метил]-диэтиламина.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением (III), выбранным из метилендипиперидина, метилендипирролидина и метиленди(диэтиламина).

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что соединение (II) выбрано из щавелевоуксусной кислоты и пировиноградной кислоты.

7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что согласно указанному способу получают 2-оксо-4-метилтиобутановую кислоту (KMB) или ее соль, предпочтительно выбранную из солей кальция, натрия, аммония, марганца, меди, цинка и магния.

8. Соединение, имеющее формулу (IV)

R¹OOC-C(=X)-CHR²-CH₂Z (IV),

где R¹ представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;

X представляет собой O, R² представляет собой H, и Z представляет собой группу пиперидинила.

9. Соединение формулы (IV) по п. 8, где R¹ представляет собой H.

10. Способ изготовления по меньшей мере одного из: метионина, 2-гидрокси-4-метилтиобутановой кислоты (ГМТБК), из 2-оксо-4-метилтиобутановой кислоты (KMB), отличающийся тем, что включает получение KMB согласно способу по любому из пп. 1-7, и затем химическое или биологическое превращение KMB в метионин или ГМТБК.

Изобретение относится к способу получения N-морфолиноэтилметакрилата. Технический результат: разработан новый способ получения N-морфолиноэтилметакрилата путем переэтерификации метилметакрилата N-(2-гидроксиэтил)морфолином при температуре 35-50°C с одновременной отгонкой метанола в виде азеотропа с избытком метилметакрилата и дальнейшего выделения целевого продукта, синтез проводят в токе азота в течение 3,0-3,5 ч в присутствии катализатора метилата натрия, ингибитора полимеризации и мольном соотношении N-(2-гидроксиэтил)морфолина, метилметакрилата и метилата натрия, равном 1:(4,0-5,0):(0,04-0,08), с общим содержанием влаги в реакционной смеси меньше 0,15 % мас., который позволяет упростить способ получения, а также повысить выход N-морфолиноэтилметакрилата.

N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе // 2712638

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям указанной ниже общей формулы, которые проявляют антиаритмическую активность. В указанной формуле когда R=С6Н5, а n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O; когда R=С6Н5ОСН2, a n=1, то NR12=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O; когда R=С6Н5ОСН2, a n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O; когда R=2,4-Cl2-С6Н3ОСН2, а n=1, то NR12=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O; когда R=2,4-Cl2-С6Н3ОСН2, а n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O, при этом NC4H8 означает пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино.

Способ синтеза гидразина, который можно применять при лечении вируса папилломы // 2649006

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей из амина формулы (II) с использованием мочевины формулы (III) в качестве промежуточного соединения синтеза.

Катализаторы отбеливания // 2578565

Изобретение относится к композиции для отбеливания пятен или загрязнений на текстильных материалах. Композиция содержит H2O2 или предшественник H2O2 и от 0,00001 до 1% мас., в пересчете на общую массу композиции, соединения формулы (1).

Способ получения бета-функционализированных алифатических сложных эфиров // 2575017

Изобретение относится к способу получения β-функционализированных сложных эфиров карбоновых кислот, соответствующих формуле (I), где R означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до восьми, R′ означает атом водорода или алкильную структурную единицу с числом атомов углерода от одного до восьми и n означает ноль или целое число от 1 до 20, и X означает группу Ph-R″, где R″ означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, или означает группу R″″-N-R′′′, где R′′′ и R″″ независимо друг от друга означают линейные или разветвленные или же циклические алкильные группы с числом атомов углерода от одного до восьми, где ненасыщенный сложный эфир, соответствующий общей формуле (II), где n, R и R′ имеют то же самое значение, что и в формуле (I), подвергают взаимодействию в одном реакторе с соединением бора формулы (III), где М означает анион, R″ принимает то же значение, что и в формуле (I), и Ar означает фенил, или с амином R″″-NH-R′′′ (IV), где R′′′ и R″″ имеют представленное выше значение, при этом реакцию проводят в растворителе в присутствии содержащего родий катализатора в бескислородной атмосфере при температурах от 80 до 120°C.

Кристаллические формы и сольваты авт-263 для применения в лечении заболеваний, связанных с белком bcl-2 // 2551376

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду (АВТ-263) в твердой кристаллической форме.

Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2539587

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2538965

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Способ переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана // 2523463

Изобретение относится к способу переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана. Предлагаемый способ заключается во взаимодействии α-аминонитрила с аминами при нагревании.

Способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана // 2523462

Изобретение относится к новому способу получения производных 2-амино-2-цианоадамантана указанной общей формулы, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных аминокислот, диаминов и гетероциклических соединений.

Способ получения левулиновой кислоты из лигноцеллюлозной биомассы // 2631242

Изобретение относится к получению левулиновой кислоты. Способ получения левулиновой кислоты из лигноцеллюлозной биомассы, содержащей гемицеллюлозу, включающую один или несколько прекурсоров соединений, представляющих собой шестичленные углеводородные соединения, включает стадии: гидролиз лигноцеллюлозной биомассы в реакторе для гидролиза при температуре от примерно 170°С до примерно 185°С в течение от примерно 35 минут до примерно 60 минут для получения первой фазы, содержащей частично гидролизованную лигноцеллюлозную биомассу, включающую целлюлозу и лигнин, и второй фазы, содержащей один или несколько сахаров, содержащих пятичленные углеводородные цепи, и один или несколько сахаров, содержащих шестичленные углеводородные цепи, в результате деградации гемицеллюлозы, отделение первой фазы от второй фазы, превращение по меньшей мере части одного или нескольких сахаров, содержащих пятичленные углеводородные цепи, в фурфураль, промежуточное соединение реакции фурфураля, деготь или их комбинацию в присутствии одного или нескольких сахаров, содержащих шестичленные углеводородные цепи, отделение по меньшей мере части фурфураля, промежуточного соединения реакции фурфураля, дегтя или их комбинации от одного или нескольких сахаров, содержащих шестичленные углеводородные цепи, а затем превращение по меньшей мере части одного или нескольких сахаров, содержащих шестичленные углеводородные цепи, в левулиновую кислоту.